Anmerkung der Redaktion: Dieser Beitrag ist von @ronkenett , Anat Reiner-Benaim und @david_s des KPA-Gruppe . Es ist Teil einer Reihe von Blog-Beiträgen namens Die QbD-Säule . Um weitere Informationen zu den Autoren zu erhalten, klicken Sie oben auf die Community-Namen der Autoren.
Ron KenettRon Kent
David Steinberg David Steinberg
Anat Reiner-Benaim Anat Reiner-Benaim
Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein komplexes, langwieriges und teures Unterfangen. Wenn der Prozess zu einem zugelassenen Medikament führt, ist das Ergebnis eine verbesserte Patientenversorgung und große Vorteile für die Entwickler. Aber viele vielversprechende Medikamente erfüllen nie die Erwartungen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den Arzneimittelentwicklungsprozess überprüft, da sie feststellte, dass die Zulassung neuer Arzneimittel zurückging und die Entwicklungskosten stark anstiegen. In einer ungewöhnlichen Partnerschaft zwischen Industrie und Regierung hat die FDA mit Unterstützung großer Pharmaunternehmen eine Quality-by-Design-Initiative (QbD) gestartet, um die Arzneimittelentwicklung und den Zulassungsprozess zu rationalisieren. Da statistisch entworfene Experimente und allgemeine multivariate Methoden eine zentrale Rolle in QbD spielen, ist es ein fruchtbares Feld für statistische Anwendungen.
Dieser Blog-Beitrag, der erste in einer Reihe, die sich Themen im Zusammenhang mit Quality by Design widmet, gibt einen breiten Überblick über QbD. Nachfolgende Blog-Beiträge werden detailliert auf einige der statistischen Probleme in QbD eingehen und insbesondere wie JMP kann helfen, sie zu lösen.
Was ist QbD? [1]
Quality by Design (QbD) in der pharmazeutischen Industrie ist ein systematischer Ansatz zur Entwicklung von Arzneimitteln und Arzneimittelherstellungsprozessen. Es beginnt mit vordefinierten Zielen, betont das Produkt- und Prozessverständnis und richtet die Prozesskontrolle auf der Grundlage fundierter Wissenschaft und Qualitätsrisikomanagement ein. So fasst ein FDA-Bericht aus dem Jahr 2007 QbD zusammen: „Der Schwerpunkt dieses Konzepts [QbD] besteht darin, dass Qualität in ein Produkt eingebaut werden sollte, mit einem gründlichen Verständnis des Produkts und des Prozesses, mit dem es entwickelt und hergestellt wird, sowie mit Wissen der Risiken, die mit der Herstellung des Produkts verbunden sind, und wie diese Risiken am besten gemindert werden können.“ Pharmaunternehmen, die diese Strategie verfolgen, können ihre Zulassungsanträge bei der FDA als „QbD-Anträge“ kennzeichnen.
Wie verbessert QbD die Qualität?
Die Qualitätskontrolle in der Arzneimittelherstellung ist von entscheidender Bedeutung. Wenn wir ein Medikament verwenden, verlassen wir uns darauf, dass die Pille oder Kapsel die richtige Menge an Wirkstoff enthält. Wir verlassen uns darauf, dass der Wirkstoff für jedes Medikament, das sein Verfallsdatum noch nicht erreicht hat, wirksam bleibt. QbD hebt diese Ziele als Teil des Entwicklungsprozesses hervor – die Arzneimittelherstellung sollte so gestaltet werden, dass Prozesse entstehen, die eine hohe Qualität garantieren. Idealerweise sollte QbD zu einem Prozessverständnis führen, das sogar einige Abweichungen von den Zielbedingungen in der Herstellung zulässt, da das Unternehmen der FDA nachgewiesen hat, dass es keine Qualitätseinbußen hinnehmen wird.
