編集者注：この投稿は@ronkenett 、AnatReiner-Benaimおよび@david_sのKPAグループ。 これは、と呼ばれる一連のブログ投稿の一部です。 QbD列。 著者の詳細については、上の著者のコミュニティ名をクリックしてください。
Ron Kenettロン・ケネット
David Steinbergデビッドスタインバーグ
Anat Reiner-BenaimAnatReiner-Benaim
新薬の開発は、複雑で、時間と費用のかかる取り組みです。 プロセスが承認された薬につながるとき、結果は改善された患者ケアと開発者のための大きな利益です。 しかし、多くの有望な薬は決して期待に応えません。 米国食品医薬品局（FDA）は、新薬の承認が減少し、開発コストが急増していることを確認し、医薬品開発プロセスをレビューしました。 珍しい業界と政府のパートナーシップにおいて、FDAは、主要な製薬会社の支援を受けて、医薬品開発と承認プロセスの合理化を支援するQuality by Design（QbD）イニシアチブを開始しました。 統計的に計画された実験と一般的な多変量法がQbDの中心的な役割を果たしているため、統計的応用のための肥沃な分野です。
このブログ投稿は、Quality by Designに関連する問題に特化したシリーズの最初のものであり、QbDの概要を示しています。 後続のブログ投稿では、QbDの統計上の問題のいくつか、具体的にはどのようにJMPそれらを解決するのに役立ちます。
QbDとは何ですか？ [1]
製薬業界のQualitybyDesign（QbD）は、医薬品の開発と医薬品製造プロセスへの体系的なアプローチです。 それは事前定義された目的から始まり、製品とプロセスの理解を強調し、健全な科学と品質リスク管理に基づいてプロセス制御を設定します。 2007年のFDAレポートがQbDを要約する方法は次のとおりです。「この概念[QbD]の焦点は、製品とその開発および製造プロセスを完全に理解し、知識とともに品質を製品に組み込む必要があることです。製品の製造に伴うリスクと、それらのリスクを軽減するための最善の方法について説明します。」この戦略に従う製薬会社は、「QbDアプリケーション」としての承認を求めるFDAへの要求を指定することができます。
QbDはどのように品質を向上させますか？
医薬品製造における品質管理は非常に重要です。 私たちが薬を使用するとき、私たちは正しい量の活物質を持っているピルまたはカプセルに依存しています。 私たちは、有効期限に達していないすべての薬剤に対して、活物質が引き続き強力であるという事実に依存しています。 QbDは、開発プロセスの一部としてこれらの目標を強調しています。医薬品製造は、高品質を保証するプロセスにつながるように設計する必要があります。 理想的には、QbDは、製造における目標条件からの逸脱さえも許容するプロセスの理解につながるはずです。これは、会社が品質を損なうことはないことをFDAに示しているためです。
品質を達成するためのQbDアプローチを従来の開発スキームと比較してみましょう。 QbDの前は、製品の品質とパフォーマンスは、主に製造プロセスの柔軟性を制限することと、最終製品のテストによって達成されていました。 製薬会社は、厳重に管理された条件下でのみ製造することが承認されました。 品質を監視および保証するために、最終検査が使用されました。 FDAは、企業にプロセスの検証を要求しました。実際には、これは3つの生産バッチ間で良好な一貫性を示すことを意味しました。 多くの場合、これはサンプルが小さすぎて日常の製造を適切に表すことができず、変動の潜在的な原因（原材料、オペレーター、シフト、原子炉容器など）をすべて網羅することはできませんでした。
QbDパラダイムでは、不適合製品を検査およびスクリーニングするのではなく、製造および配合変数を理解および制御することにより、医薬品の品質が保証されます。 最終製品のテストは、製品の品質を確認するために使用され、継続的な一貫性の保証やプロセス制御の一部ではありません。
QbDのデザインスペース
QbDの特別な概念の1つは、デザインスペースです。 設計スペースには、許容可能な品質属性をもたらすあらゆる生産条件が含まれます。 標準的なFDA承認との対比は際立っています。 標準の承認プロセスでは、逸脱する柔軟性がなく、標準の動作条件の使用が許可されます。 QbDデザインスペースは、承認された動作条件のドメインの承認につながります。 性能仕様の制限内に十分収まる下限および上限の管理限界で測定値を生成するすべての条件は、設計スペースの一部になります。
ほとんどの製品には、いくつかの重要な品質属性があります。 その場合、デザインスペースは、各属性のデザインスペースの共通部分になります。
QbDにおける実験の役割
QbDは、強力なプロセス知識に基づく意思決定を強調しています。 実験計画法（DOE）の使用は、その知識を生成するための主要なツールの1つです。 QbDでは、統計的に計画された実験を使用して、プロセスと製品の要因を効率的かつ効果的に調査します。
DOEは、デザインスペースを導き出すための重要な要素です。 よく計画された実験は、品質属性が入力要素にどのように依存するかを評価するために必要な情報を提供します。 結果として得られるモデルを使用して、すべての品質要件を満たすためにどの動作条件に自信を持って信頼できるかを特定できます。
QbDと医薬品開発
QbDの原則を適切に実装することで得られる適切に設計された制御戦略は、信頼できる製品品質と患者の安全性プロファイルにつながります。 QbD医薬品アプリケーションの開発は、次の手順で構成されます。
- 品質目標の製品プロファイルを決定します。
- 重要な品質属性（CQA）を定義します。
- リスク評価を実施して、潜在的な重要なプロセスパラメータを特定します。
- 統計的に計画された実験（DOE）を実施して、実際の重要なプロセスパラメーターを特定します
- 適切な管理戦略を決定します。
- リスク評価を改訂します。
今後のアトラクション
以降のブログ投稿では、QbDの動作を説明する具体的な例を紹介します。 また、デザインスペースを見つける方法を含め、QbD実験のデザインと分析についても説明します。
参考文献
米国食品医薬品局。 （2007）、21世紀の医薬品品質リスクベースのアプローチ進捗レポート、で入手可能http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1]第12章「QualitybyDesign」から引用R、MINITAB、JMPでのアプリケーションを使用した最新の産業統計、Kenett and Zacks、Wiley、2014年。
