编者注：这篇文章是由@龙克内特、阿纳特·雷纳-贝奈姆和@大卫_s的凯帕集团。 它是一系列博客文章的一部分，称为QbD 专栏。 有关作者的更多信息，请单击上面作者的社区名称。
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Anat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-BenaimAnat Reiner-Benaim阿纳特·赖纳·贝奈姆
开发新药是一项复杂、漫长且昂贵的工作。 当该过程产生批准的药物时，其结果是改善患者护理并为开发商带来巨大利益。 但许多有前景的药物却未能达到预期。 美国食品和药物管理局 (FDA) 观察到新药审批数量不断减少，开发成本急剧增加，因此对药物开发流程进行了审查。 在一次不同寻常的行业与政府合作中，FDA 在主要制药公司的支持下启动了质量源于设计 (QbD) 计划，以帮助简化药物开发和审批流程。 由于统计设计的实验和通用多变量方法在 QbD 中发挥着核心作用，因此它是统计应用的沃土。
这篇博文是专门讨论质量源于设计相关问题的系列文章中的第一篇，对 QbD 进行了广泛的概述。 后续博客文章将详细介绍 QbD 中的一些统计问题，以及具体如何联合管理计划可以帮助解决它们。
什么是QbD？ [1]
制药行业的质量源于设计 (QbD) 是一种开发药品和药品制造工艺的系统方法。 它从预先确定的目标开始，强调对产品和流程的理解，并根据健全的科学和质量风险管理建立流程控制。 以下是 FDA 2007 年的一份报告对 QbD 的总结：“这个概念 [QbD] 的重点是，质量应该融入到产品中，并充分了解产品及其开发和制造过程，并了解相关知识。产品制造过程中涉及的风险以及如何最好地减轻这些风险。”遵循此策略的制药公司可以将其请求指定为 FDA 批准的“QbD 申请”。
QbD 如何提高质量？
药品生产中的质量控制至关重要。 当我们使用药物时，我们依赖含有适量活性物质的药丸或胶囊。 我们相信活性物质对于任何未达到有效期的药物仍然有效。 QbD 强调这些目标是开发过程的一部分——药品生产的设计方式应能保证高质量的流程。 理想情况下，QbD 应该导致流程理解，甚至允许制造过程中与目标条件存在一些偏差，因为该公司已向 FDA 证明他们不会妥协质量。
让我们将实现质量的 QbD 方法与传统的开发方案进行比较。 在 QbD 之前，产品质量和性能主要是通过限制制造过程中的灵活性和最终产品测试来实现的。 制药公司只有在严格控制的条件下才被批准生产。 生产线末端检查用于监控和保证质量。 FDA 要求公司验证其流程 - 实际上这意味着三个生产批次之间要表现出良好的一致性。 通常，这个样本太小，无法充分代表常规制造，并且不太可能涵盖所有潜在的可变性来源（例如原材料、操作员、轮班、反应堆容器）。
在 QbD 范式下，药品质量是通过了解和控制制造和配方变量来保证的，而不是检查和筛选出不合格产品。 最终产品测试用于确认产品的质量，不属于持续的一致性保证和/或过程控制的一部分。
QbD 中的设计空间
QbD 中的特殊概念之一是设计空间。 设计空间涵盖了产生可接受的质量属性的全方位生产条件。 与标准 FDA 批准形成鲜明对比。 标准审批流程授权使用标准操作条件，没有任何偏离的灵活性。 QbD 设计空间导致对经批准的操作条件域的授权。 产生具有完全在性能规范限制内的控制下限和上限的测量结果的所有条件都将成为设计空间的一部分。
大多数产品都有几个关键的质量属性。 设计空间是每个不同属性的设计空间的交集。
实验在 QbD 中的作用
QbD 强调基于强大的流程知识的决策。 实验统计设计 (DOE) 的使用是生成该知识的主要工具之一。 在 QbD 下，统计设计的实验用于高效且有效地调查过程和产品因素。
DOE 是导出设计空间的关键要素。 精心策划的实验提供了评估质量属性如何依赖于输入因素所需的信息。 生成的模型可用于确定可以自信地依赖哪些操作条件来满足所有质量要求。
QbD 和药物开发
正确实施 QbD 原则所产生的精心设计的控制策略可以带来可靠的产品质量和患者安全状况。 开发 QbD 药物申请包括以下步骤：
- 确定质量目标产品概况。
- 定义关键质量属性 (CQA)。
- 进行风险评估以确定潜在的关键工艺参数。
- 进行统计设计实验 (DOE)，以确定实际的关键工艺参数
- 确定适当的控制策略。
- 修改风险评估。
即将到来的景点
在后续的博客文章中，我们将提供具体示例来说明 QbD 的实际应用。 我们还将讨论 QbD 实验的设计和分析，包括如何找到设计空间。
参考
美国食品和药物管理局。 (2007)，《21 世纪药品质量基于风险的方法进展报告》，可在http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1]改编自第 12 章“质量源于设计”现代工业统计及其在 R、MINITAB 和 JMP 中的应用，肯尼特和扎克斯，威利，2014 年。
