Per un nuovo processo di produzione di un prodotto farmaceutico, si prevede che le valutazioni dei rischi vengano eseguite durante lo sviluppo del processo. Lo scopo della valutazione del rischio è:
- Identificare i potenziali rischi per la qualità del prodotto che potrebbero verificarsi durante il processo di produzione
- Identificare i potenziali fattori materiali e di processo che potrebbero avere un impatto su tali rischi
- Determinare dove manca la conoscenza riguardo a tali rischi e dove dovrebbe essere generata nuova conoscenza in modo che i rischi possano essere compresi e caratterizzati più pienamente
- Guidare la progettazione di piani di studio sperimentali basati sul rischio
- Comunicare i rischi ai principali stakeholder
- Aiutare nello sviluppo di strategie di controllo del processo che riducono o eliminano il rischio del processo di produzione
L'utilizzo di una strategia di sviluppo dei processi basata sul rischio è al centro di ciò che è noto come Quality by Design . Le linee guida ICH Q8, Q9, Q10, Q12 delineano questo approccio (disponibile su https://ich.org/page/quality-guidelines ). Le valutazioni del rischio fanno parte dell’approccio generale di gestione del rischio descritto nella linea guida ICH Q9 (Quality Risk Management) del Consiglio Internazionale per l’Armonizzazione (ICH). Questa linea guida definisce l'approccio generale che i produttori farmaceutici dovrebbero utilizzare per gestire i rischi associati al prodotto. Gli elementi della gestione del rischio includono la valutazione del rischio, la riduzione del rischio, il monitoraggio della qualità e la revisione del rischio.
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Il punto di partenza per la valutazione del rischio legato allo sviluppo di un prodotto farmaceutico è il Quality Target Product Profile (QTPP). Il QTPP è una sintesi prospettica delle caratteristiche qualitative di un prodotto farmaceutico che idealmente saranno raggiunte per garantire la qualità desiderata, tenendo conto della sicurezza e dell'efficacia del prodotto farmaceutico. Nella tabella seguente è mostrato un semplice esempio di QTPP per un prodotto farmaceutico solido a dosaggio orale (compressa).
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Elemento QTPP
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Descrizione e riepilogo
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Dosaggio
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Forme di dosaggio in compresse con dosaggi di principio attivo di 5 mg, 10 mg e 20 mg. Al paziente viene somministrata una dose accurata.
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Farmacocinetica
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L'ingrediente attivo viene prontamente assorbito dopo l'ingestione entro 30 minuti, con una concentrazione plasmatica sufficiente a fornire l'efficacia desiderata
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Sicurezza
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Il farmaco non provoca eventi avversi gravi o effetti collaterali dovuti a tossicità, somministrazione del farmaco o impurità
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Stabilità
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Il prodotto farmaceutico è stabile con una durata di conservazione prevista di almeno 24 mesi.
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Una volta definito un QTPP, viene determinato l'elenco degli attributi importanti del prodotto farmaceutico che sono misurabili e che si ritiene siano indicativi della qualità del prodotto e ciascuno di questi attributi di qualità viene mappato su ciascuno degli elementi QTPP. Tieni presente che un attributo di qualità può essere correlato a più di un elemento QTPP. Ciascun elemento del QTPP può essere classificato (ad esempio, basso, medio, alto), il che è utile se altri obiettivi come il costo del prodotto o la facilità di produzione sono inclusi nel QTPP, ma in generale tutti gli elementi del QTPP relativi alla sicurezza e all'efficacia del il prodotto farmaceutico dovrebbe essere classificato in alto.
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Elemento QTPP
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Rango
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Attributi di qualità
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Dosaggio
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Alto
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Identificazione
Peso della compressa, friabilità
Analisi
Uniformità dei contenuti
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Farmacocinetica
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Alto
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Dissoluzione
Durezza e spessore della compressa
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Sicurezza
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Alto
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Analisi delle impurità
Analisi dei prodotti di degradazione
Purezza microbica
Solventi residui
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Stabilità
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Alto
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Contenuto di acqua
Prodotti di degradazione
Dissoluzione
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In molti casi, questi attributi sono etichettati come attributi critici di qualità (CQA). I CQA sono attributi noti per misurare direttamente la qualità del prodotto in relazione alla sicurezza o all'efficacia del prodotto. Inizialmente, la maggior parte degli attributi sono considerati critici finché ulteriori studi non dimostrano che possono essere considerati non critici.
La profondità dell'impatto di ciascuno degli attributi critici di qualità può essere valutata su una scala di rischio (come mostrato di seguito utilizzando una scala di valutazione {1,3,9}) con un numero più alto che indica un impatto maggiore. Ciò consente di determinare meglio se l'attributo di qualità proposto è veramente critico, nonché quale attributo di qualità è più direttamente correlato agli elementi QTPP.
