Pour un nouveau procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique, des évaluations des risques doivent être effectuées au cours du développement du procédé.L'évaluation des risques a pour but de :
- Identifier les risques potentiels pour la qualité du produit qui peuvent survenir au cours du processus de fabrication
- Identifier les facteurs potentiels liés aux matériaux et aux processus qui peuvent avoir un impact sur ces risques
- Déterminer où les connaissances font défaut concernant ces risques et où de nouvelles connaissances doivent être générées afin que les risques puissent être mieux compris et caractérisés
- Guider la conception de plans d'études expérimentaux basés sur les risques
- Communiquer les risques aux principales parties prenantes
- Aider au développement de stratégies de contrôle des processus qui réduisent ou éliminent les risques liés aux processus de fabrication
L'utilisation d'une stratégie de développement de processus basée sur les risques est au cœur de ce que l'on appelle Qualité par conception . Les directives ICH Q8, Q9, Q10, Q12 décrivent cette approche (disponibles sur https://ich.org/page/quality-guidelines ). Les évaluations des risques font partie de l'approche globale de gestion des risques décrite dans les directives de l'International Council on Harmonization (ICH) ICH Q9 (Gestion des risques qualité). Cette ligne directrice définit l'approche globale que les fabricants de produits pharmaceutiques doivent utiliser pour gérer les risques associés au produit. Les éléments de la gestion des risques comprennent l'évaluation des risques, la réduction des risques, la surveillance de la qualité et l'examen des risques.
Le point de départ de l'évaluation des risques liés au développement de produits pharmaceutiques est le profil de produit cible de qualité (QTPP). Le QTPP est un résumé prospectif des caractéristiques de qualité d'un produit médicamenteux qui, idéalement, seront atteintes pour assurer la qualité souhaitée, en tenant compte de l'innocuité et de l'efficacité du produit médicamenteux.Un exemple simple de QTPP pour un produit médicamenteux à dosage oral solide (comprimé) est présenté dans le tableau ci-dessous.
Élément QTPP
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Description et résumé
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Dosage
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Formes posologiques en comprimés avec des dosages d'ingrédients actifs de 5 mg, 10 mg et 20 mg.Une dose précise est délivrée au patient.
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Pharmacocinétique
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L'ingrédient actif est facilement absorbé après ingestion dans les 30 minutes, avec une concentration plasmatique suffisante pour fournir l'efficacité cible
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Sécurité
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Le médicament ne provoque pas d'événements indésirables graves ou d'effets secondaires dus à la toxicité, à l'administration du médicament ou aux impuretés
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La stabilité
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Le produit pharmaceutique est stable et sa durée de conservation prévue est d'au moins 24 mois.
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Avec un QTPP défini, la liste des attributs importants du produit médicamenteux qui sont mesurables et qui sont censés être indicatifs de la qualité du produit est déterminée, et chacun de ces attributs de qualité est mappé à chacun des éléments du QTPP. Notez qu'un attribut de qualité peut être lié à plus d'un élément QTPP.Chaque élément QTPP peut être classé (par exemple, faible, moyen, élevé), ce qui est utile si d'autres objectifs tels que le coût du produit ou la facilité de fabrication sont inclus dans le QTPP, mais en général tous les éléments QTPP liés à l'innocuité et à l'efficacité du produit médicamenteux doit être classé en haut.
Élément QTPP
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Rang
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Attributs de qualité
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Dosage
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Haute
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Identification
Poids du comprimé, friabilité
Essai
Uniformité du contenu
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Pharmacocinétique
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Haute
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Dissolution
Dureté et épaisseur des comprimés
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Sécurité
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Haute
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Analyse des impuretés
Analyse des produits de dégradation
Pureté microbienne
Solvants résiduels
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La stabilité
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Haute
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Teneur en eau
Produits de dégradation
Dissolution
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Dans de nombreux cas, ces attributs sont étiquetés comme des attributs de qualité critiques (CQA). Les AQC sont des attributs connus pour mesurer directement la qualité du produit en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité du produit.Initialement, la plupart des attributs sont considérés comme critiques jusqu'à ce qu'une étude plus approfondie démontre qu'ils peuvent être considérés comme non critiques.
La profondeur de l'impact de chacun des attributs de qualité critiques peut être évaluée sur une échelle de risque (comme indiqué ci-dessous à l'aide d'une échelle de notation {1,3,9}) avec un nombre plus élevé indiquant un impact plus élevé. Cela permet de mieux déterminer si l'attribut de qualité proposé est vraiment critique, ainsi que quel attribut de qualité se rapporte le plus directement aux éléments QTPP.
Une fois les objectifs et attributs de qualité définis, l'étape suivante de l'évaluation des risques consiste à examiner la conception du processus de fabrication. Une carte de processus est généralement utilisée et les facteurs de processus pour chaque étape du processus sont répertoriés.
