Per un nuovo processo di fabbricazione di un prodotto farmaceutico, le valutazioni del rischio dovrebbero essere eseguite durante lo sviluppo del processo.Lo scopo della valutazione del rischio è di:
- Identificare i potenziali rischi per la qualità del prodotto che possono sorgere durante il processo di produzione
- Identificare i potenziali fattori materiali e di processo che possono influire su tali rischi
- Determinare dove mancano le conoscenze riguardo a tali rischi e dove dovrebbero essere generate nuove conoscenze in modo che i rischi possano essere compresi e caratterizzati in modo più completo
- Guidare la progettazione di piani di studio sperimentali basati sul rischio
- Comunicare i rischi agli stakeholder chiave
- Aiutare nello sviluppo di strategie di controllo del processo che riducono o eliminano il rischio del processo di produzione
L'uso di una strategia di sviluppo del processo basata sul rischio è al centro di ciò che è noto come Qualità in base al design . Le linee guida ICH Q8, Q9, Q10, Q12 delineano questo approccio (disponibile all'indirizzo https://ich.org/page/quality-guidelines ). Le valutazioni del rischio fanno parte dell'approccio generale di gestione del rischio descritto nelle linee guida del Consiglio internazionale per l'armonizzazione (ICH). ICH Q9 (Gestione del rischio di qualità). Questa linea guida definisce l'approccio generale che i produttori farmaceutici dovrebbero utilizzare per la gestione dei rischi associati al prodotto. Gli elementi della gestione del rischio includono la valutazione del rischio, la riduzione del rischio, il monitoraggio della qualità e la revisione del rischio.
Il punto di partenza per la valutazione del rischio di sviluppo di prodotti farmaceutici è il Quality Target Product Profile (QTPP). Il QTPP è una sintesi prospettica delle caratteristiche di qualità di un prodotto farmaceutico che idealmente verranno raggiunte per garantire la qualità desiderata, tenendo conto della sicurezza e dell'efficacia del prodotto farmaceutico.Un semplice esempio di QTPP per un farmaco a dosaggio orale solido (compressa) è mostrato nella tabella seguente.
Elemento QTPP
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Descrizione e Riepilogo
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Dosaggio
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Forme di dosaggio in compresse con dosaggi di principi attivi di 5 mg, 10 mg e 20 mg.Al paziente viene somministrata una dose precisa.
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Farmacocinetica
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Il principio attivo viene prontamente assorbito dopo l'ingestione entro 30 minuti, con una concentrazione plasmatica sufficiente per fornire un'efficacia target
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Sicurezza
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Il farmaco non provoca gravi eventi avversi o effetti collaterali dovuti a tossicità, somministrazione di farmaci o impurità
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Stabilità
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Il prodotto farmaceutico è stabile con una durata di conservazione prevista di almeno 24 mesi.
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Con un QTPP definito, viene determinato l'elenco degli attributi importanti del prodotto farmaceutico che sono misurabili e che si ritiene siano indicativi della qualità del prodotto e ciascuno di questi attributi di qualità viene mappato su ciascuno degli elementi QTPP. Si noti che un attributo di qualità può essere correlato a più di un elemento QTPP.Ciascun elemento del QTPP può essere classificato (es. basso, medio, alto), il che è utile se nel QTPP sono inclusi altri obiettivi come il costo del prodotto o la facilità di fabbricazione, ma in generale tutti gli elementi del QTPP relativi alla sicurezza e all'efficacia del il prodotto farmaceutico dovrebbe essere classificato in alto.
Elemento QTPP
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Rango
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Attributi di qualità
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Dosaggio
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Alto
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Identificazione
Peso della compressa, friabilità
Saggio
Uniformità dei contenuti
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Farmacocinetica
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Alto
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Dissoluzione
Durezza e spessore della compressa
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Sicurezza
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Alto
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Analisi delle impurità
Saggio di prodotti di degradazione
Purezza microbica
Solventi residui
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Stabilità
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Alto
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Contenuto di acqua
Prodotti di degradazione
Dissoluzione
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In molti casi, questi attributi sono etichettati come attributi di qualità critici (CQA). I CQA sono attributi noti per misurare direttamente la qualità del prodotto in relazione alla sicurezza o all'efficacia del prodotto.Inizialmente, la maggior parte degli attributi sono considerati critici fino a quando ulteriori studi non dimostreranno che possono essere considerati non critici.
La profondità dell'impatto di ciascuno degli attributi di qualità critici può essere valutata su una scala di rischio (come mostrato di seguito utilizzando una scala di valutazione {1,3,9}) con un numero più alto che indica un impatto maggiore. Ciò consente di determinare meglio se l'attributo di qualità proposto è veramente critico, nonché quale attributo di qualità è più direttamente correlato agli elementi QTPP.
