Note de l'éditeur: Ce message est de @ronkenett , Anat Reiner-Benaïm et @david_s de la Groupe KPA . Il fait partie d'une série d'articles de blog appelés La chronique QbD . Pour plus d'informations sur les auteurs, cliquez sur les noms de communauté des auteurs ci-dessus.
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Développer de nouveaux médicaments est une entreprise complexe, longue et coûteuse. Lorsque le processus aboutit à un médicament approuvé, le résultat est une amélioration des soins aux patients et de grands avantages pour les développeurs. Mais de nombreux médicaments prometteurs ne répondent jamais aux attentes. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, constatant que les approbations de nouveaux médicaments diminuaient et que les coûts de développement augmentaient fortement, a examiné le processus de développement des médicaments. Dans le cadre d'un partenariat inhabituel entre l'industrie et le gouvernement, la FDA, avec le soutien de grandes sociétés pharmaceutiques, a lancé une initiative Quality by Design (QbD) pour aider à rationaliser le processus de développement et d'approbation des médicaments. Étant donné que les expériences conçues statistiquement et les méthodes multivariées générales jouent un rôle central dans QbD, il s’agit d’un domaine fertile pour les applications statistiques.
Cet article de blog, le premier d'une série dédiée aux problématiques liées à la Quality by Design, donne un large aperçu de QbD. Les articles de blog suivants détailleront certains des problèmes statistiques liés à QbD et plus particulièrement comment JMP peut aider à les résoudre.
Qu’est-ce que QbD ? [1]
La Quality by Design (QbD) dans l’industrie pharmaceutique est une approche systématique du développement de produits pharmaceutiques et de processus de fabrication de médicaments. Il commence par des objectifs prédéfinis, met l'accent sur la compréhension des produits et des processus et met en place un contrôle des processus basé sur une science solide et une gestion des risques liés à la qualité. Voici comment un rapport de la FDA de 2007 résume QbD : « L'objectif de ce concept [QbD] est que la qualité doit être intégrée dans un produit avec une compréhension approfondie du produit et du processus par lequel il est développé et fabriqué, ainsi qu'une connaissance des risques impliqués dans la fabrication du produit et de la meilleure façon d’atténuer ces risques. Les sociétés pharmaceutiques qui suivent cette stratégie peuvent affecter leurs demandes d’approbation à la FDA sous le nom de « demandes QbD ».
Comment QbD améliore-t-il la qualité ?
Le contrôle de la qualité dans la fabrication des médicaments est crucial. Lorsque nous utilisons un médicament, nous comptons sur la pilule ou la capsule contenant la bonne quantité de matière active. Nous comptons sur le fait que la matière active restera efficace pour tout médicament qui n’a pas atteint sa date de péremption. QbD met en évidence ces objectifs dans le cadre du processus de développement : la fabrication des médicaments doit être conçue de manière à conduire à des processus garantissant une qualité élevée. Idéalement, QbD devrait conduire à une compréhension du processus qui autorise même certains écarts par rapport aux conditions cibles de fabrication, car l'entreprise a démontré à la FDA qu'elle ne compromettra pas la qualité.
Comparons l'approche QbD pour atteindre la qualité au schéma de développement traditionnel. Avant QbD, la qualité et les performances des produits étaient principalement obtenues en limitant la flexibilité du processus de fabrication et en testant le produit final. Les sociétés pharmaceutiques n’étaient autorisées à fabriquer que dans des conditions étroitement contrôlées. L'inspection en fin de chaîne a été utilisée pour contrôler et garantir la qualité. La FDA exigeait que les entreprises valident leurs processus – et en pratique, cela signifiait montrer une bonne cohérence sur trois lots de production. Souvent, il s'agissait d'un échantillon trop petit pour représenter adéquatement la fabrication de routine et il était peu probable qu'il couvre toutes les sources potentielles de variabilité (par exemple, matières premières, opérateurs, équipes, cuves de réacteur).
Dans le cadre du paradigme QbD, la qualité pharmaceutique est assurée par la compréhension et le contrôle des variables de fabrication et de formulation, plutôt que par l'inspection et l'élimination des produits non conformes. Les tests du produit final sont utilisés pour confirmer la qualité du produit et ne font pas partie de l'assurance continue de la cohérence et/ou du contrôle du processus.
Espace de conception dans QbD
L'un des concepts particuliers de QbD est l'espace de conception. L'espace de conception englobe toute la gamme des conditions de production qui produisent des attributs de qualité acceptables. Le contraste avec les approbations standards de la FDA est frappant. Le processus d’approbation standard autorise l’utilisation d’une condition de fonctionnement standard, sans possibilité de s’en écarter. L’espace de conception QbD conduit à l’autorisation d’un domaine de conditions d’exploitation approuvées. Toutes les conditions qui donnent des mesures avec des limites de contrôle inférieures et supérieures bien à l'intérieur des limites des spécifications de performances feront partie de l'espace de conception.
La plupart des produits possèdent plusieurs attributs de qualité essentiels. L'espace de conception est alors l'intersection des espaces de conception pour chaque attribut distinct.
Rôle des expériences dans QbD
QbD met l'accent sur la prise de décision basée sur une solide connaissance des processus. L’utilisation de plans d’expériences statistiques (DOE) est l’un des principaux outils permettant de générer ces connaissances. Dans le cadre de QbD, des expériences conçues statistiquement sont utilisées pour étudier de manière efficace et efficiente les facteurs liés aux processus et aux produits.
Le DOE est un élément clé dans la dérivation de l'espace de conception. Des expériences bien planifiées fournissent les informations nécessaires pour évaluer la manière dont les attributs de qualité dépendent des facteurs d’entrée. Les modèles résultants peuvent être utilisés pour identifier les conditions de fonctionnement sur lesquelles on peut compter en toute confiance pour répondre à toutes les exigences de qualité.
QbD et développement de médicaments
Une stratégie de contrôle bien conçue qui résulte de la mise en œuvre appropriée des principes QbD conduit à des profils fiables de qualité des produits et de sécurité des patients. Le développement d’une demande de médicament QbD comprend les étapes suivantes :
- Déterminer le profil de produit cible de qualité.
- Définir les attributs qualité critiques (CQA).
- Effectuer une évaluation des risques pour identifier les paramètres de processus critiques potentiels.
- Mener des expériences conçues statistiquement (DOE) pour identifier les paramètres de processus critiques réels
- Déterminer une stratégie de contrôle appropriée.
- Réviser l’évaluation des risques.
Attractions à venir
Dans les articles de blog suivants, nous présenterons des exemples spécifiques illustrant QbD en action. Nous discuterons également de la conception et de l'analyse des expériences QbD, notamment de la manière de trouver un espace de conception.
Les références
Administration américaine des produits alimentaires et pharmaceutiques. (2007), Rapport d'étape sur la qualité pharmaceutique pour le 21e siècle : une approche basée sur les risques, disponible sur http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] Adapté du chapitre 12 « La qualité dès la conception » Statistiques industrielles modernes avec applications dans R, MINITAB et JMP , Kenett et Zacks, Wiley, 2014.
