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La nouvelle frontière des produits biopharmaceutiques : modélisation de la variabilité patient/donneur pour la thérapie génique/cellulaire dans JMP (2021-US-30MP-887)

Niveau : Intermédiaire

 

Andrew Karl, consultant principal en gestion, Adsurgo, LLC

Heath Rushing, consultant principal, Adsurgo, LLC

 

Les thérapies biopharmaceutiques les plus nouvelles, les plus innovantes et les plus prometteuses sont les thérapies géniques et cellulaires. Les thérapies géniques modifient les gènes existants d'un patient, tandis que les thérapies cellulaires transfèrent des cellules humaines à un patient pour traiter une maladie. Ces cellules proviennent soit du patient lui-même, soit d'un donneur (de cellules) sain. La première thérapie de ce type approuvée aux États-Unis a été Kymriah en 2017. Depuis lors, d’innombrables entreprises ont exploré ces nouvelles approches pour traiter les patients. L’un des principaux obstacles à l’approbation réglementaire est le développement d’un processus qui répond systématiquement aux besoins des patients (en termes d’efficacité et de sécurité). Un défi évident consiste à modéliser la variabilité d’un patient à l’autre ou d’un donneur à l’autre, qui peut (et représente généralement) une grande partie de la variabilité.

Cet exposé se concentre sur différentes méthodes de modélisation de la variabilité d'un donneur à l'autre dans JMP pour répondre à des questions de recherche importantes : détermination des paramètres de processus significatifs (indépendants des patients/donneurs), construction de plages de fonctionnement acceptables et normales prouvées (PAR et NOR) et estimation du processus. aptitude. Après avoir démontré les implications de la modélisation du donneur sous la forme d'un effet de bloc fixe, les auteurs présentent ensuite les avantages de la modélisation du donneur sous la forme d'un effet aléatoire, d'abord en présentant les fonctionnalités de modélisation et de simulation dans JMP, puis les fonctionnalités supplémentaires dans JMP Pro.

 

 

Transcription générée automatiquement...

 