Vergleichen wir den QbD-Ansatz zum Erreichen von Qualität mit dem traditionellen Entwicklungsschema. Vor QbD wurden Produktqualität und -leistung überwiegend durch Einschränkung der Flexibilität im Herstellungsprozess und durch Endprodukttests erreicht. Pharmaunternehmen wurden zur Herstellung nur unter streng kontrollierten Bedingungen zugelassen. Zur Überwachung und Gewährleistung der Qualität wurde die Endkontrolle eingesetzt. Die FDA forderte Unternehmen auf, ihre Prozesse zu validieren – und in der Praxis bedeutete dies, eine gute Konsistenz über drei Produktionschargen hinweg zu zeigen. Oftmals war dies eine zu kleine Stichprobe, um die Routinefertigung angemessen darzustellen, und es war unwahrscheinlich, dass sie alle potenziellen Quellen von Schwankungen abdeckte (z. B. Rohmaterialien, Bediener, Schichten, Reaktorbehälter).
Unter dem QbD-Paradigma wird die pharmazeutische Qualität durch das Verständnis und die Kontrolle der Herstellungs- und Formulierungsvariablen sichergestellt, anstatt durch Inspektion und Aussonderung fehlerhafter Produkte. Die Endproduktprüfung dient der Bestätigung der Produktqualität und ist nicht Teil der laufenden Konsistenzsicherung und/oder Prozesskontrolle.
Gestaltungsraum in QbD
Eines der besonderen Konzepte in QbD ist der Design Space. Der Gestaltungsspielraum umfasst den gesamten Bereich von Produktionsbedingungen, die akzeptable Qualitätsattribute ergeben. Der Kontrast zu Standard-FDA-Zulassungen ist frappierend. Der Standard-Genehmigungsprozess autorisiert die Verwendung einer Standard-Betriebsbedingung, ohne dass Abweichungen möglich sind. Der QbD-Designraum führt zur Autorisierung eines Bereichs genehmigter Betriebsbedingungen. Alle Bedingungen, die Messungen mit unteren und oberen Steuergrenzen ergeben, die deutlich innerhalb der Leistungsspezifikationsgrenzen liegen, werden Teil des Designbereichs sein.
Die meisten Produkte haben mehrere kritische Qualitätsmerkmale. Der Designraum ist dann die Schnittmenge der Designräume für jedes einzelne Attribut.
Rolle von Experimenten in QbD
QbD betont die Entscheidungsfindung, die auf fundiertem Prozesswissen basiert. Die Verwendung statistischer Versuchsplanung (DOE) ist eines der wichtigsten Werkzeuge, um dieses Wissen zu generieren. Unter QbD werden statistisch angelegte Experimente zur effizienten und effektiven Untersuchung von Prozess- und Produktfaktoren eingesetzt.
DOE ist ein Schlüsselelement bei der Ableitung des Entwurfsraums. Gut geplante Experimente liefern die Informationen, die benötigt werden, um zu beurteilen, wie die Qualitätsattribute von den Inputfaktoren abhängen. Die resultierenden Modelle können verwendet werden, um zu identifizieren, auf welche Betriebsbedingungen man sich verlassen kann, um alle Qualitätsanforderungen zu erfüllen.
QbD und Arzneimittelentwicklung
Eine gut konzipierte Kontrollstrategie, die sich aus der angemessenen Umsetzung der QbD-Prinzipien ergibt, führt zu zuverlässigen Produktqualitäts- und Patientensicherheitsprofilen. Die Entwicklung einer QbD-Arzneimittelanwendung besteht aus den folgenden Schritten:
- Bestimmen Sie das Qualitätszielproduktprofil.
- Definieren Sie die kritischen Qualitätsattribute (CQA).
- Führen Sie eine Risikobewertung durch, um potenziell kritische Prozessparameter zu identifizieren.
- Führen Sie statistisch entworfene Experimente (DOE) durch, um tatsächliche kritische Prozessparameter zu identifizieren
- Bestimmen Sie eine geeignete Kontrollstrategie.
- Überarbeiten Sie die Gefährdungsbeurteilung.
Kommende Attraktionen
In nachfolgenden Blogbeiträgen werden wir konkrete Beispiele vorstellen, die QbD in Aktion veranschaulichen. Wir werden auch das Design und die Analyse von QbD-Experimenten diskutieren, einschließlich der Frage, wie man einen Design Space findet.
Verweise
US Food and Drug Administration. (2007), Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report, verfügbar unter http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] Adaptiert aus Kapitel 12 „Quality by Design“, Moderne Industriestatistik mit Anwendungen in R, MINITAB und JMP , Kenett und Zacks, Wiley, 2014.
