Nota del editor: Esta publicación es de @ronkenett , Anat Reiner-Benaim y @david_s del Grupo KPA . Es parte de una serie de publicaciones de blog llamadas La columna QbD . Para obtener más información sobre los autores, haga clic en los nombres de las comunidades de autores arriba.
Ron Kenettron kenett
David Steinberg david steinberg
Anat Reiner-Benaim Anat Reiner Benaim
El desarrollo de nuevos medicamentos es una tarea compleja, prolongada y costosa. Cuando el proceso conduce a un fármaco aprobado, el resultado es una mejor atención al paciente y grandes beneficios para los desarrolladores. Pero muchos medicamentos prometedores nunca están a la altura de las expectativas. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), al observar que las aprobaciones de nuevos medicamentos estaban disminuyendo y los costos de desarrollo estaban aumentando considerablemente, revisó el proceso de desarrollo de medicamentos. En una asociación inusual entre la industria y el gobierno, la FDA, con el apoyo de las principales compañías farmacéuticas, lanzó una iniciativa de calidad por diseño (QbD) para ayudar a optimizar el proceso de desarrollo y aprobación de medicamentos. Dado que los experimentos diseñados estadísticamente y los métodos multivariados generales juegan un papel central en QbD, es un campo fértil para las aplicaciones estadísticas.
Esta publicación de blog, la primera de una serie dedicada a temas relacionados con la calidad por diseño, brinda una descripción general amplia de QbD. Las publicaciones posteriores del blog entrarán en detalles sobre algunos de los problemas estadísticos en QbD y específicamente cómo JMP puede ayudar a resolverlos.
¿Qué es QbD? [1]
Quality by Design (QbD) en la industria farmacéutica es un enfoque sistemático para el desarrollo de productos farmacéuticos y procesos de fabricación de medicamentos. Comienza con objetivos predefinidos, hace hincapié en la comprensión del producto y del proceso, y establece el control del proceso sobre la base de ciencia sólida y gestión de riesgos de calidad. Así es como un informe de la FDA de 2007 resume QbD: “El enfoque de este concepto [QbD] es que la calidad debe integrarse en un producto con una comprensión profunda del producto y el proceso mediante el cual se desarrolla y fabrica, junto con un conocimiento de los riesgos involucrados en la fabricación del producto y la mejor manera de mitigar esos riesgos”. Las empresas farmacéuticas que siguen esta estrategia pueden asignar sus solicitudes a la FDA para su aprobación como "Aplicaciones QbD".
¿Cómo QbD mejora la calidad?
El control de calidad en la fabricación de medicamentos es crucial. Cuando usamos un medicamento, confiamos en que la píldora o cápsula tenga la cantidad correcta de material activo. Confiamos en el hecho de que el material activo seguirá siendo potente para cualquier medicamento que no haya llegado a su fecha de vencimiento. QbD destaca estos objetivos como parte del proceso de desarrollo: la fabricación de medicamentos debe diseñarse de manera que conduzca a procesos que garanticen una alta calidad. Idealmente, QbD debería conducir a una comprensión del proceso que incluso permita algunas desviaciones de las condiciones objetivo en la fabricación, porque la empresa ha demostrado a la FDA que no comprometerá la calidad.
Comparemos el enfoque QbD para lograr la calidad con el esquema de desarrollo tradicional. Antes de QbD, la calidad y el rendimiento del producto se lograban predominantemente mediante la restricción de la flexibilidad en el proceso de fabricación y mediante la prueba del producto final. Las compañías farmacéuticas fueron aprobadas para fabricar solo bajo condiciones estrictamente controladas. Se utilizó la inspección al final de la línea para monitorear y garantizar la calidad. La FDA exigió a las empresas que validaran sus procesos y, en la práctica, esto significaba mostrar una buena coherencia en tres lotes de producción. A menudo, esta era una muestra demasiado pequeña para representar adecuadamente la fabricación de rutina y era poco probable que cubriera todas las posibles fuentes de variabilidad (p. ej., materias primas, operadores, turnos, recipientes del reactor).
Bajo el paradigma QbD, la calidad farmacéutica se asegura al comprender y controlar las variables de fabricación y formulación, en lugar de inspeccionar y descartar productos no conformes. Las pruebas del producto final se utilizan para confirmar la calidad del producto y no forman parte de la garantía continua de consistencia ni del control del proceso.
Espacio de diseño en QbD
Uno de los conceptos especiales en QbD es el espacio de diseño. El espacio de diseño abarca la gama completa de condiciones de producción que producen atributos de calidad aceptables. El contraste con las aprobaciones estándar de la FDA es sorprendente. El proceso de aprobación estándar autoriza el uso de una condición operativa estándar, sin flexibilidad para desviarse. El espacio de diseño QbD da lugar a la autorización de un dominio de condiciones de funcionamiento aprobadas. Todas las condiciones que produzcan mediciones con límites de control superior e inferior que estén dentro de los límites de especificación de rendimiento serán parte del espacio de diseño.
La mayoría de los productos tienen varios atributos de calidad críticos. El espacio de diseño es entonces la intersección de los espacios de diseño para cada atributo distinto.
Papel de los experimentos en QbD
QbD enfatiza la toma de decisiones que se basa en un sólido conocimiento del proceso. El uso del diseño estadístico de experimentos (DOE) es una de las principales herramientas para generar ese conocimiento. Bajo QbD, los experimentos diseñados estadísticamente se utilizan para investigar de manera eficiente y efectiva los factores del proceso y del producto.
DOE es un elemento clave en la derivación del espacio de diseño. Los experimentos bien planificados proporcionan la información necesaria para evaluar cómo los atributos de calidad dependen de los factores de entrada. Los modelos resultantes se pueden usar para identificar en qué condiciones de operación se puede confiar para cumplir con todos los requisitos de calidad.
QbD y desarrollo de fármacos
Una estrategia de control bien diseñada que resulta de la implementación adecuada de los principios de QbD conduce a perfiles confiables de calidad del producto y seguridad del paciente. El desarrollo de una aplicación de fármaco QbD consta de los siguientes pasos:
- Determinar el perfil del producto objetivo de calidad.
- Definir los atributos críticos de calidad (CQA).
- Realice una evaluación de riesgos para identificar posibles parámetros críticos del proceso.
- Realice experimentos diseñados estadísticamente (DOE) para identificar los parámetros críticos reales del proceso
- Determinar una estrategia de control adecuada.
- Revisar la evaluación de riesgos.
Próximas atracciones
En publicaciones de blog posteriores, presentaremos ejemplos específicos que ilustran QbD en acción. También discutiremos el diseño y análisis de experimentos QbD, incluyendo cómo encontrar un espacio de diseño.
Referencias
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. (2007), Calidad farmacéutica para el siglo XXI Informe de progreso del enfoque basado en el riesgo, disponible en http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm
[1] Adaptado del Capítulo 12 "Calidad por diseño", Estadística Industrial Moderna con Aplicaciones en R, MINITAB y JMP , Kenett y Zacks, Wiley, 2014.
