의약품에 대한 새로운 제조 공정의 경우 공정 개발 중에 위험 평가가 수행될 것으로 예상됩니다.위험 평가의 목적은 다음과 같습니다.
- 제조 과정에서 발생할 수 있는 제품 품질에 대한 잠재적 위험 식별
- 이러한 위험에 영향을 미칠 수 있는 잠재적인 물질 및 프로세스 요인 식별
- 해당 위험에 대한 지식이 부족한 부분과 위험을 보다 완전히 이해하고 특성화할 수 있도록 새로운 지식을 생성해야 하는 부분을 결정합니다.
- 위험 기반 실험 연구 계획 설계 안내
- 주요 이해 관계자에게 위험을 알리십시오.
- 제조 공정 위험을 줄이거나 제거하는 공정 제어 전략 개발 지원
위험 기반 프로세스 개발 전략을 사용하는 것은 디자인에 의한 품질 . ICH Q8, Q9, Q10, Q12 가이드라인은 이 접근 방식을 간략하게 설명합니다( https://ich.org/page/quality-guidelines ). 위험 평가는 ICH(International Council on Harmonization) 지침에 설명된 전반적인 위험 관리 접근 방식의 일부입니다. 무형유산 Q9 (품질 리스크 관리). 이 가이드라인은 의약품 제조업체가 제품과 관련된 위험을 관리하기 위해 사용해야 하는 전반적인 접근 방식을 정의합니다. 위험 관리 요소에는 위험 평가, 위험 감소, 품질 모니터링 및 위험 검토가 포함됩니다.
의약품 개발 위험 평가의 출발점은 QTPP(품질 목표 제품 프로필)입니다. QTPP는 의약품의 안전성과 효능을 고려하여 원하는 품질을 보장하기 위해 이상적으로 달성될 의약품의 품질 특성에 대한 예상 요약입니다.고체 경구 투여(정제) 의약품에 대한 간단한 QTPP 예가 아래 표에 나와 있습니다.
QTPP 요소
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설명 및 요약
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복용량
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활성 성분 용량이 5mg, 10mg 및 20mg인 정제 제형.정확한 용량이 환자에게 전달됩니다.
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약동학
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유효 성분은 섭취 후 30분 이내에 쉽게 흡수되며 목표 효능을 제공하기에 충분한 혈장 농도
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안전
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약물은 독성, 약물 전달 또는 불순물로 인한 심각한 부작용이나 부작용을 일으키지 않습니다.
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안정
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의약품은 최소 24개월의 예정 유효 기간으로 안정적입니다.
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QTPP가 정의되면 측정 가능하고 제품 품질을 나타내는 것으로 여겨지는 의약품의 중요한 속성 목록이 결정되고 이러한 각 품질 속성은 각 QTPP 요소에 매핑됩니다. 품질 속성은 둘 이상의 QTPP 요소와 관련될 수 있습니다.각 QTPP 요소는 순위가 매겨질 수 있으며(예: 낮음, 중간, 높음) 이는 제품 비용이나 제조 용이성과 같은 다른 목표가 QTPP에 포함되는 경우 유용하지만 일반적으로 모든 QTPP 요소는 제품의 안전성 및 효능과 관련됩니다. 의약품의 순위가 높아야 합니다.
QTPP 요소
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계급
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품질 속성
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복용량
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높은
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신분증
정제 중량, 마손도
시험
콘텐츠 균일성
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약동학
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높은
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해산
정제 경도 및 두께
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안전
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높은
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불순물 분석
분해 생성물 분석
미생물 순도
잔류 용매
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안정
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높은
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수분 함량
분해 제품
해산
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많은 경우 이러한 속성은 CQA(중요 품질 속성)로 레이블이 지정됩니다. CQA는 제품 안전성 또는 효능과 관련하여 제품 품질을 직접 측정하는 것으로 알려진 속성입니다.초기에 대부분의 속성은 추가 연구에서 중요하지 않은 것으로 간주될 수 있음이 입증될 때까지 중요한 것으로 간주됩니다.
각 중요 품질 속성의 영향 깊이는 위험 척도({1,3,9} 평가 척도를 사용하여 아래에 표시됨)로 평가할 수 있으며 숫자가 높을수록 영향이 높음을 나타냅니다. 이를 통해 제안된 품질 속성이 진정으로 중요한지 여부와 QTPP 요소와 가장 직접적으로 관련된 품질 속성을 더 잘 결정할 수 있습니다.
품질 목표와 속성이 정의되면 위험 평가의 다음 단계는 제조 공정의 설계를 살펴보는 것입니다. 일반적으로 프로세스 맵이 사용되며 프로세스의 각 단계에 대한 프로세스 요소가 나열됩니다.
