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신약 개발은 복잡하고 시간이 많이 걸리며 비용이 많이 드는 노력입니다. 프로세스를 통해 승인된 약물이 탄생하면 환자 치료가 향상되고 개발자에게는 큰 이점이 제공됩니다. 그러나 많은 유망 약물은 결코 기대에 부응하지 못합니다. 미국 식품의약국(FDA)은 신약 승인이 감소하고 개발 비용이 급격하게 증가하는 것을 보고 신약 개발 과정을 재검토했다. 특이한 업계-정부 파트너십을 통해 FDA는 주요 제약회사의 지원을 받아 의약품 개발 및 승인 프로세스를 간소화하는 데 도움이 되는 QbD(Quality by Design) 이니셔티브를 시작했습니다. 통계적으로 설계된 실험과 일반적인 다변량 방법이 QbD에서 중심 역할을 하기 때문에 통계 적용을 위한 비옥한 분야입니다.
품질 중심 설계와 관련된 문제를 다루는 시리즈 중 첫 번째인 이 블로그 게시물은 QbD에 대한 광범위한 개요를 제공합니다. 후속 블로그 게시물에서는 QbD의 일부 통계적 문제와 구체적으로 어떻게 JMP 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다.
QbD란 무엇입니까? [1]
제약 산업의 QbD(Quality by Design)는 의약품 및 의약품 제조 공정 개발에 대한 체계적인 접근 방식입니다. 이는 사전 정의된 목표에서 시작하여 제품 및 프로세스 이해를 강조하고 건전한 과학 및 품질 위험 관리를 기반으로 프로세스 제어를 설정합니다. 다음은 2007년 FDA 보고서가 QbD를 요약한 방법입니다. “이 개념[QbD]의 초점은 제품과 제품이 개발 및 제조되는 프로세스에 대한 철저한 이해와 지식과 함께 품질이 제품에 구축되어야 한다는 것입니다. 제품 제조와 관련된 위험과 이러한 위험을 가장 잘 완화하는 방법에 대해 설명합니다.” 이 전략을 따르는 제약 회사는 FDA에 "QbD 애플리케이션" 승인을 요청하도록 지정할 수 있습니다.
QbD는 어떻게 품질을 향상합니까?
의약품 제조에서는 품질 관리가 중요합니다. 우리가 약을 사용할 때, 우리는 정확한 양의 활성 물질을 함유한 알약이나 캡슐에 의존합니다. 우리는 활성 물질이 만료 날짜에 도달하지 않은 모든 약물에 대해 효능을 유지한다는 사실에 의존합니다. QbD는 이러한 목표를 개발 프로세스의 일부로 강조합니다. 의약품 제조는 고품질을 보장하는 프로세스로 이어지는 방식으로 설계되어야 합니다. 이상적으로 QbD는 제조 시 목표 조건에서 약간의 편차를 허용하는 프로세스 이해로 이어져야 합니다. 왜냐하면 회사가 품질을 저하시키지 않을 것임을 FDA에 입증했기 때문입니다.
품질 달성을 위한 QbD 접근 방식을 기존 개발 계획과 비교해 보겠습니다. QbD 이전에는 주로 제조 프로세스의 유연성을 제한하고 최종 제품 테스트를 통해 제품 품질과 성능을 달성했습니다. 제약 회사는 엄격하게 통제된 조건에서만 제조하도록 승인되었습니다. 품질을 모니터링하고 보장하기 위해 최종 라인 검사가 사용되었습니다. FDA는 기업들에게 프로세스 검증을 요구했으며 실제로 이는 세 가지 생산 배치에 걸쳐 우수한 일관성을 보여야 한다는 것을 의미했습니다. 종종 이는 일상적인 제조를 적절하게 나타내기에는 표본이 너무 작았으며 변동성의 모든 잠재적 원인(예: 원자재, 작업자, 교대조, 원자로 용기)을 포괄할 가능성이 낮았습니다.
QbD 패러다임에서는 부적합 제품을 검사하고 선별하는 것이 아니라 제조 및 제형 변수를 이해하고 제어함으로써 의약품 품질이 보장됩니다. 최종 제품 테스트는 제품 품질을 확인하는 데 사용되며 지속적인 일관성 보증 및/또는 프로세스 제어의 일부가 아닙니다.
QbD의 디자인 공간
QbD의 특별한 개념 중 하나는 디자인 공간입니다. 디자인 공간은 허용 가능한 품질 특성을 산출하는 생산 조건의 전체 범위를 포함합니다. 표준 FDA 승인과의 대조는 놀랍습니다. 표준 승인 프로세스에서는 유연성 없이 표준 작동 조건을 사용할 수 있도록 승인합니다. QbD 설계 공간은 승인된 작동 조건 영역의 승인으로 이어집니다. 성능 사양 한계 내에 있는 관리 하한 및 상한을 사용하여 측정값을 산출하는 모든 조건은 설계 공간의 일부가 됩니다.
대부분의 제품에는 몇 가지 중요한 품질 특성이 있습니다. 그러면 디자인 공간은 각각의 고유한 속성에 대한 디자인 공간의 교차점입니다.
QbD에서 실험의 역할
QbD는 강력한 프로세스 지식을 기반으로 한 의사 결정을 강조합니다. 통계적 실험 설계(DOE)의 사용은 해당 지식을 생성하는 주요 도구 중 하나입니다. QbD에서는 공정 및 제품 요소를 효율적이고 효과적으로 조사하기 위해 통계적으로 설계된 실험이 사용됩니다.
DOE는 설계 공간을 도출하는 핵심 요소입니다. 잘 계획된 실험은 품질 속성이 입력 요소에 어떻게 의존하는지 평가하는 데 필요한 정보를 제공합니다. 결과 모델을 사용하여 모든 품질 요구 사항을 충족하기 위해 신뢰할 수 있는 작동 조건을 식별할 수 있습니다.
QbD 및 약물 개발
QbD 원칙을 적절하게 구현한 결과 잘 설계된 관리 전략은 신뢰할 수 있는 제품 품질과 환자 안전 프로필로 이어집니다. QbD 의약품 애플리케이션 개발은 다음 단계로 구성됩니다.
- 품질 목표 제품 프로파일을 결정합니다.
- 주요 품질 속성(CQA)을 정의합니다.
- 잠재적인 중요 프로세스 매개변수를 식별하기 위해 위험 평가를 수행합니다.
- 실제 중요한 공정 매개변수를 식별하기 위해 통계적으로 설계된 실험(DOE)을 수행합니다.
- 적절한 제어 전략을 결정합니다.
- 위험 평가를 수정합니다.
다가오는 명소
후속 블로그 게시물에서는 실제 QbD를 보여주는 구체적인 예를 제시하겠습니다. 또한 디자인 공간을 찾는 방법을 포함하여 QbD 실험의 디자인 및 분석에 대해서도 논의합니다.
참고자료
미국 식품의약청. (2007), 21세기 제약 품질 위험 기반 접근 방식 진행 보고서(Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report)에서 확인 가능 http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] 12장 “설계에 따른 품질”에서 발췌 R, MINITAB 및 JMP의 응용 프로그램을 사용한 현대 산업 통계 , Kenett 및 Zacks, Wiley, 2014.
