Nota dell'editore: Questo post è di @ronkenett , Anat Reiner-Benaim e @david_s del Gruppo KPA . Fa parte di una serie di post sul blog chiamati La colonna QbD . Per ulteriori informazioni sugli autori, fare clic sui nomi della comunità degli autori sopra.
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Lo sviluppo di nuovi farmaci è un'impresa complessa, lunga e costosa. Quando il processo porta a un farmaco approvato, il risultato è una migliore cura del paziente e grandi vantaggi per gli sviluppatori. Ma molti farmaci promettenti non sono mai all'altezza delle aspettative. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense, osservando che le approvazioni di nuovi farmaci stavano diminuendo e che i costi di sviluppo stavano aumentando vertiginosamente, ha riesaminato il processo di sviluppo dei farmaci. In un'insolita partnership tra industria e governo, la FDA, con il supporto delle principali aziende farmaceutiche, ha lanciato un'iniziativa Quality by Design (QbD) per contribuire a semplificare il processo di sviluppo e approvazione dei farmaci. Poiché esperimenti progettati statisticamente e metodi multivariati generali svolgono un ruolo centrale nella QbD, è un'arena fertile per applicazioni statistiche.
Questo post sul blog, il primo di una serie dedicata ai temi legati alla Quality by Design, offre un'ampia panoramica di QbD. I successivi post del blog approfondiranno alcuni dei problemi statistici in QbD e in particolare come JMP può aiutare a risolverli.
Cos'è la QbD? [1]
Quality by Design (QbD) nell'industria farmaceutica è un approccio sistematico allo sviluppo di prodotti farmaceutici e ai processi di produzione di farmaci. Inizia con obiettivi predefiniti, enfatizza la comprensione del prodotto e del processo e imposta il controllo del processo basato su una solida scienza e sulla gestione del rischio di qualità. Ecco come un rapporto della FDA del 2007 riassume QbD: "Il focus di questo concetto [QbD] è che la qualità dovrebbe essere incorporata in un prodotto con una comprensione approfondita del prodotto e del processo mediante il quale viene sviluppato e prodotto, insieme a una conoscenza dei rischi coinvolti nella produzione del prodotto e come mitigare al meglio tali rischi”. Le aziende farmaceutiche che seguono questa strategia possono destinare le loro richieste alla FDA per l'approvazione come "Applicazioni QbD".
In che modo QbD migliora la qualità?
Il controllo di qualità nella produzione di farmaci è fondamentale. Quando usiamo un farmaco, facciamo affidamento sul fatto che la pillola o la capsula abbiano la giusta quantità di materiale attivo. Facciamo affidamento sul fatto che il materiale attivo rimarrà potente per qualsiasi farmaco che non ha raggiunto la data di scadenza. QbD evidenzia questi obiettivi come parte del processo di sviluppo: la produzione di farmaci dovrebbe essere progettata in modo da portare a processi che garantiscano un'elevata qualità. Idealmente, QbD dovrebbe portare a una comprensione del processo che consenta anche alcune deviazioni dalle condizioni target nella produzione, perché l'azienda ha dimostrato alla FDA che non comprometterà la qualità.
Confrontiamo l'approccio QbD al raggiungimento della qualità con lo schema di sviluppo tradizionale. Prima di QbD, la qualità e le prestazioni del prodotto venivano ottenute principalmente limitando la flessibilità nel processo di produzione e testando il prodotto finale. Le aziende farmaceutiche sono state autorizzate a produrre solo in condizioni strettamente controllate. L'ispezione di fine linea è stata utilizzata per monitorare e garantire la qualità. La FDA richiedeva alle aziende di convalidare i propri processi e, in pratica, ciò significava mostrare una buona coerenza in tre lotti di produzione. Spesso si trattava di un campione troppo piccolo per rappresentare adeguatamente la produzione di routine ed era improbabile che coprisse tutte le potenziali fonti di variabilità (ad es. materie prime, operatori, turni, recipienti dei reattori).
Secondo il paradigma QbD, la qualità farmaceutica è assicurata dalla comprensione e dal controllo delle variabili di produzione e formulazione, piuttosto che dall'ispezione e dallo screening dei prodotti non conformi. Il test del prodotto finale viene utilizzato per confermare la qualità del prodotto e non fa parte della costante garanzia di coerenza e/o del controllo del processo.
Spazio di progettazione in QbD
Uno dei concetti speciali in QbD è lo spazio di progettazione. Lo spazio di progettazione comprende l'intera gamma di condizioni di produzione che producono attributi di qualità accettabili. Il contrasto con le approvazioni standard della FDA è sorprendente. Il processo di approvazione standard autorizza l'uso di una condizione operativa standard, senza alcuna flessibilità di deviazione. Lo spazio di progettazione QbD porta all'autorizzazione di un dominio di condizioni operative approvate. Tutte le condizioni che producono misurazioni con limiti di controllo inferiore e superiore che rientrano ampiamente nei limiti delle specifiche di prestazione faranno parte dello spazio di progettazione.
La maggior parte dei prodotti ha diversi attributi di qualità critici. Lo spazio di progettazione è quindi l'intersezione degli spazi di progettazione per ciascun attributo distinto.
Ruolo degli esperimenti in QbD
QbD enfatizza il processo decisionale basato su una forte conoscenza del processo. L'uso della progettazione statistica degli esperimenti (DOE) è uno degli strumenti principali per generare tale conoscenza. In QbD, gli esperimenti progettati statisticamente vengono utilizzati per studiare in modo efficiente ed efficace i fattori di processo e prodotto.
Il DOE è un elemento chiave nella derivazione dello spazio progettuale. Esperimenti ben pianificati forniscono le informazioni necessarie per valutare in che modo gli attributi di qualità dipendono dai fattori di input. I modelli risultanti possono essere utilizzati per identificare su quali condizioni operative si può fare affidamento per soddisfare tutti i requisiti di qualità.
QbD e sviluppo di farmaci
Una strategia di controllo ben progettata che risulta dall'implementazione appropriata dei principi QbD porta a profili affidabili di qualità del prodotto e sicurezza del paziente. Lo sviluppo di un'applicazione per farmaci QbD consiste nei seguenti passaggi:
- Determinare il profilo del prodotto target di qualità.
- Definire gli attributi di qualità critici (CQA).
- Condurre una valutazione del rischio per identificare potenziali parametri critici di processo.
- Condurre esperimenti statisticamente progettati (DOE) per identificare i parametri di processo critici effettivi
- Determinare una strategia di controllo appropriata.
- Rivedere la valutazione del rischio.
Attrazioni in arrivo
Nei successivi post del blog, presenteremo esempi specifici che illustrano la QbD in azione. Discuteremo anche la progettazione e l'analisi degli esperimenti QbD, incluso come trovare uno spazio di progettazione.
Riferimenti
Food and Drug Administration statunitense. (2007), Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report, disponibile all'indirizzo http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] Adattato dal capitolo 12 "Qualità in base alla progettazione", Statistica industriale moderna con applicazioni in R, MINITAB e JMP Kenett e Zacks, Wiley, 2014.