그런 다음 이러한 프로세스 요소는 각 품질 속성에 대한 잠재적 영향(심각도)에 따라 순위가 매겨집니다. 이 순위는 이전 연구, 유사한 제품 및 프로세스에 대한 경험, 업계 기대치를 포함한 여러 요인을 기반으로 합니다. 또한 공정 매개변수가 품질에 미치는 영향에 대한 지식 부족은 더 높은 위험 순위와 연결되어야 합니다. 초기에 각 프로세스 매개변수는 중요 프로세스 매개변수(즉, 하나 이상의 CQA에 직접 영향을 미치는 프로세스 매개변수)로 간주될 수 있습니다.
마지막 단계로 각 매개변수와 관련된 운영 위험 평가가 수행됩니다. 각 매개변수는 매개변수 제어에 문제가 있을 가능성(발생 확률)과 매개변수를 제어할 수 없는 경우 감지될 가능성(탐지 불확실성)에 따라 순위가 매겨집니다.
이러한 모든 위험 순위가 결정되면 위험 우선 순위 번호(RPN) 점수를 얻기 위해 심각도, 발생 및 탐지 점수를 곱하여 각 프로세스 매개변수에 대한 전체 위험 점수를 개발할 수 있습니다.위의 예에서 코팅 단계 공정 매개변수 용출 시 스프레이 비율에 대한 RPN은 다음과 같습니다.
(분무율 용해 심각도) x (분무율 발생) x (분무율 검출 불확실성) = 9 x 3 x 9 = 243
과립화 단계 공정 매개변수 임펠러 용해 속도에 대한 RPN은 다음과 같습니다.
(임펠러 속도 용해 심각도) x (임펠러 속도 발생) x (임펠러 감지 불확도) = 9 x 1 x 1 = 9
모든 공정 매개변수와 모든 품질 속성에 대한 RPN을 계산하면 각 공정 매개변수에 대한 RPN을 결정할 수 있습니다.
RPN의 합계(모든 CQA에 걸쳐)는 어떤 매개변수가 제품 품질에 가장 높은 위험을 미칠 수 있는지를 보여주기 위해 표로 작성되거나 그래프로 표시됩니다.
이 공정 매개변수 위험 순위는 개발 주기 동안 공정의 어떤 부분과 어떤 공정 매개변수에 더 주의를 기울여야 하는지에 대한 지침으로 사용될 수 있습니다. 위의 예에서 공정의 코팅 단계는 RPN이 높은 가장 많은 요인을 가지고 있으므로 해당 단계는 확실히 추가 연구와 특성화가 필요합니다.
궁극적으로 목표는 다음을 통해 프로세스와 관련된 위험을 줄이는 것입니다.
- 품질 속성에 대한 프로세스 매개변수의 실제 영향에 대한 추가 지식 획득. 실험 설계는 공정 특성화를 수행하고 공정 지식을 개발하는 데 도움이 되는 가장 일반적으로 사용되는 방법 중 하나입니다. 위험 순위는 또한 실험 설계에 포함되어야 하는 요소를 식별하는 데 도움이 됩니다.
- 프로세스 제어 전략 개발:
- 각 공정 요소에 대한 적절한 목표 작동 조건 결정.
- 제품 품질을 보장하기 위해 각 공정 매개변수를 제어해야 하는 범위를 결정합니다. 이것은 종종 PAR(Proven Acceptable Range)로 표시됩니다.
- 진정으로 중요하다고 간주되어야 하는 프로세스 요소 결정(낮은 순위 매개변수는 중요하지 않은 것으로 간주될 수 있음).
- JMP의 프로파일러는 실험 설계의 결과를 해석하고 제어 전략을 결정하는 데 매우 유용합니다.
- 위험 평가는 모든 프로세스 지식이 요약되고 평가된 후에 업데이트됩니다. CPP, 목표 운영 조건 및 PAR 목록은 위험 감소 및 프로세스 제어 전략의 핵심을 형성합니다. 공정 특성화 동안 얻은 지식은 공정과 관련된 위험을 전반적으로 감소시켜야 합니다.
우리는 개발했습니다 Quality by Design 위험 평가 추가 기능 이러한 유형의 작업을 수행하는 고객을 지원하는 도구입니다. 추가 기능을 사용하여 QTPP 요소, 품질 속성, 프로세스 단계 및 관련 프로세스 매개변수를 정의할 수 있습니다. 이러한 정의된 프로세스는 저장하고 재사용할 수 있으며 저장된 프로세스 간에 전환할 수 있습니다. 그런 다음 위험 순위 지정 방법을 사용하여 RPN 점수 보고서를 자동으로 생성할 수 있습니다. 이 새 도구를 사용하여 이 중요한 위험 평가 작업을 더 쉽게 수행할 수 있기를 바라며 새 추가 기능을 다운로드하여 사용해 보시기 바랍니다.