Conférencier	Transcription
Heath se précipite	Tous ceux qui dirigent la Mer Rouge.
	des rubans.
ROBYN GODFREY	Ouais.
	Je suis peut-être un peu obsédé.
	salut comment ça va.
Heath se précipite	Bien, bien, car c'est toujours le cas.
ROBYN GODFREY	tant mieux pour toi, oh.
Heath se précipite	ouais oh ouais.
ROBYN GODFREY	Oh bien oh.
	consultez ma liste de contrôle ici pour vous assurer que je fais les choses correctement.
	Alors je vais enregistrer. D'accord, donc vous savez que vous seriez bien enregistré.
	Je suis.
	ton micro parle un peu alors je vais t'entendre.
Heath se précipite	Bonjour casting 123.
ROBYN GODFREY	pour cent.
	retour.
ROBYN GODFREY	Tout fait taire votre téléphone et tout votre ordinateur.
Heath se précipite	ouais Andrew Andrew va se joindre à cela.
	c'est une chose, donc je ne suis pas sûr de savoir comment cela a fonctionné, j'ai certainement fait une affiche tout seul, donc cette année, ce que nous ferons, c'est qu'il y ait un certain moment où il le fera.
	Prenez l'écran.
ROBYN GODFREY	D'accord.
Heath se précipite	Alors nous allons me chercher vers lui, mais nous n'échangeons pas d'avant en arrière, ce n'est pas le cas.
	pour ne pas confondre les choses, tu vois ce que je veux dire.
ROBYN GODFREY	D'accord, la dernière fois, j'ai oublié de m'éteindre car j'ai commencé à enregistrer, sûr qu'ils adorent ça.
Heath se précipite	Floride.
	Floride La Floride vit directement sur la plage.
ROBYN GODFREY	Bien bien.
Heath se précipite	Yeah Yeah.
	lanta Colorado donc j'y retournerai en septembre pour aller jouer sur le terrain.
ROBYN GODFREY	Oh sympa.
	Ouais.
Heath se précipite	Ouais.
ROBYN GODFREY	J'étais dans la glacière, rien ici en ce moment, malade de l'humidité et de la chaleur accablante.
Heath se précipite	où tu vis près de la côte de Caroline du Nord, oui.
ROBYN GODFREY	L'oiseau vole à environ quatre milles à l'intérieur des terres.
	D'accord.
ROBYN GODFREY	ouais, je suis vraiment proche de la rivière Cape Fear et puis.
	Ouais.
ROBYN GODFREY	Donc il y a la rivière et juste en bas de la route se trouve le film intitulé Snow Sky, c'est comme une coupure de la rivière à la voie navigable, oui.
	ouais, maintenant, des gars très proches, comme une tonne.
	De l'eau mais ce n'est pas comme un accès à la plage ou quelque chose comme ça, c'est juste.
	ouais, je me souviens des voies navigables intracôtières, mais des océans, un peu plus loin.
	Mais j'ai couru à la plage ce matin, donc c'est ce qui est bien de vivre ici, c'est que je peux.
	Si je suis à heures du matin, il n'y a pas beaucoup de circulation, vous pouvez vous rendre à la plage et il pleut à verse et nous avons vu un magnifique lever de soleil.
	Alors arrêtez de faire pleuvoir quelque chose sur votre rétine.
	c'est bien.
Heath se précipite	ouais pour moi, j'habite près de la partie de la plage où j'habite, c'est la fin donc il y a 10 miles jusqu'à la direction du littoral national.
	Rien à moins de 10 miles.
	Donc il y a un il y a un il y a un vélo.
	piste cyclable.
	ouais et donc il y a une piste cyclable sur environ trois miles, puis sur sept miles il y a une piste cyclable, jusqu'au bar.
	Bon.
ROBYN GODFREY	Pennsylvanie, qui.
Heath se précipite	Est-ce que la plage sera la plage ouais.
ROBYN GODFREY	Nous étions à Destin.
	Période de Noël.
	Ouais.
ROBYN GODFREY	ouais, comme cette zone dans tout ce 38.
Heath se précipite	quartier agréable d'un an.
	Oh ouais.
ROBYN GODFREY	Très bien, alors nous devons attendre Andrew.
Heath se précipite	Est-ce que tu vas bien ouais, non, non, non, non, nous allons certainement l'attendre.
ROBYN GODFREY	D'accord ouais.
Heath se précipite	D'accord, laisse-moi.
	envoie-moi un message attends.
	M.
	Si tu viens de m'envoyer un message.
	Je vais faire la première partie avec la diapositive, quelques diapositives présentent simplement quelqu'un qui est en thérapie génique.
	Et puis je dirai hé, je vais jouer avec les scientifiques et Andrew, je viens de t'envoyer un ensemble de données et j'ai besoin d'aide, puis lui et moi aurons une conversation et ensuite il partira de là. avec John donc.
	J'ai pensé que ce serait une bonne façon de procéder.
	Et en réalité, nous comprenons simplement cette interaction.
	Lundi
	Vous savez, comme si nous avions eu une discussion sur ce que nous allions faire, et puis je me suis dit, mais nous avons besoin d'un moyen d'interagir avec ce que nous essayions de comprendre.
ROBYN GODFREY	besoin en tant qu'hommes dans le journal de moi, de Rob et de mon collègue Ted et.
	Toute la vidéo et c'est assez comique.
Heath se précipite	Nous avons toujours essayé de faire cela.
