Para un nuevo proceso de fabricación de un producto farmacéutico, se espera que se realicen evaluaciones de riesgo durante el desarrollo del proceso.El propósito de la evaluación de riesgos es:
- Identificar los riesgos potenciales para la calidad del producto que pueden surgir durante el proceso de fabricación.
- Identificar los posibles factores materiales y de proceso que pueden afectar esos riesgos.
- Determinar dónde se carece de conocimiento con respecto a esos riesgos y dónde se debe generar nuevo conocimiento para que los riesgos se puedan comprender y caracterizar más completamente.
- Guiar el diseño de planes de estudio experimentales basados en el riesgo
- Comunicar los riesgos a las partes interesadas clave
- Ayudar en el desarrollo de estrategias de control de procesos que reduzcan o eliminen el riesgo del proceso de fabricación.
El uso de una estrategia de desarrollo de procesos basada en el riesgo está en el corazón de lo que se conoce como Calidad por diseño . Las pautas ICH Q8, Q9, Q10, Q12 describen este enfoque (disponible en https://ich.org/page/quality-guidelines ). Las evaluaciones de riesgos son parte del enfoque general de gestión de riesgos descrito en la guía del Consejo Internacional de Armonización (ICH, por sus siglas en inglés). PCI Q9 (Gestión de Riesgos de Calidad). Esta guía define el enfoque general que los fabricantes de productos farmacéuticos deben utilizar para gestionar los riesgos asociados con el producto. Los elementos de la gestión de riesgos incluyen la evaluación de riesgos, la reducción de riesgos, el control de calidad y la revisión de riesgos.
El punto de partida para la evaluación de riesgos del desarrollo de productos farmacéuticos es el perfil de producto objetivo de calidad (QTPP). El QTPP es un resumen prospectivo de las características de calidad de un producto farmacéutico que idealmente se logrará para garantizar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y eficacia del producto farmacéutico.En la siguiente tabla se muestra un ejemplo simple de QTPP para un producto farmacéutico de dosificación oral sólida (tableta).
Elemento QTPP
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Descripción y Resumen
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Dosis
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Formas de dosificación de tabletas con dosis de ingrediente activo de 5 mg, 10 mg y 20 mg.Se entrega una dosis precisa al paciente.
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Farmacocinética
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El ingrediente activo se absorbe fácilmente después de la ingestión dentro de los 30 minutos, con suficiente concentración en plasma sanguíneo para proporcionar la eficacia deseada
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La seguridad
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El fármaco no causa eventos adversos graves ni efectos secundarios debido a la toxicidad, la administración del fármaco o las impurezas.
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Estabilidad
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El producto farmacéutico es estable con una vida útil prevista de al menos 24 meses.
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Con un QTPP definido, se determina la lista de atributos importantes del producto farmacéutico que se pueden medir y que se cree que son indicativos de la calidad del producto, y cada uno de estos atributos de calidad se asigna a cada uno de los elementos del QTPP. Tenga en cuenta que un atributo de calidad puede estar relacionado con más de un elemento QTPP.Cada elemento del QTPP se puede clasificar (p. ej., bajo, medio, alto), lo cual es útil si en el QTPP se incluyen otros objetivos, como el costo del producto o la facilidad de fabricación, pero en general todos los elementos del QTPP relacionados con la seguridad y la eficacia del producto farmacéutico debe tener una clasificación alta.
Elemento QTPP
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Rango
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Atributos de calidad
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Dosis
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Alto
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Identificación
Peso de la tableta, friabilidad
Ensayo
Uniformidad de contenido
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Farmacocinética
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Alto
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Disolución
Dureza y grosor de la tableta
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La seguridad
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Alto
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Ensayo de impurezas
Ensayo de productos de degradación
Pureza microbiana
Solventes residuales
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Estabilidad
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Alto
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Contenido de agua
Productos de degradación
Disolución
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En muchos casos, estos atributos se etiquetan como Atributos de calidad críticos (CQA). Los CQA son atributos que se sabe que miden directamente la calidad del producto en lo que respecta a la seguridad o eficacia del producto.Inicialmente, la mayoría de los atributos se consideran críticos hasta que estudios posteriores demuestren que pueden considerarse no críticos.
La profundidad del impacto de cada uno de los atributos críticos de calidad se puede calificar en una escala de riesgo (como se muestra a continuación usando una escala de calificación {1,3,9}) donde un número más alto indica un mayor impacto. Esto permite una mejor determinación de si el atributo de calidad propuesto es verdaderamente crítico, así como qué atributo de calidad se relaciona más directamente con los elementos QTPP.
