編者註：這篇文章是由@龍克內特、阿納特·雷納-貝奈姆和@大衛_s的凱帕集團。 它是一系列博客文章的一部分，稱為QbD 專欄。 有關作者的更多信息，請單擊上面作者的社區名稱。
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Anat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-Benaim阿納特·賴納·貝奈姆
開發新藥是一項複雜、漫長且昂貴的工作。 當該過程產生批准的藥物時，其結果是改善患者護理並為開發商帶來巨大利益。 但許多有前途的藥物卻未能達到預期。 美國食品和藥物管理局 (FDA) 觀察到新藥審批數量不斷減少，開發成本急劇增加，因此對藥物開發流程進行了審查。 在一次不同尋常的行業與政府合作中，FDA 在主要製藥公司的支持下啟動了質量源於設計 (QbD) 計劃，以幫助簡化藥物開發和審批流程。 由於統計設計的實驗和通用多變量方法在 QbD 中發揮著核心作用，因此它是統計應用的沃土。
這篇博文是專門討論質量源於設計相關問題的系列文章中的第一篇，對 QbD 進行了廣泛的概述。 後續博客文章將詳細介紹 QbD 中的一些統計問題，以及具體如何聯合管理計劃可以幫助解決它們。
什麼是QbD？ [1]
製藥行業的質量源於設計 (QbD) 是一種開發藥品和藥品製造工藝的系統方法。 它從預先確定的目標開始，強調對產品和流程的理解，並根據健全的科學和質量風險管理建立流程控制。 以下是 FDA 2007 年的一份報告對 QbD 的總結：“這個概念 [QbD] 的重點是，質量應該融入到產品中，並充分了解產品及其開發和製造過程，並了解相關知識。產品製造過程中涉及的風險以及如何最好地減輕這些風險。”遵循此策略的製藥公司可以將其請求指定為 FDA 批准的“QbD 申請”。
QbD 如何提高質量？
藥品生產中的質量控制至關重要。 當我們使用藥物時，我們依賴含有適量活性物質的藥丸或膠囊。 我們相信活性物質對於任何未達到有效期的藥物仍然有效。 QbD 強調這些目標是開發過程的一部分——藥品生產的設計方式應能保證高質量的流程。 理想情況下，QbD 應該導致流程理解，甚至允許製造過程中與目標條件存在一些偏差，因為該公司已向 FDA 證明他們不會妥協質量。
讓我們將實現質量的 QbD 方法與傳統的開發方案進行比較。 在 QbD 之前，產品質量和性能主要是通過限制製造過程中的靈活性和最終產品測試來實現的。 製藥公司只有在嚴格控制的條件下才被批准生產。 生產線末端檢查用於監控和保證質量。 FDA 要求公司驗證其流程 - 實際上這意味著三個生產批次之間要表現出良好的一致性。 通常，這個樣本太小，無法充分代表常規製造，並且不太可能涵蓋所有潛在的可變性來源（例如原材料、操作員、輪班、反應堆容器）。
在 QbD 範式下，藥品質量是通過了解和控制製造和配方變量來保證的，而不是檢查和篩選出不合格產品。 最終產品測試用於確認產品的質量，不屬於持續的一致性保證和/或過程控制的一部分。
QbD 中的設計空間
QbD 中的特殊概念之一是設計空間。 設計空間涵蓋了產生可接受的質量屬性的全方位生產條件。 與標準 FDA 批准形成鮮明對比。 標準審批流程授權使用標準操作條件，沒有任何偏離的靈活性。 QbD 設計空間導致對經批准的操作條件域的授權。 產生具有完全在性能規範限制內的控制下限和上限的測量結果的所有條件都將成為設計空間的一部分。
大多數產品都有幾個關鍵的質量屬性。 設計空間是每個不同屬性的設計空間的交集。
實驗在 QbD 中的作用
QbD 強調基於強大的流程知識的決策。 實驗統計設計 (DOE) 的使用是生成該知識的主要工具之一。 在 QbD 下，統計設計的實驗用於高效且有效地調查過程和產品因素。
DOE 是導出設計空間的關鍵要素。 精心策劃的實驗提供了評估質量屬性如何依賴於輸入因素所需的信息。 生成的模型可用於確定可以自信地依賴哪些操作條件來滿足所有質量要求。
QbD 和藥物開發
正確實施 QbD 原則所產生的精心設計的控制策略可以帶來可靠的產品質量和患者安全狀況。 開發 QbD 藥物申請包括以下步驟：
- 確定質量目標產品概況。
- 定義關鍵質量屬性 (CQA)。
- 進行風險評估以確定潛在的關鍵工藝參數。
- 進行統計設計實驗 (DOE)，以確定實際的關鍵工藝參數
- 確定適當的控制策略。
- 修改風險評估。
即將到來的景點
在後續的博客文章中，我們將提供具體示例來說明 QbD 的實際應用。 我們還將討論 QbD 實驗的設計和分析，包括如何找到設計空間。
參考
美國食品和藥物管理局。 (2007)，《21 世紀藥品質量基於風險的方法進展報告》，可在http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1]改編自第 12 章“質量源於設計”現代工業統計及其在 R、MINITAB 和 JMP 中的應用，肯尼特和扎克斯，威利，2014 年。
