编者注：这篇文章是由@ronkenett , 阿纳特·莱纳-贝奈姆和@david_s的KPA集团. 它是一系列博客文章的一部分，名为QbD 专栏. 有关作者的更多信息，请单击上面的作者社区名称。
Ron Kenett罗恩·肯内特
David Steinberg大卫斯坦伯格
Anat Reiner-Benaim阿纳特·莱纳-贝奈姆
开发新药是一项复杂、漫长和昂贵的工作。 当该过程产生批准的药物时，结果是改善了患者护理并为开发人员带来了巨大的利益。 但许多有前途的药物从未达到预期。 美国食品和药物管理局 (FDA) 观察到新药批准数量正在减少且开发成本急剧增加，因此审查了药物开发过程。 在一项不同寻常的行业与政府合作伙伴关系中，FDA 在主要制药公司的支持下，发起了一项质量源于设计 (QbD) 计划，以帮助简化药物开发和批准过程。 由于统计设计的实验和一般多变量方法在 QbD 中发挥着核心作用，因此它是统计应用的沃土。
这篇博文是专门讨论与质量源于设计相关问题的系列文章中的第一篇，对 QbD 进行了广泛的概述。 随后的博客文章将详细介绍 QbD 中的一些统计问题，特别是如何JMP可以帮助解决它们。
什么是 QbD？ [1]
制药行业的质量源于设计 (QbD) 是开发药品和药物制造过程的系统方法。 它从预先确定的目标开始，强调对产品和过程的理解，并在健全的科学和质量风险管理的基础上建立过程控制。 以下是 2007 年的一份 FDA 报告对 QbD 的总结：“这个概念 [QbD] 的重点是，质量应该建立在产品中，对产品及其开发和制造的过程有透彻的了解，以及知识制造产品所涉及的风险以及如何最好地降低这些风险。”遵循这一策略的制药公司可以将其向 FDA 批准的请求指定为“QbD 应用程序”。
QbD 如何提高质量？
药品生产中的质量控制至关重要。 当我们使用药物时，我们依赖于含有正确数量活性物质的药丸或胶囊。 我们依赖这样一个事实，即活性物质对任何尚未达到有效期的药物仍然有效。 QbD 将这些目标作为开发过程的一部分加以强调——药物制造的设计方式应该能够保证高质量的过程。 理想情况下，QbD 应该导致对过程的理解，甚至允许在制造过程中与目标条件存在一些偏差，因为该公司已向 FDA 证明它们不会损害质量。
让我们将实现质量的 QbD 方法与传统的开发方案进行比较。 在 QbD 之前，产品质量和性能主要是通过限制制造过程的灵活性和最终产品测试来实现的。 制药公司被批准只能在严格控制的条件下生产。 采用下线检查来监控和保证质量。 FDA 要求公司验证他们的流程——在实践中，这意味着在三个生产批次中表现出良好的一致性。 通常，这是一个太小的样本，无法充分代表常规制造，并且不可能涵盖所有潜在的可变性来源（例如，原材料、操作员、班次、反应堆容器）。
在 QbD 范式下，药品质量是通过了解和控制制造和配方变量来保证的，而不是检查和筛选不合格产品。 最终产品测试用于确认产品质量，而不是持续一致性保证和/或过程控制的一部分。
QbD 中的设计空间
QbD 中的特殊概念之一是设计空间。 设计空间包含产生可接受质量属性的所有生产条件。 与标准 FDA 批准的对比是惊人的。 标准批准过程授权使用标准操作条件，没有偏离的灵活性。 QbD 设计空间导致批准的操作条件域的授权。 产生具有完全在性能规范限制内的上下控制限的测量结果的所有条件都将成为设计空间的一部分。
大多数产品都有几个关键的质量属性。 然后，设计空间是每个不同属性的设计空间的交集。
实验在 QbD 中的作用
QbD 强调基于强大过程知识的决策。 实验统计设计 (DOE) 的使用是生成该知识的主要工具之一。 在 QbD 下，统计设计的实验用于有效地调查过程和产品因素。
DOE 是获得设计空间的关键要素。 精心策划的实验提供了评估质量属性如何依赖于输入因素所需的信息。 生成的模型可用于确定可以自信地依赖哪些操作条件来满足所有质量要求。
QbD 和药物开发
适当实施 QbD 原则产生的精心设计的控制策略会导致可靠的产品质量和患者安全概况。 开发 QbD 药物应用程序包括以下步骤：
- 确定质量目标产品概况。
- 定义关键质量属性 (CQA)。
- 进行风险评估以识别潜在的关键工艺参数。
- 进行统计设计实验 (DOE) 以确定实际的关键工艺参数
- 确定合适的控制策略。
- 修改风险评估。
即将到来的景点
在随后的博文中，我们将展示具体示例来说明 QbD 的实际应用。 我们还将讨论 QbD 实验的设计和分析，包括如何找到设计空间。
参考
美国食品和药物管理局。 (2007)，21 世纪药品质量基于风险的方法进展报告，可在http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1]改编自第 12 章“质量源于设计”，现代工业统计在 R、MINITAB 和 JMP 中的应用，肯内特和扎克斯，威利，2014 年。
