Para un nuevo proceso de fabricación de un producto farmacéutico, se espera que se realicen evaluaciones de riesgos durante el desarrollo del proceso. El propósito de la evaluación de riesgos es:
- Identificar riesgos potenciales para la calidad del producto que pueden surgir durante el proceso de fabricación.
- Identificar los posibles factores materiales y de proceso que pueden afectar esos riesgos.
- Determinar dónde falta conocimiento sobre esos riesgos y dónde se deben generar nuevos conocimientos para que los riesgos puedan entenderse y caracterizarse mejor.
- Orientar el diseño de planes de estudio experimentales basados en riesgos.
- Comunicar los riesgos a las partes interesadas clave
- Ayuda en el desarrollo de estrategias de control de procesos que reducen o eliminan el riesgo del proceso de fabricación.
El uso de una estrategia de desarrollo de procesos basada en riesgos es el núcleo de lo que se conoce como Calidad por Diseño . Las directrices ICH Q8, Q9, Q10, Q12 describen este enfoque (disponibles en https://ich.org/page/quality-guidelines ). Las evaluaciones de riesgos son parte del enfoque general de gestión de riesgos descrito en la directriz ICH Q9 (Gestión de riesgos de calidad) del Consejo Internacional de Armonización (ICH). Esta directriz define el enfoque general que los fabricantes farmacéuticos deben utilizar para gestionar los riesgos asociados con el producto. Los elementos de la gestión de riesgos incluyen la evaluación de riesgos, la reducción de riesgos, el seguimiento de la calidad y la revisión de riesgos.
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El punto de partida para la evaluación de riesgos del desarrollo de productos farmacéuticos es el Perfil de Calidad del Producto Objetivo (QTPP). El QTPP es un resumen prospectivo de las características de calidad de un producto farmacéutico que idealmente se lograrán para garantizar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y eficacia del producto farmacéutico. En la siguiente tabla se muestra un ejemplo simple de QTPP para un producto farmacéutico de dosis oral sólida (tableta).
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Elemento QTPP
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Descripción y resumen
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Dosis
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Formas farmacéuticas en tabletas con dosis de ingrediente activo de 5 mg, 10 mg y 20 mg. Se administra una dosis precisa al paciente.
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Farmacocinética
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El ingrediente activo se absorbe fácilmente después de la ingestión en 30 minutos, con una concentración suficiente en plasma sanguíneo para proporcionar la eficacia deseada.
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Seguridad
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El fármaco no causa eventos adversos graves ni efectos secundarios debido a la toxicidad, la administración del fármaco o las impurezas.
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Estabilidad
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El medicamento es estable y tiene una vida útil prevista de al menos 24 meses.
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Con un QTPP definido, se determina la lista de atributos importantes del producto farmacéutico que son mensurables y que se cree que son indicativos de la calidad del producto, y cada uno de estos atributos de calidad se asigna a cada uno de los elementos del QTPP. Tenga en cuenta que un atributo de calidad puede estar relacionado con más de un elemento QTPP. Cada elemento del QTPP se puede clasificar (p. ej., bajo, medio, alto), lo cual es útil si en el QTPP se incluyen otros objetivos como el costo del producto o la facilidad de fabricación, pero en general todos los elementos del QTPP relacionados con la seguridad y eficacia del El producto farmacéutico debe ocupar un lugar alto.
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Elemento QTPP
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Rango
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Atributos de calidad
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Dosis
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Alto
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Identificación
Peso de la tableta, friabilidad
Ensayo
Uniformidad de contenido
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Farmacocinética
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Alto
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Disolución
Dureza y espesor de la tableta
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Seguridad
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Alto
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Ensayo de impurezas
Ensayo de productos de degradación
Pureza microbiana
Solventes residuales
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Estabilidad
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Alto
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Contenido de agua
Productos de degradación
Disolución
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En muchos casos, estos atributos están etiquetados como Atributos Críticos de Calidad (CQA). Los CQA son atributos que se sabe que miden directamente la calidad del producto en relación con la seguridad o eficacia del producto. Inicialmente, la mayoría de los atributos se consideran críticos hasta que estudios posteriores demuestren que pueden considerarse no críticos.
La profundidad del impacto de cada uno de los atributos críticos de calidad se puede calificar en una escala de riesgo (como se muestra a continuación usando una escala de calificación {1,3,9}) donde un número más alto indica un mayor impacto. Esto permite determinar mejor si el atributo de calidad propuesto es realmente crítico, así como qué atributo de calidad se relaciona más directamente con los elementos del QTPP.
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Una vez definidos los objetivos y atributos de calidad, el siguiente paso en la evaluación de riesgos es examinar el diseño del proceso de fabricación. Por lo general, se utiliza un mapa de procesos y se enumeran los factores del proceso para cada paso del proceso.
