Bei einem neuen Herstellungsverfahren für ein pharmazeutisches Produkt wird erwartet, dass während der Entwicklung des Verfahrens Risikobewertungen durchgeführt werden.Der Zweck der Gefährdungsbeurteilung ist:
- Identifizieren Sie potenzielle Risiken für die Produktqualität, die während des Herstellungsprozesses auftreten können
- Identifizieren Sie die potenziellen Material- und Prozessfaktoren, die sich auf diese Risiken auswirken können
- Bestimmen Sie, wo Wissen über diese Risiken fehlt und wo neues Wissen generiert werden sollte, damit die Risiken besser verstanden und charakterisiert werden können
- Leiten Sie die Gestaltung risikobasierter experimenteller Studienpläne
- Kommunizieren Sie die Risiken an die wichtigsten Interessengruppen
- Unterstützung bei der Entwicklung von Prozesssteuerungsstrategien, die das Risiko des Herstellungsprozesses reduzieren oder eliminieren
Die Verwendung einer risikobasierten Prozessentwicklungsstrategie ist das Herzstück dessen, was als bekannt ist Qualität durch Design . Die ICH-Leitlinien Q8, Q9, Q10, Q12 skizzieren diesen Ansatz (verfügbar unter https://ich.org/page/quality-guidelines ). Risikobewertungen sind Teil des gesamten Risikomanagementansatzes, der in der Richtlinie des International Council on Harmonization (ICH) beschrieben ist ICH Q9 (Qualitätsrisikomanagement). Diese Richtlinie definiert den Gesamtansatz, den pharmazeutische Hersteller für das Risikomanagement im Zusammenhang mit dem Produkt verwenden sollten. Zu den Elementen des Risikomanagements gehören Risikobewertung, Risikominderung, Qualitätsüberwachung und Risikoüberprüfung.
Ausgangspunkt für die Risikobewertung der pharmazeutischen Produktentwicklung ist das Quality Target Product Profile (QTPP). Der QTPP ist eine prospektive Zusammenfassung der Qualitätsmerkmale eines Arzneimittels, die idealerweise erreicht werden, um die gewünschte Qualität unter Berücksichtigung der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels sicherzustellen.Ein einfaches Beispiel für QTPP für ein Arzneimittelprodukt in fester oraler Dosierung (Tablette) ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
QTPP-Element
|
Beschreibung und Zusammenfassung
|
Dosierung
|
Darreichungsformen in Tablettenform mit Wirkstoffdosierungen von 5 mg, 10 mg und 20 mg.Dem Patienten wird eine genaue Dosis zugeführt.
|
Pharmakokinetik
|
Der Wirkstoff wird nach der Einnahme innerhalb von 30 Minuten mit ausreichender Blutplasmakonzentration absorbiert, um die angestrebte Wirksamkeit zu erzielen
|
Sicherheit
|
Das Medikament verursacht keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Nebenwirkungen aufgrund von Toxizität, Arzneimittelabgabe oder Verunreinigungen
|
Stabilität
|
Das Arzneimittelprodukt ist stabil mit einer beabsichtigten Haltbarkeit von mindestens 24 Monaten.
|
Wenn ein QTPP definiert ist, wird die Liste wichtiger Attribute des Arzneimittels bestimmt, die messbar sind und von denen angenommen wird, dass sie die Produktqualität anzeigen, und jedes dieser Qualitätsattribute wird jedem der QTPP-Elemente zugeordnet. Beachten Sie, dass ein Qualitätsattribut mit mehr als einem QTPP-Element in Beziehung stehen kann.Jedes QTPP-Element kann eingestuft werden (z. B. niedrig, mittel, hoch), was nützlich ist, wenn andere Ziele wie Produktkosten oder einfache Herstellung im QTPP enthalten sind, aber im Allgemeinen alle QTPP-Elemente sich auf die Sicherheit und Wirksamkeit des QTPP beziehen Arzneimittel sollte hoch eingestuft werden.
QTPP-Element
|
Rang
|
Qualitätsattribute
|
Dosierung
|
Hoch
|
Identifikation
Tablettengewicht, Bröckeligkeit
Probe
Einheitlichkeit der Inhalte
|
Pharmakokinetik
|
Hoch
|
Auflösung
Härte und Dicke der Tablette
|
Sicherheit
|
Hoch
|
Verunreinigungen Assay
Abbauprodukte-Assay
Mikrobielle Reinheit
Restlösemittel
|
Stabilität
|
Hoch
|
Wassergehalt
Abbauprodukte
Auflösung
|
In vielen Fällen werden diese Attribute als Critical Quality Attributes (CQAs) bezeichnet. CQAs sind Attribute, von denen bekannt ist, dass sie die Produktqualität in Bezug auf die Produktsicherheit oder -wirksamkeit direkt messen.Anfänglich werden die meisten Attribute als kritisch angesehen, bis weitere Studien zeigen, dass sie als nicht kritisch betrachtet werden können.
Die Tiefe der Auswirkungen jedes der kritischen Qualitätsattribute kann auf einer Risikoskala bewertet werden (wie unten unter Verwendung einer {1,3,9}-Bewertungsskala gezeigt), wobei eine höhere Zahl eine höhere Auswirkung anzeigt. Dies ermöglicht eine bessere Bestimmung, ob das vorgeschlagene Qualitätsattribut wirklich kritisch ist und welches Qualitätsattribut sich am direktesten auf die QTPP-Elemente bezieht.
Nachdem die Qualitätsziele und -attribute definiert wurden, ist der nächste Schritt der Risikobewertung die Betrachtung der Gestaltung des Herstellungsprozesses. Typischerweise wird eine Prozesskarte verwendet, und die Prozessfaktoren für jeden Schritt im Prozess werden aufgelistet.
