편집자 주: 이 게시물은 @ronkenett , Anat Reiner-Benaim 및 @david_s 의 KPA 그룹 . 이라는 블로그 게시물 시리즈의 일부입니다. QbD 칼럼 . 저자에 대한 자세한 내용을 보려면 위의 저자 커뮤니티 이름을 클릭하십시오.
Ron Kenett론 케넷
David Steinberg 데이비드 스타인버그
Anat Reiner-Benaim 아낫 라이너-베나임
신약 개발은 복잡하고 길고 비용이 많이 드는 작업입니다. 프로세스가 승인된 약물로 이어지면 결과적으로 개선된 환자 관리와 개발자에게 큰 이점이 됩니다. 그러나 많은 유망한 약물은 결코 기대에 부응하지 못합니다. 미국 식품의약국(FDA)은 신약 승인이 감소하고 개발 비용이 급격히 증가하는 것을 보고 신약 개발 과정을 재검토했다. 이례적인 산업-정부 파트너십에서 FDA는 주요 제약 회사의 지원을 받아 의약품 개발 및 승인 프로세스를 간소화하는 데 도움이 되는 QbD(Quality by Design) 이니셔티브를 시작했습니다. 통계적으로 설계된 실험과 일반적인 다변량 방법이 QbD에서 중심적인 역할을 하기 때문에 통계적 응용을 위한 비옥한 영역입니다.
Quality by Design과 관련된 문제 전용 시리즈의 첫 번째 블로그 게시물은 QbD에 대한 광범위한 개요를 제공합니다. 후속 블로그 게시물에서는 QbD의 일부 통계 문제와 구체적으로 어떻게 JMP 그들을 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다.
QbD란 무엇입니까? [1]
제약 산업의 QbD(Quality by Design)는 의약품 및 의약품 제조 공정 개발에 대한 체계적인 접근 방식입니다. 사전 정의된 목표로 시작하여 제품 및 프로세스 이해를 강조하고 건전한 과학 및 품질 위험 관리를 기반으로 프로세스 제어를 설정합니다. 다음은 2007년 FDA 보고서에서 QbD를 요약한 방법입니다. 제품 제조와 관련된 위험과 이러한 위험을 완화하는 최선의 방법." 이 전략을 따르는 제약 회사는 FDA에 승인 요청을 "QbD 애플리케이션"으로 지정할 수 있습니다.
QbD는 어떻게 품질을 개선합니까?
의약품 제조의 품질 관리는 매우 중요합니다. 우리는 약물을 사용할 때 활성 물질의 정확한 양을 포함하는 알약이나 캡슐에 의존합니다. 우리는 활성 물질이 만료 날짜에 도달하지 않은 모든 약물에 대해 여전히 강력하다는 사실에 의존합니다. QbD는 개발 프로세스의 일부로 이러한 목표를 강조합니다. 의약품 제조는 고품질을 보장하는 프로세스로 이어지는 방식으로 설계되어야 합니다. 이상적으로는 QbD가 제조의 목표 조건에서 약간의 편차를 허용하는 프로세스 이해로 이어져야 합니다. 회사가 품질을 손상시키지 않을 것임을 FDA에 입증했기 때문입니다.
품질을 달성하기 위한 QbD 접근 방식을 기존 개발 계획과 비교해 보겠습니다. QbD 이전에는 제품 품질과 성능이 주로 제조 공정과 최종 제품 테스트의 유연성을 제한함으로써 달성되었습니다. 제약 회사는 엄격하게 통제된 조건에서만 제조하도록 승인되었습니다. 품질을 모니터링하고 보장하기 위해 최종 라인 검사가 사용되었습니다. FDA는 기업이 프로세스를 검증할 것을 요구했으며 실제로 이는 3개의 생산 배치에서 우수한 일관성을 보여야 함을 의미했습니다. 종종 이것은 일상적인 제조를 적절하게 나타내기에는 샘플이 너무 작았고 모든 잠재적인 변동성 소스(예: 원자재, 작업자, 교대조, 원자로 용기)를 다루기 어려웠습니다.
QbD 패러다임에서 의약품 품질은 부적합 제품을 검사하고 선별하기보다 제조 및 제제 변수를 이해하고 제어함으로써 보장됩니다. 최종 제품 테스트는 제품의 품질을 확인하는 데 사용되며 지속적인 일관성 보증 및/또는 프로세스 제어의 일부가 아닙니다.
QbD의 디자인 공간
QbD의 특별한 개념 중 하나는 디자인 공간입니다. 디자인 공간은 수용 가능한 품질 속성을 산출하는 생산 조건의 전체 범위를 포함합니다. 표준 FDA 승인과의 대조는 놀랍습니다. 표준 승인 프로세스는 이탈할 수 있는 유연성 없이 표준 작동 조건의 사용을 승인합니다. QbD 설계 공간은 승인된 작동 조건 영역의 승인으로 이어집니다. 성능 사양 한계 내에 있는 하한 및 상한 제어 한계로 측정값을 산출하는 모든 조건은 설계 공간의 일부가 됩니다.
대부분의 제품에는 몇 가지 중요한 품질 속성이 있습니다. 디자인 공간은 각각의 고유한 속성에 대한 디자인 공간의 교차점입니다.
QbD에서 실험의 역할
QbD는 강력한 프로세스 지식을 기반으로 하는 의사 결정을 강조합니다. 통계적 실험 설계(DOE)의 사용은 해당 지식을 생성하기 위한 주요 도구 중 하나입니다. QbD에서 통계적으로 설계된 실험은 프로세스 및 제품 요인을 효율적이고 효과적으로 조사하는 데 사용됩니다.
DOE는 디자인 공간을 도출하는 핵심 요소입니다. 잘 계획된 실험은 품질 속성이 입력 요소에 어떻게 의존하는지 평가하는 데 필요한 정보를 제공합니다. 결과 모델을 사용하여 모든 품질 요구 사항을 충족하기 위해 신뢰할 수 있는 작동 조건을 식별할 수 있습니다.
QbD 및 약물 개발
QbD 원칙을 적절하게 구현하여 잘 설계된 제어 전략은 신뢰할 수 있는 제품 품질과 환자 안전 프로필로 이어집니다. QbD 약물 애플리케이션 개발은 다음 단계로 구성됩니다.
- 품질 목표 제품 프로필을 결정합니다.
- 중요한 품질 속성(CQA)을 정의합니다.
- 잠재적인 중요한 프로세스 매개변수를 식별하기 위해 위험 평가를 수행합니다.
- 실제 중요한 공정 매개변수를 식별하기 위해 통계적으로 설계된 실험(DOE) 수행
- 적절한 제어 전략을 결정합니다.
- 위험 평가를 수정합니다.
다가오는 명소
후속 블로그 게시물에서 우리는 QbD의 실제 작동을 보여주는 구체적인 예를 제시할 것입니다. 또한 설계 공간을 찾는 방법을 포함하여 QbD 실험의 설계 및 분석에 대해 논의할 것입니다.
참고문헌
미국 식품의약국. (2007), 21세기를 위한 제약 품질 위험 기반 접근 진행 보고서, http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] 12장 "디자인에 의한 품질"에서 각색, R, MINITAB 및 JMP의 응용 프로그램을 사용한 최신 산업 통계 , 케넷과 잭스, Wiley, 2014.