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Luego, esos factores del proceso se clasifican según su impacto potencial (gravedad) en cada atributo de calidad. Esta clasificación se basa en varios factores, incluidas investigaciones previas, experiencia con productos y procesos similares y expectativas de la industria. Además, la falta de conocimiento sobre el impacto que tiene el parámetro del proceso en la calidad debería vincularse a una clasificación de riesgo más alta. Inicialmente, cada parámetro del proceso podría considerarse como parámetro crítico del proceso (es decir, parámetros del proceso que impactan directamente en uno o más CQA).
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Como paso final, se realiza una evaluación del riesgo operacional asociado a cada parámetro. Cada parámetro se clasifica según la probabilidad de que haya un problema al controlar el parámetro (la probabilidad de ocurrencia), así como la probabilidad de que si el parámetro no pudiera controlarse, se detectaría (incertidumbre de detección).
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Una vez determinadas todas estas clasificaciones de riesgo, se puede desarrollar una puntuación de riesgo general para cada parámetro del proceso multiplicando las puntuaciones de gravedad, ocurrencia y detección para obtener una puntuación de número de prioridad de riesgo (RPN). En el ejemplo anterior, el RPN para el parámetro del proceso del paso de recubrimiento Velocidad de pulverización en disolución es:
(Severidad de disolución de la tasa de pulverización) x (Ocurrencia de la tasa de pulverización) x (Incertidumbre en la detección de la tasa de pulverización) = 9 x 3 x 9 = 243
mientras que el RPN para el parámetro del proceso del paso de granulación Velocidad del impulsor en disolución es
(Severidad de disolución de la velocidad del impulsor) x (Ocurrencia de velocidad del impulsor) x (Incertidumbre en la detección del impulsor) = 9 x 1 x 1 = 9
Calcular los RPN para todos los parámetros del proceso y todos los atributos de calidad le permite determinar los RPN para cada parámetro del proceso.
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La suma de los NPR (en todos los CQA) se tabula o representa gráficamente para mostrar qué parámetros pueden tener el mayor riesgo para la calidad del producto.
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Esta clasificación de riesgos de los parámetros del proceso se puede utilizar como guía para determinar qué partes del proceso y qué parámetros del proceso necesitan mayor atención durante el ciclo de desarrollo. En el ejemplo anterior, el paso de Recubrimiento en el proceso tiene la mayor cantidad de factores con un RPN alto, por lo que ese paso definitivamente requeriría más estudio y caracterización.
En última instancia, el objetivo es poder reducir el riesgo asociado con el proceso mediante:
- Adquirir mayor conocimiento sobre el impacto real del parámetro del proceso en los atributos de calidad. El diseño de experimentos es uno de los métodos más utilizados para ayudar a realizar la caracterización del proceso y desarrollar el conocimiento del proceso. La clasificación de riesgos también ayuda a identificar qué factores deben incluirse en su diseño experimental.
- Desarrollar una estrategia de control de procesos:
- Determinar las condiciones operativas objetivo apropiadas para cada factor del proceso.
- Determinar el rango dentro del cual se debe controlar cada parámetro del proceso para garantizar la calidad del producto. Esto a menudo se denomina rango aceptable probado (PAR).
- Determinar los factores del proceso que deben considerarse verdaderamente críticos (los parámetros de baja clasificación pueden considerarse no críticos).
- Los perfiladores de JMP son increíblemente útiles para interpretar los resultados de un diseño experimental y ayudarle a determinar una estrategia de control.
- La Evaluación de Riesgos se actualiza después de que se haya resumido y evaluado todo el conocimiento del proceso. La lista de CPP, condiciones operativas objetivo y PAR forman el núcleo de la estrategia de control de procesos y reducción de riesgos. El conocimiento adquirido durante la caracterización del proceso debería conducir a una reducción general de los riesgos asociados con el proceso.
Hemos desarrollado un complemento de evaluación de riesgos de calidad por diseño como herramienta para ayudar a nuestros clientes que realizan este tipo de trabajo. Con el complemento, puede definir los elementos QTPP, los atributos de calidad, los pasos del proceso y los parámetros del proceso asociados. Estos procesos definidos se pueden guardar y reutilizar, y usted puede cambiar entre procesos guardados. Luego puede utilizar el método de clasificación de riesgos para crear automáticamente informes de puntuación RPN. Esperamos que esta nueva herramienta le facilite la realización de este importante trabajo de evaluación de riesgos y le animamos a descargar y probar el nuevo complemento.
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Esas podrían ser las razones, pero no lo sé, para mí funciona bien.