Una vez que se han definido los objetivos y atributos de calidad, el siguiente paso en la evaluación de riesgos es observar el diseño del proceso de fabricación. Normalmente se utiliza un mapa de procesos y se enumeran los factores de proceso para cada paso del proceso.
Luego, esos factores de proceso se clasifican según su impacto potencial (severidad) en cada atributo de calidad. Esta clasificación se basa en varios factores, incluida la investigación previa, la experiencia con productos y procesos similares y las expectativas de la industria. Además, la falta de conocimiento sobre el impacto que tiene el parámetro del proceso en la calidad debería vincularse a una clasificación de riesgo más alta. Inicialmente, cada parámetro de proceso podría considerarse Parámetros críticos de proceso (es decir, parámetros de proceso que impactan directamente en uno o más CQA).
Como paso final, se realiza una evaluación del riesgo operacional asociado a cada parámetro. Cada parámetro se clasifica de acuerdo con la probabilidad de que haya un problema con el control del parámetro (la probabilidad de Ocurrencia), así como la probabilidad de que si el parámetro no se pudiera controlar, se detectaría (Incertidumbre de detección).
Con todas estas clasificaciones de riesgo determinadas, se puede desarrollar una puntuación de riesgo general para cada parámetro de proceso multiplicando las puntuaciones de Severidad, Ocurrencia y Detección para obtener una puntuación de número de prioridad de riesgo (RPN).En el ejemplo anterior, el RPN para el parámetro de proceso del paso de recubrimiento Tasa de pulverización en disolución es:
(Severidad de disolución de la tasa de rociado) x (Ocurrencia de la tasa de rociado) x (Incertidumbre de detección de la tasa de rociado) = 9 x 3 x 9 = 243
mientras que el RPN para el parámetro de proceso del paso de granulación Velocidad del impulsor en disolución es
(Severidad de disolución de la velocidad del impulsor) x (Ocurrencia de velocidad del impulsor) x (Incertidumbre de detección del impulsor) = 9 x 1 x 1 = 9
Calcular los RPN para todos los parámetros del proceso y todos los atributos de calidad le permite determinar los RPN para cada parámetro del proceso.
La suma de los RPN (en todos los CQA) se tabula o grafica para mostrar qué parámetros pueden tener el mayor riesgo para la calidad del producto.
Esta clasificación de riesgo de los parámetros del proceso se puede utilizar como guía para saber qué partes del proceso y qué parámetros del proceso necesitan una mayor atención durante el ciclo de desarrollo. En el ejemplo anterior, el paso Revestimiento del proceso tiene la mayoría de los factores con un RPN alto, por lo que ese paso definitivamente requeriría más estudio y caracterización.
En última instancia, el objetivo es poder reducir el riesgo asociado con el proceso mediante:
- Obtener más conocimiento sobre el impacto real del parámetro del proceso en los atributos de calidad. El diseño de experimentos es uno de los métodos más utilizados para ayudar a realizar la caracterización del proceso y desarrollar el conocimiento del proceso. La clasificación de riesgos también ayuda a identificar qué factores deben incluirse en su diseño experimental.
- Desarrollo de una estrategia de control de procesos:
- Determinar las condiciones de operación objetivo apropiadas para cada factor de proceso.
- Determinar el rango dentro del cual se debe controlar cada parámetro del proceso para garantizar la calidad del producto. Esto a menudo se denomina Rango Aceptable Probado (PAR).
- Determinar los factores del proceso que deben ser considerados verdaderamente Críticos (los parámetros de bajo rango pueden ser considerados no críticos).
- Los Profilers de JMP son increíblemente útiles para interpretar los resultados de un diseño experimental y ayudarlo a determinar una estrategia de control.
- La evaluación de riesgos se actualiza después de resumir y evaluar todo el conocimiento del proceso. La lista de CPP, condiciones operativas objetivo y PAR forman el núcleo de la estrategia de reducción de riesgos y control de procesos. El conocimiento adquirido durante la caracterización del proceso debería conducir a una reducción general de los riesgos asociados con el proceso.
Hemos desarrollado un Complemento de evaluación de riesgos de calidad por diseño como una herramienta para ayudar a nuestros clientes que están haciendo este tipo de trabajo. Con el complemento, puede definir los elementos QTPP, los atributos de calidad, los pasos del proceso y los parámetros del proceso asociados. Estos procesos definidos se pueden guardar y reutilizar, y puede cambiar entre procesos guardados. A continuación, puede utilizar el método de clasificación de riesgos para crear automáticamente informes de puntuación de RPN. Esperamos que esta nueva herramienta le facilite realizar este importante trabajo de evaluación de riesgos y lo alentamos a que descargue y pruebe el nuevo complemento.