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Una volta definiti gli obiettivi e gli attributi di qualità, il passo successivo nella valutazione del rischio consiste nell'esaminare la progettazione del processo di produzione. In genere viene utilizzata una mappa dei processi e vengono elencati i fattori di processo per ciascuna fase del processo.
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Tali fattori di processo vengono quindi classificati in base al loro potenziale impatto (gravità) su ciascun attributo di qualità. Questa classifica si basa su diversi fattori, tra cui ricerche precedenti, esperienza con prodotti e processi simili e aspettative del settore. Inoltre, la mancanza di conoscenza dell’impatto che il parametro di processo ha sulla qualità dovrebbe collegarsi a una classificazione del rischio più elevata. Inizialmente, ciascun parametro di processo potrebbe essere considerato un parametro di processo critico (ovvero, parametri di processo che influiscono direttamente su uno o più CQA).
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Come fase finale, viene effettuata una valutazione del rischio operativo associato a ciascun parametro. Ciascun parametro è classificato in base alla probabilità che si verifichi un problema con il controllo del parametro (probabilità di occorrenza) e alla probabilità che se il parametro non potesse essere controllato verrebbe rilevato (incertezza di rilevamento).
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Una volta determinate tutte queste classifiche di rischio, è possibile sviluppare un punteggio di rischio complessivo per ciascun parametro del processo moltiplicando i punteggi di gravità, occorrenza e rilevamento per ottenere un punteggio RPN (numero di priorità del rischio). Nell'esempio precedente, l'RPN per il parametro del processo della fase di rivestimento Velocità di spruzzatura alla dissoluzione è:
(Gravità di dissoluzione della velocità di spruzzatura) x (Presenza di velocità di spruzzatura) x (Incertezza di rilevamento della velocità di spruzzatura) = 9 x 3 x 9 = 243
mentre l'RPN per il parametro del processo della fase di granulazione è Velocità girante alla dissoluzione
(Gravità di dissoluzione della velocità della girante) x (Presenza di velocità della girante) x (Incertezza nel rilevamento della girante) = 9 x 1 x 1 = 9
Il calcolo degli RPN per tutti i parametri di processo e tutti gli attributi di qualità consente di determinare gli RPN per ciascun parametro di processo.
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La somma degli RPN (tra tutti i CQA) viene tabulata o rappresentata graficamente per mostrare quali parametri possono presentare il rischio più elevato per la qualità del prodotto.
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Questa classificazione del rischio dei parametri di processo può quindi essere utilizzata come guida per quali parti del processo e quali parametri di processo necessitano di maggiore attenzione durante il ciclo di sviluppo. Nell'esempio sopra, la fase di rivestimento del processo presenta la maggior parte dei fattori con un RPN elevato, quindi quella fase richiederebbe sicuramente ulteriori studi e caratterizzazione.
In definitiva, l’obiettivo è riuscire a ridurre il rischio associato al processo:
- Acquisire ulteriori conoscenze sull'effettivo impatto dei parametri di processo sugli attributi di qualità. La progettazione degli esperimenti è uno dei metodi più comunemente utilizzati per facilitare l'esecuzione della caratterizzazione del processo e lo sviluppo della conoscenza del processo. La classificazione del rischio aiuta anche a identificare quali fattori dovrebbero essere inclusi nel disegno sperimentale.
- Sviluppare una strategia di controllo del processo:
- Determinazione delle condizioni operative target appropriate per ciascun fattore di processo.
- Determinazione dell'intervallo entro il quale ciascun parametro di processo deve essere controllato per garantire la qualità del prodotto. Questo è spesso indicato come intervallo accettabile comprovato (PAR).
- Determinare i fattori di processo che dovrebbero essere considerati veramente critici (i parametri di basso rango potrebbero essere considerati non critici).
- I profiler di JMP sono incredibilmente utili per interpretare i risultati di un progetto sperimentale e aiutare a determinare una strategia di controllo.
- La valutazione dei rischi viene aggiornata dopo che tutta la conoscenza del processo è stata riassunta e valutata. L'elenco dei CPP, delle condizioni operative target e dei PAR costituiscono il nucleo della strategia di riduzione del rischio e di controllo dei processi. La conoscenza acquisita durante la caratterizzazione del processo dovrebbe portare ad una riduzione complessiva dei rischi associati al processo.
Abbiamo sviluppato un componente aggiuntivo per la valutazione del rischio Quality by Design come strumento per aiutare i nostri clienti che svolgono questo tipo di lavoro. Con il componente aggiuntivo è possibile definire gli elementi QTPP, gli attributi di qualità, le fasi del processo e i parametri di processo associati. Questi processi definiti possono essere salvati e riutilizzati ed è possibile passare da un processo salvato all'altro. È quindi possibile utilizzare il metodo di classificazione del rischio per creare automaticamente report sui punteggi RPN. Ci auguriamo che questo nuovo strumento semplifichi l'esecuzione di questo importante lavoro di valutazione del rischio e ti invitiamo a scaricare e provare il nuovo componente aggiuntivo.
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