Una volta definiti gli obiettivi e gli attributi di qualità, il passaggio successivo nella valutazione del rischio consiste nell'esaminare la progettazione del processo di produzione. In genere viene utilizzata una mappa di processo e vengono elencati i fattori di processo per ciascuna fase del processo.
Tali fattori di processo vengono quindi classificati in base al loro potenziale impatto (gravità) su ciascun attributo di qualità. Questa classifica si basa su diversi fattori, tra cui ricerche precedenti, esperienza con prodotti e processi simili e aspettative del settore. Inoltre, la mancanza di conoscenza dell'impatto che il parametro di processo ha sulla qualità dovrebbe collegarsi a un grado di rischio più elevato. Inizialmente, ogni parametro di processo potrebbe essere considerato come un parametro di processo critico (cioè parametri di processo che influiscono direttamente su uno o più CQA).
Come passaggio finale, viene eseguita una valutazione del rischio operativo associato a ciascun parametro. Ciascun parametro è classificato in base alla probabilità che si verifichi un problema con il controllo del parametro (la probabilità di occorrenza) nonché alla probabilità che se il parametro non può essere controllato, viene rilevato (Incertezza di rilevamento).
Con tutte queste classifiche di rischio determinate, è possibile sviluppare un punteggio di rischio complessivo per ciascun parametro di processo moltiplicando i punteggi di gravità, occorrenza e rilevamento per ottenere un punteggio RPN (risk priority number).Nell'esempio sopra, l'RPN per il parametro Velocità di spruzzatura alla dissoluzione del processo di rivestimento è:
(Gravità di dissoluzione della velocità di spruzzatura) x (Ricorrenza della velocità di spruzzatura) x (Incertezza di rilevamento della velocità di spruzzatura) = 9 x 3 x 9 = 243
mentre l'RPN per il parametro del processo della fase di granulazione Girante alla dissoluzione è
(Severità di dissoluzione della velocità della girante) x (Ricorrenza della velocità della girante) x (Incertezza di rilevamento della girante) = 9 x 1 x 1 = 9
Il calcolo degli RPN per tutti i parametri di processo e tutti gli attributi di qualità consente di determinare gli RPN per ciascun parametro di processo.
La somma degli RPN (in tutti i CQA) viene tabulata o rappresentata graficamente per mostrare quali parametri possono avere il rischio maggiore per la qualità del prodotto.
Questa classificazione del rischio dei parametri di processo può quindi essere utilizzata come guida per quali parti del processo e quali parametri di processo richiedono maggiore attenzione durante il ciclo di sviluppo. Nell'esempio sopra, la fase di rivestimento nel processo ha il maggior numero di fattori con un RPN elevato, quindi quella fase richiederebbe sicuramente ulteriori studi e caratterizzazione.
In definitiva, l'obiettivo è quello di essere in grado di ridurre il rischio associato al processo:
- Acquisire ulteriori conoscenze sull'impatto effettivo del parametro di processo sugli attributi di qualità. La progettazione degli esperimenti è uno dei metodi più comunemente usati per aiutare nell'esecuzione della caratterizzazione del processo e nello sviluppo della conoscenza del processo. La classifica del rischio aiuta anche a identificare quali fattori dovrebbero essere inclusi nel tuo disegno sperimentale.
- Sviluppo di una strategia di controllo del processo:
- Determinazione delle condizioni operative target appropriate per ciascun fattore di processo.
- Determinazione dell'intervallo entro il quale controllare ogni parametro di processo per garantire la qualità del prodotto. Questo è spesso indicato come Proven Acceptable Range (PAR).
- Determinazione dei fattori di processo che dovrebbero essere considerati veramente Critici (parametri di basso rango possono essere considerati non critici).
- I Profiler di JMP sono incredibilmente utili per interpretare i risultati di un progetto sperimentale e aiutare a determinare una strategia di controllo.
- La valutazione del rischio viene aggiornata dopo che tutte le conoscenze di processo sono state riassunte e valutate. L'elenco dei CPP, delle condizioni operative target e dei PAR costituiscono il nucleo della strategia di riduzione del rischio e di controllo dei processi. Le conoscenze acquisite durante la caratterizzazione del processo dovrebbero portare a una riduzione complessiva dei rischi associati al processo.
Abbiamo sviluppato un Componente aggiuntivo per la valutazione del rischio di qualità in base alla progettazione come strumento per aiutare i nostri clienti che stanno facendo questo tipo di lavoro. Con il componente aggiuntivo è possibile definire gli elementi QTPP, gli attributi di qualità, le fasi del processo e i parametri di processo associati. Questi processi definiti possono essere salvati e riutilizzati e puoi passare da un processo salvato all'altro. È quindi possibile utilizzare il metodo di classificazione del rischio per creare automaticamente rapporti sui punteggi RPN. Ci auguriamo che questo nuovo strumento ti renda più facile svolgere questo importante lavoro di valutazione del rischio e ti invitiamo a scaricare e provare il nuovo componente aggiuntivo.