Diese Prozessfaktoren werden dann nach ihrer potenziellen Auswirkung (Schweregrad) auf jedes Qualitätsattribut eingestuft. Dieses Ranking basiert auf mehreren Faktoren, darunter frühere Untersuchungen, Erfahrungen mit ähnlichen Produkten und Prozessen sowie Erwartungen der Branche. Außerdem sollte ein Mangel an Wissen über die Auswirkungen, die der Prozessparameter auf die Qualität hat, mit einer höheren Risikoeinstufung verbunden sein. Anfänglich könnte jeder Prozessparameter als kritischer Prozessparameter betrachtet werden (dh Prozessparameter, die einen oder mehrere CQAs direkt beeinflussen).
Als letzter Schritt wird eine Bewertung des mit jedem Parameter verbundenen operationellen Risikos durchgeführt. Jeder Parameter wird nach der Wahrscheinlichkeit eingestuft, dass es ein Problem bei der Kontrolle des Parameters geben würde (die Wahrscheinlichkeit des Auftretens), sowie der Wahrscheinlichkeit, dass er erkannt würde, wenn der Parameter nicht kontrolliert werden könnte (Erkennungsunsicherheit).
Nachdem alle diese Risikoeinstufungen ermittelt wurden, kann eine Gesamtrisikobewertung für jeden Prozessparameter entwickelt werden, indem die Bewertungen für Schweregrad, Auftreten und Erkennung multipliziert werden, um eine Risikoprioritätszahl (RPN) zu erhalten.Im obigen Beispiel ist die RPN für den Prozessparameter des Beschichtungsschritts Sprührate bei Auflösung:
(Auflösungsgrad der Sprührate) x (Auftreten der Sprührate) x (Unsicherheit der Erkennung der Sprührate) = 9 x 3 x 9 = 243
während die RPN für den Granulationsschritt Prozessparameter Impeller Speed on Dissolution ist
(Schwere der Auflösung der Laufradgeschwindigkeit) x (Auftreten der Laufradgeschwindigkeit) x (Unsicherheit der Laufraderkennung) = 9 x 1 x 1 = 9
Durch die Berechnung der RPZ für alle Prozessparameter und alle Qualitätsattribute können Sie die RPZ für jeden Prozessparameter bestimmen.
Die Summe der RPNs (über alle CQAs) wird tabellarisch oder grafisch dargestellt, um zu zeigen, welche Parameter möglicherweise das höchste Risiko für die Produktqualität haben.
Diese Prozessparameter-Risikoeinstufung kann dann als Leitfaden dafür verwendet werden, welche Teile des Prozesses und welche Prozessparameter während des Entwicklungszyklus genauer beachtet werden müssen. Im obigen Beispiel weist der Beschichtungsschritt im Prozess die meisten Faktoren mit einer hohen RPN auf, sodass dieser Schritt definitiv weitere Untersuchungen und Charakterisierungen erfordern würde.
Letztendlich besteht das Ziel darin, das mit dem Prozess verbundene Risiko reduzieren zu können, indem:
- Gewinnung weiterer Erkenntnisse über den tatsächlichen Einfluss des Prozessparameters auf die Qualitätsattribute. Design of Experiments ist eine der am häufigsten verwendeten Methoden zur Unterstützung bei der Durchführung der Prozesscharakterisierung und der Entwicklung von Prozesswissen. Die Risikoeinstufung hilft auch bei der Identifizierung, welche Faktoren in Ihr experimentelles Design einbezogen werden sollten.
- Entwicklung einer Prozesssteuerungsstrategie:
- Bestimmung geeigneter Zielbetriebsbedingungen für jeden Prozessfaktor.
- Bestimmung des Bereichs, innerhalb dessen jeder Prozessparameter kontrolliert werden sollte, um die Produktqualität sicherzustellen. Dies wird oft als Proven Acceptable Range (PAR) bezeichnet.
- Bestimmung der Prozessfaktoren, die als wirklich kritisch betrachtet werden sollten (niedrigrangige Parameter können möglicherweise als nicht kritisch betrachtet werden).
- Die Profiler von JMP sind unglaublich nützlich, um die Ergebnisse eines experimentellen Designs zu interpretieren und Ihnen zu helfen, eine Kontrollstrategie zu bestimmen.
- Die Risikobewertung wird aktualisiert, nachdem das gesamte Prozesswissen zusammengefasst und bewertet wurde. Die Liste der CPPs, Soll-Betriebsbedingungen und PARs bilden den Kern der Risikominderungs- und Prozesssteuerungsstrategie. Die bei der Prozesscharakterisierung gewonnenen Erkenntnisse sollen insgesamt zu einer Reduzierung der mit dem Prozess verbundenen Risiken führen.
Wir haben eine entwickelt Quality-by-Design-Risikobewertungs-Add-In als Werkzeug zur Unterstützung unserer Kunden, die diese Art von Arbeit erledigen. Mit dem Add-In können Sie die QTPP-Elemente, Qualitätsattribute, Prozessschritte und zugehörigen Prozessparameter definieren. Diese definierten Prozesse können gespeichert und wiederverwendet werden, und Sie können zwischen gespeicherten Prozessen wechseln. Sie können dann die Risikoeinstufungsmethode verwenden, um automatisch RPN-Score-Berichte zu erstellen. Wir hoffen, dass dieses neue Tool Ihnen diese wichtige Risikobewertungsarbeit erleichtert, und wir empfehlen Ihnen, das neue Add-in herunterzuladen und auszuprobieren.
