Anmerkung der Redaktion: Dieser Beitrag ist von @ronkenett , Anat Reiner-Benaim und @david_s des KPA-Gruppe . Es ist Teil einer Reihe von Blogbeiträgen mit dem Titel Die QbD-Spalte . Für weitere Informationen zu den Autoren klicken Sie oben auf die Community-Namen der Autoren.
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Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein komplexes, langwieriges und teures Unterfangen. Wenn der Prozess zu einem zugelassenen Medikament führt, ist das Ergebnis eine verbesserte Patientenversorgung und große Vorteile für die Entwickler. Doch viele vielversprechende Medikamente erfüllen nie die Erwartungen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) stellte fest, dass die Zahl der neuen Arzneimittelzulassungen zurückging und die Entwicklungskosten stark anstiegen, und überprüfte den Arzneimittelentwicklungsprozess. In einer ungewöhnlichen Partnerschaft zwischen Industrie und Regierung startete die FDA mit Unterstützung großer Pharmaunternehmen eine Initiative „Quality by Design“ (QbD), um den Prozess der Arzneimittelentwicklung und -zulassung zu rationalisieren. Da statistisch geplante Experimente und allgemeine multivariate Methoden eine zentrale Rolle in QbD spielen, ist es ein fruchtbarer Bereich für statistische Anwendungen.
Dieser Blogbeitrag ist der erste einer Reihe, die sich mit Fragen im Zusammenhang mit Quality by Design befasst, und gibt einen umfassenden Überblick über QbD. Nachfolgende Blogbeiträge werden detailliert auf einige der statistischen Probleme in QbD eingehen und insbesondere auf deren Art und Weise JMP kann helfen, sie zu lösen.
Was ist QbD? [1]
Quality by Design (QbD) in der Pharmaindustrie ist ein systematischer Ansatz zur Entwicklung von Arzneimittelprodukten und Arzneimittelherstellungsprozessen. Es beginnt mit vordefinierten Zielen, betont das Produkt- und Prozessverständnis und richtet die Prozesssteuerung auf der Grundlage fundierter wissenschaftlicher Erkenntnisse und eines Qualitätsrisikomanagements ein. So fasst ein FDA-Bericht aus dem Jahr 2007 QbD zusammen: „Der Schwerpunkt dieses Konzepts [QbD] liegt darauf, dass Qualität in ein Produkt eingebaut werden sollte, mit einem gründlichen Verständnis des Produkts und Prozesses, mit dem es entwickelt und hergestellt wird, sowie mit Wissen.“ über die mit der Herstellung des Produkts verbundenen Risiken und darüber, wie diese Risiken am besten gemindert werden können.“ Pharmaunternehmen, die dieser Strategie folgen, können ihre Zulassungsanträge bei der FDA als „QbD-Anträge“ kennzeichnen.
Wie verbessert QbD die Qualität?
Die Qualitätskontrolle bei der Arzneimittelherstellung ist von entscheidender Bedeutung. Wenn wir ein Medikament einnehmen, verlassen wir uns darauf, dass die Pille oder Kapsel die richtige Menge an Wirkstoff enthält. Wir verlassen uns darauf, dass der Wirkstoff auch bei Medikamenten wirksam bleibt, deren Verfallsdatum noch nicht erreicht ist. QbD betont diese Ziele im Rahmen des Entwicklungsprozesses – die Arzneimittelherstellung soll so gestaltet werden, dass Prozesse entstehen, die eine hohe Qualität gewährleisten. Im Idealfall sollte QbD zu einem Prozessverständnis führen, das sogar einige Abweichungen von den Zielbedingungen in der Herstellung zulässt, da das Unternehmen der FDA nachgewiesen hat, dass dadurch keine Kompromisse bei der Qualität eingegangen werden.
