編者註：這篇文章是由@ronkenett , 阿納特·萊納-貝奈姆和@david_s的KPA集團. 它是一系列博客文章的一部分，名為QbD 專欄. 有關作者的更多信息，請單擊上面的作者社區名稱。
Ron Kenett羅恩·肯內特
David Steinberg大衛斯坦伯格
Anat Reiner-Benaim阿納特·萊納-貝奈姆
開發新藥是一項複雜、漫長和昂貴的工作。 當該過程導致獲得批准的藥物時，結果是改善了患者護理並為開發人員帶來了巨大的利益。 但許多有前途的藥物從未達到預期。 美國食品和藥物管理局 (FDA) 觀察到新藥批准數量正在減少且開發成本急劇增加，因此審查了藥物開發過程。 在一項不同尋常的行業與政府合作夥伴關係中，FDA 在主要製藥公司的支持下，發起了一項質量源於設計 (QbD) 計劃，以幫助簡化藥物開發和批准流程。 由於統計設計的實驗和一般多變量方法在 QbD 中發揮著核心作用，因此它是統計應用的沃土。
這篇博文是專門討論質量源於設計的系列文章中的第一篇，它對 QbD 進行了廣泛的概述。 隨後的博客文章將詳細介紹 QbD 中的一些統計問題，特別是如何JMP可以幫助解決它們。
什麼是 QbD？ [1]
製藥行業的質量源於設計 (QbD) 是開發藥品和藥品製造過程的系統方法。 它從預先確定的目標開始，強調對產品和過程的理解，並在健全的科學和質量風險管理的基礎上建立過程控制。 以下是 2007 年的一份 FDA 報告對 QbD 的總結：“這個概念 [QbD] 的重點是，質量應該建立在產品中，對產品及其開發和製造的過程有透徹的了解，以及知識製造產品所涉及的風險以及如何最好地降低這些風險。”遵循這一策略的製藥公司可以將其向 FDA 批准的請求指定為“QbD 申請”。
QbD 如何提高質量？
藥品生產中的質量控制至關重要。 當我們使用藥物時，我們依賴於含有正確數量的活性物質的藥丸或膠囊。 我們依賴這樣一個事實，即活性物質對任何尚未達到有效期的藥物仍然有效。 QbD 強調這些目標是開發過程的一部分——藥物製造的設計方式應該能夠保證高質量的過程。 理想情況下，QbD 應該導致對過程的理解，甚至允許在製造過程中與目標條件存在一些偏差，因為該公司已向 FDA 證明它們不會損害質量。
讓我們將實現質量的 QbD 方法與傳統的開發方案進行比較。 在 QbD 之前，產品質量和性能主要是通過限制製造過程中的靈活性和最終產品測試來實現的。 製藥公司被批准只能在嚴格控制的條件下生產。 採用下線檢查來監控和保證質量。 FDA 要求公司驗證他們的流程——在實踐中，這意味著在三個生產批次中表現出良好的一致性。 通常，這是一個太小的樣本，無法充分代表常規製造，並且不可能涵蓋所有潛在的可變性來源（例如，原材料、操作員、班次、反應堆容器）。
在 QbD 範式下，藥品質量是通過了解和控制製造和配方變量來保證的，而不是檢查和篩選不合格產品。 最終產品測試用於確認產品質量，而不是持續一致性保證和/或過程控制的一部分。
QbD 中的設計空間
QbD 中的特殊概念之一是設計空間。 設計空間包含產生可接受質量屬性的所有生產條件。 與標準 FDA 批准的對比是驚人的。 標準批准過程授權使用標準操作條件，沒有偏離的靈活性。 QbD 設計空間導致批准的操作條件域的授權。 產生具有完全在性能規範限制內的上下控制限的測量值的所有條件都將成為設計空間的一部分。
大多數產品都有幾個關鍵的質量屬性。 然後，設計空間是每個不同屬性的設計空間的交集。
實驗在 QbD 中的作用
QbD 強調基於強大過程知識的決策。 實驗統計設計 (DOE) 的使用是生成該知識的主要工具之一。 在 QbD 下，統計設計的實驗用於有效地調查過程和產品因素。
DOE 是獲得設計空間的關鍵要素。 精心計劃的實驗提供了評估質量屬性如何依賴於輸入因素所需的信息。 生成的模型可用於確定可以自信地依賴哪些操作條件來滿足所有質量要求。
QbD 和藥物開發
適當實施 QbD 原則所產生的精心設計的控制策略會導致可靠的產品質量和患者安全概況。 開發 QbD 藥物應用程序包括以下步驟：
- 確定質量目標產品概況。
- 定義關鍵質量屬性 (CQA)。
- 進行風險評估以識別潛在的關鍵工藝參數。
- 進行統計設計實驗 (DOE) 以確定實際的關鍵工藝參數
- 確定合適的控制策略。
- 修改風險評估。
即將到來的景點
在隨後的博文中，我們將展示具體示例來說明 QbD 的實際應用。 我們還將討論 QbD 實驗的設計和分析，包括如何找到設計空間。
參考
美國食品和藥物管理局。 (2007)，21 世紀藥品質量基於風險的方法進展報告，可在http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1]改編自第 12 章“質量源於設計”，現代工業統計在 R、MINITAB 和 JMP 中的應用，肯內特和扎克斯，威利，2014 年。
