医薬品の新しい製造プロセスでは、プロセスの開発中にリスク評価が実行されることが期待されます。リスク評価の目的は次のとおりです。
- 製造プロセス中に発生する可能性のある製品品質への潜在的なリスクを特定する
- それらのリスクに影響を与える可能性のある潜在的な材料およびプロセス要因を特定する
- それらのリスクに関して知識が不足している場所と、リスクをより完全に理解して特徴付けることができるように新しい知識を生成する必要がある場所を特定する
- リスクに基づく実験的研究計画の設計を導く
- 主要な利害関係者にリスクを伝える
- 製造プロセスのリスクを軽減または排除するプロセス制御戦略の開発を支援する
リスクベースのプロセス開発戦略を使用することは、いわゆるクオリティ・バイ・デザイン. ICH Q8、Q9、Q10、Q12 ガイドラインでは、このアプローチの概要が説明されています (次の Web サイトで入手可能)。 https://ich.org/page/quality-guidelines ）。 リスク評価は、国際調和協議会 (ICH) ガイドラインで説明されている全体的なリスク管理アプローチの一部です。 ICH Q9 （品質リスク管理）。 このガイドラインは、製薬メーカーが製品に関連するリスクを管理するために使用すべき全体的なアプローチを定義しています。 リスク管理の要素には、リスク評価、リスク削減、品質監視、およびリスク レビューが含まれます。
医薬品開発リスク評価の出発点は、品質目標製品プロファイル (QTPP) です。 QTPP は、医薬品の安全性と有効性を考慮して、望ましい品質を確保するために理想的に達成される医薬品の品質特性の前向き要約です。固形経口投与 (錠剤) 医薬品の QTPP の簡単な例を下の表に示します。
QTPP要素
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説明とまとめ
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投与量
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有効成分量が5mg、10mg、20mgの錠剤剤形。正確な用量が患者に送達されます。
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薬物動態
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有効成分は、摂取後 30 分以内に容易に吸収され、目標とする有効性を提供するのに十分な血漿濃度を有します。
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安全性
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薬物は、毒性、薬物送達、または不純物による重大な有害事象または副作用を引き起こしません
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安定
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医薬品は、少なくとも 24 か月の意図された有効期間で安定しています。
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QTPP が定義されると、測定可能で製品の品質を示すと考えられる医薬品の重要な属性のリストが決定され、これらの品質属性のそれぞれが QTPP 要素のそれぞれにマッピングされます。 品質属性は、複数の QTPP 要素に関連している可能性があることに注意してください。各 QTPP 要素はランク付けすることができます (例: 低、中、高)。これは、製品コストや製造の容易さなどの他の目標が QTPP に含まれている場合に役立ちますが、一般に、製品の安全性と有効性に関連するすべての QTPP 要素は、医薬品を上位にランク付けする必要があります。
QTPP要素
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ランク
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品質属性
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投与量
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高い
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身元
錠剤の重量、もろさ
アッセイ
コンテンツの均一性
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薬物動態
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高い
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解散
錠剤の硬さと厚み
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安全性
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高い
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不純物アッセイ
分解産物アッセイ
微生物の純度
残留溶媒
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安定
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高い
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含水量
分解生成物
解散
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多くの場合、これらの属性は重要品質属性 (CQA) として分類されます。 CQA は、製品の安全性または有効性に関連するため、製品の品質を直接測定することが知られている属性です。最初は、ほとんどの属性は重要であると見なされますが、その後の調査でそれらが重要ではないと見なされることが示されるまで続きます。
重要な品質属性のそれぞれの影響の深さは、リスク スケール ({1,3,9} 評価スケールを使用して以下に示すように) で評価でき、数値が大きいほど影響が大きいことを示します。 これにより、提案された品質属性が本当に重要であるかどうか、およびどの品質属性が QTPP 要素に最も直接的に関連しているかをより適切に判断できます。
品質目標と属性が定義されたら、リスク評価の次のステップは、製造プロセスの設計を検討することです。 通常、プロセス マップが使用され、プロセスの各ステップのプロセス要因がリストされます。
これらのプロセス要因は、各品質属性に対する潜在的な影響 (重大度) でランク付けされます。 このランキングは、以前の調査、同様の製品やプロセスの経験、業界の期待など、いくつかの要因に基づいています。 また、プロセス パラメータが品質に与える影響についての知識が不足していると、リスク ランキングが高くなるはずです。 最初に、各プロセス パラメータは重要なプロセス パラメータ（つまり、複数の CQA の 1 つに直接影響するプロセス パラメータ）と見なすことができます。
最後のステップとして、各パラメータに関連するオペレーショナル リスクの評価が実行されます。 各パラメーターは、パラメーターの制御に問題がある可能性 (発生確率) と、パラメーターを制御できなかった場合に検出される可能性 (検出の不確実性) に従ってランク付けされます。
これらすべてのリスク ランキングが決定されると、各プロセス パラメーターの全体的なリスク スコアは、重大度、発生、および検出スコアを乗算してリスク優先度番号 (RPN) スコアを取得することによって作成できます。上記の例では、コーティング ステップ プロセス パラメータの溶射速度の RPN は次のとおりです。
(噴霧速度の溶解度) x (噴霧速度の発生) x (噴霧速度の検出の不確実性) = 9 x 3 x 9 = 243
一方、造粒ステップのプロセス パラメーターの RPN 溶解時のインペラー速度は
（羽根車回転数溶解度）×（羽根車回転数発生）×（羽根車検出不確かさ）＝9×1×1＝9
すべてのプロセス パラメータとすべての品質属性の RPN を計算すると、各プロセス パラメータの RPN を決定できます。
RPN の合計 (すべての CQA にわたる) が表またはグラフ化され、製品の品質に対するリスクが最も高いパラメータが示されます。
このプロセス パラメータのリスク ランキングは、開発サイクル中にプロセスのどの部分とどのプロセス パラメータに注意を払う必要があるかを示すガイドとして使用できます。 上記の例では、プロセスのコーティング ステップに RPN が高い要因が最も多く含まれているため、このステップにはさらなる調査と特性評価が必要です。
最終的には、次の方法でプロセスに関連するリスクを軽減できるようにすることが目標です。
- プロセスパラメータが品質属性に与える実際の影響についてさらに知識を得る。 実験計画法は、プロセスの特性評価の実行とプロセス知識の開発を支援するために最も一般的に使用される方法の 1 つです。 リスク ランキングは、実験計画に含める必要がある要因を特定するのにも役立ちます。
- プロセス管理戦略の策定:
- プロセス要因ごとに適切な目標動作条件を決定する。
- 製品の品質を確保するために、各プロセス パラメータを制御する範囲を決定します。 これは、多くの場合、実証済みの許容範囲 (PAR) として示されます。
- 真にクリティカルと見なすべきプロセス要因の決定 (ランク付けの低いパラメーターは、クリティカルではないと見なすことができる場合があります)。
- JMP のプロファイラーは、実験計画の結果を解釈し、制御戦略を決定するのに非常に役立ちます。
- リスク評価は、すべてのプロセス知識が要約され評価された後に更新されます。 CPP、目標動作条件、および PAR のリストは、リスク削減およびプロセス制御戦略の中核を形成します。 プロセスの特性評価中に得られた知識は、プロセスに関連するリスクの全体的な削減につながるはずです。
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