Vergleichen wir den QbD-Ansatz zur Erzielung von Qualität mit dem traditionellen Entwicklungsschema. Vor QbD wurden Produktqualität und -leistung hauptsächlich durch die Einschränkung der Flexibilität im Herstellungsprozess und durch Endprodukttests erreicht. Pharmaunternehmen wurde die Herstellung nur unter streng kontrollierten Bedingungen gestattet. Zur Überwachung und Gewährleistung der Qualität wurde eine End-of-the-Line-Inspektion eingesetzt. Die FDA verlangte von den Unternehmen eine Validierung ihrer Prozesse – und in der Praxis bedeutete dies, dass sie über drei Produktionschargen hinweg eine gute Konsistenz vorweisen konnten. Oftmals handelte es sich dabei um eine zu kleine Stichprobe, um die Routineproduktion angemessen abzubilden, und es war unwahrscheinlich, dass sie alle potenziellen Variabilitätsquellen abdeckte (z. B. Rohstoffe, Bediener, Schichten, Reaktorbehälter).
Unter dem QbD-Paradigma wird die pharmazeutische Qualität durch das Verständnis und die Kontrolle von Herstellungs- und Formulierungsvariablen sichergestellt, anstatt nicht konforme Produkte zu prüfen und auszusortieren. Die Prüfung des Endprodukts dient der Bestätigung der Qualität des Produkts und ist nicht Teil der laufenden Konsistenzsicherung und/oder Prozesskontrolle.
Designraum in QbD
Eines der besonderen Konzepte in QbD ist der Designraum. Der Gestaltungsraum umfasst das gesamte Spektrum an Produktionsbedingungen, die akzeptable Qualitätsmerkmale ergeben. Der Kontrast zu Standard-FDA-Zulassungen ist frappierend. Der Standardgenehmigungsprozess erlaubt die Verwendung einer Standardbetriebsbedingung ohne die Möglichkeit einer Abweichung. Der QbD-Designraum führt zur Autorisierung eines Bereichs genehmigter Betriebsbedingungen. Alle Bedingungen, die Messungen mit unteren und oberen Kontrollgrenzen ergeben, die deutlich innerhalb der Leistungsspezifikationsgrenzen liegen, sind Teil des Designraums.
Die meisten Produkte weisen mehrere entscheidende Qualitätsmerkmale auf. Der Designraum ist dann die Schnittmenge der Designräume für jedes einzelne Attribut.
Rolle von Experimenten in QbD
QbD legt Wert auf eine Entscheidungsfindung, die auf fundiertem Prozesswissen basiert. Der Einsatz der statistischen Versuchsplanung (DOE) ist eines der wichtigsten Instrumente zur Generierung dieses Wissens. Unter QbD werden statistisch konzipierte Experimente zur effizienten und effektiven Untersuchung von Prozess- und Produktfaktoren eingesetzt.
DOE ist ein Schlüsselelement bei der Ableitung des Designraums. Gut geplante Experimente liefern die notwendigen Informationen, um zu beurteilen, wie die Qualitätsmerkmale von den Inputfaktoren abhängen. Anhand der resultierenden Modelle lässt sich ermitteln, welche Betriebsbedingungen zuverlässig alle Qualitätsanforderungen erfüllen.
QbD und Arzneimittelentwicklung
Eine gut konzipierte Kontrollstrategie, die sich aus der angemessenen Umsetzung der QbD-Prinzipien ergibt, führt zu zuverlässigen Produktqualitäts- und Patientensicherheitsprofilen. Die Entwicklung einer QbD-Arzneimittelanwendung besteht aus den folgenden Schritten:
- Bestimmen Sie das Qualitätszielproduktprofil.
- Definieren Sie die kritischen Qualitätsattribute (CQA).
- Führen Sie eine Risikobewertung durch, um potenziell kritische Prozessparameter zu identifizieren.
- Führen Sie statistisch gestaltete Experimente (DOE) durch, um tatsächlich kritische Prozessparameter zu identifizieren
- Bestimmen Sie eine geeignete Kontrollstrategie.
- Überarbeiten Sie die Risikobewertung.
Kommende Attraktionen
In nachfolgenden Blogbeiträgen werden wir konkrete Beispiele vorstellen, die QbD in Aktion veranschaulichen. Wir werden auch das Design und die Analyse von QbD-Experimenten diskutieren, einschließlich der Suche nach einem Designraum.
Verweise
US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. (2007), Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report, verfügbar unter http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] In Anlehnung an Kapitel 12 „Quality by Design“ Moderne Industriestatistik mit Anwendungen in R, MINITAB und JMP , Kenett und Zacks, Wiley, 2014.