Ces facteurs de processus sont ensuite classés en fonction de leur impact potentiel (gravité) sur chaque attribut de qualité. Ce classement est basé sur plusieurs facteurs, y compris les recherches antérieures, l'expérience avec des produits et processus similaires et les attentes de l'industrie. De plus, un manque de connaissances sur l'impact que le paramètre de processus a sur la qualité devrait être lié à un classement de risque plus élevé. Initialement, chaque paramètre de processus pourrait être considéré comme des paramètres de processus critiques (c'est-à-dire des paramètres de processus qui ont un impact direct sur un ou plusieurs CQA).
Dans une dernière étape, une évaluation du risque opérationnel associé à chaque paramètre est effectuée. Chaque paramètre est classé en fonction de la probabilité qu'il y aurait un problème avec le contrôle du paramètre (la probabilité d'occurrence) ainsi que la probabilité que si le paramètre ne pouvait pas être contrôlé, il serait détecté (incertitude de détection).
Avec tous ces classements de risque déterminés, un score de risque global pour chaque paramètre de processus peut être développé en multipliant les scores de gravité, d'occurrence et de détection pour obtenir un score de numéro de priorité de risque (RPN).Dans l'exemple ci-dessus, le RPN pour le paramètre de processus de l'étape de revêtement Spray Rate on Dissolution est :
(Gravité de dissolution du débit de pulvérisation) x (Occurrence du débit de pulvérisation) x (Incertitude de détection du débit de pulvérisation) = 9 x 3 x 9 = 243
tandis que le RPN pour le paramètre de processus de l'étape de granulation Vitesse de la turbine à la dissolution est
(Gravité de dissolution de la vitesse de l'impulseur) x (Occurrence de la vitesse de l'impulseur) x (Incertitude de détection de l'impulseur) = 9 x 1 x 1 = 9
Le calcul des RPN pour tous les paramètres de processus et tous les attributs de qualité vous permet de déterminer les RPN pour chaque paramètre de processus.
La somme des RPN (pour tous les CQA) est présentée sous forme de tableau ou de graphique pour montrer quels paramètres peuvent présenter le risque le plus élevé pour la qualité du produit.
Ce classement des risques des paramètres de processus peut ensuite être utilisé comme guide pour déterminer quelles parties du processus et quels paramètres de processus nécessitent une attention particulière au cours du cycle de développement. Dans l'exemple ci-dessus, l'étape de revêtement du processus a le plus de facteurs avec un RPN élevé, de sorte que cette étape nécessiterait certainement une étude et une caractérisation plus approfondies.
En fin de compte, l'objectif est de pouvoir réduire le risque associé au processus en :
- Acquérir davantage de connaissances sur l'impact réel du paramètre de processus sur les attributs de qualité. La conception d'expériences est l'une des méthodes les plus couramment utilisées pour faciliter la caractérisation des processus et le développement des connaissances sur les processus. Le classement des risques permet également d'identifier les facteurs à inclure dans votre conception expérimentale.
- Élaboration d'une stratégie de contrôle de processus :
- Détermination des conditions de fonctionnement cibles appropriées pour chaque facteur de processus.
- Déterminer la plage dans laquelle chaque paramètre de processus doit être contrôlé pour garantir la qualité du produit. Ceci est souvent désigné comme la plage acceptable prouvée (PAR).
- Déterminer les facteurs de processus qui doivent être considérés comme véritablement critiques (les paramètres de rang inférieur peuvent être considérés comme non critiques).
- Les profileurs de JMP sont extrêmement utiles pour interpréter les résultats d'une conception expérimentale et vous aider à déterminer une stratégie de contrôle.
- L'évaluation des risques est mise à jour une fois que toutes les connaissances sur le processus ont été résumées et évaluées. La liste des CPP, les conditions opératoires cibles et les PAR constituent le cœur de la stratégie de réduction des risques et de contrôle des processus. Les connaissances acquises lors de la caractérisation du procédé devraient conduire à une réduction globale des risques associés au procédé.
Nous avons développé un Complément d'évaluation des risques Quality by Design comme un outil pour aider nos clients qui font ce type de travail. Avec le complément, vous pouvez définir les éléments QTPP, les attributs de qualité, les étapes de processus et les paramètres de processus associés. Ces processus définis peuvent être enregistrés et réutilisés, et vous pouvez basculer entre les processus enregistrés. Vous pouvez ensuite utiliser la méthode de classement des risques pour créer automatiquement des rapports de score RPN. Nous espérons que ce nouvel outil vous facilitera la réalisation de cet important travail d'évaluation des risques, et nous vous encourageons à télécharger et à essayer le nouveau complément.