	Je suis favorable à l'eau chaude, mais nous essayons toujours de nous assurer d'y jeter quelque chose, bien sûr.
	C'est amusant parce que.
	En jouant, en jouant, parlez pendant une minute, surtout si vous êtes sur un écran, à droite.
	ouais, voudriez-vous faire une discussion.
ROBYN GODFREY	Nous l'avons fait sur un scénario comme celui-ci.
	Les gens aiment dans un environnement de production qui ressemble à un environnement de fabrication.
	ouais, nous avons donc aimé un scénario dans lequel vous savez, un manager qui a décidé d'embaucher un consultant pour venir créer une application que vous connaissez.
	Et puis le consultant part et ils essaient de vous faire savoir que les joints sont correctement fabriqués et ils échouent et les consultants sont partis et le code ne fonctionne pas.
	Et donc c'est comme ce qu'ils auraient pu avoir, vous savez s'ils auraient suivi la voie JMP, et vous savez que nous venons de parler des quatre R, de la reproductibilité, de la robustesse, de la rapidité, de la réactivité, donc.
	Nous nous sommes simplement concentrés sur la création de trois scénarios différents et nous appelons cela un jeu sur vos données. Nous avons donc fait tout cela comme un thème de jeu.
	marcher et, à la fin, cependant, c'est la meilleure partie parce que nous avons comme un Kenny Rogers qui chante et et, comme les extraits de nous faisant cette vidéo et c'est ça.
	Les outtakes sont toujours la partie la plus drôle, n'est-ce pas et Rob a donc fait tous ces outtakes comme Kenny Rogers, le même joueur à la fin, et il a comme ces génériques qui sont vraiment drôles et donc ça a en quelque sorte commencé en direct.
	Mais en gros, c'était vraiment amusant, vous savez, nous jouions un rôle différent, comme vous le savez, un chef de projet ou un ingénieur, vous savez, comme gérer différents scénarios et notre production, notre environnement et comment ils auraient pu le faire. mieux.
	S'ils l'avaient fait, oui.
Heath se précipite	Yeah Yeah.
ROBYN GODFREY	Et puis voler des sortes de démos, vous savez différentes choses que vous utilisez le profileur et c'est tout ce que je peux dire.
Heath se précipite	Nous n'aimons pas faire beaucoup de diapositives.
	Mais nous verrons qui nous a rejoint.
	Regardez l'heure pour nous rejoindre.
	hé hé Andrew.
André Karl	hé, cours.
Heath se précipite	Tu es tôt donc.
André Karl	ouais, je suis quatre minutes en avance, bon.
	Ouais.
ROBYN GODFREY	Donc c'est votre petit, comme vos appareils photo, en quelque sorte salut.
Heath se précipite	salut mon nom.
ROBYN GODFREY	ouais, comme si tu devais le baisser un peu, voir plus de toi.
	Je fais mon frère.
André Karl	Je ne veux pas de ça.
Heath se précipite	Je ne le fais pas non plus, je ne le fais pas non plus, je veux dire ce que mon visage.
ROBYN GODFREY	Juste sous ton menton et.
Heath se précipite	J'ai toujours décidé d'y aller comme hier, c'était de trouver des rendez-vous annuels en dermatologie où vous connaissez aussi les choses, pour que vous puissiez voir.
	Des taches rouges là-dessus ouais ouais, je veux dire, c'est toujours comme si je n'y avais même pas pensé, comme si j'avais un jour de congé, tu sais comment ils le faisaient souvent et vraiment.
	Une grande partie était juste au cas où j'aurais besoin de faire quelque chose avec la présentation et donc, vous savez, vous allez un peu dans le jardin.
ROBYN GODFREY	De grosses machines à sous pour rien.
Heath se précipite	ouais, à peu près.
	Yeah Yeah.
	Ouais.
ROBYN GODFREY	D'accord, je vais donc éteindre mon appareil photo.
	et chercher, je dois le faire.
	me perdre ici, c'est parti.
Heath se précipite	hé, alors Andrew à un moment donné dit simplement hé, je vais jouer le scientifique que je vais faire, la première partie des diapositives, je vais le dire.
	hé, je vais jouer aux scientifiques, donc tu sais que tu joues Andrew le statisticien, je joue vraiment les données des scientifiques.
	Et puis je dirai un Andrew et je dirai d'accord, alors laissez-moi y aller, Andrew, je viens de vous envoyer un ensemble de données mes deux réponses ou la capacité et le sous-produit de quelqu'un.
	L'avez-vous compris, puis vous partez de là, d'accord, donc ce serait à chaque fois que je dis ce genre de choses que vous pouvez continuer et commencer à partager l'écran que vous les voyez dire.
André Karl	je l'ai eu ouais.
ROBYN GODFREY	Voulez-vous qu'Andrew soit ici.
	En même temps que tu parles, il peut, il peut se cacher.
	Jusqu'à ce que vous soyez prêt à ce qu'il apparaisse.
Heath se précipite	ouais, nous pouvons être à la même heure.
ROBYN GODFREY	D'accord, il est en ce moment, c'est comme deux écrans en ruine d'un côté et de l'autre.
Heath se précipite	ouais ouais je.
	veux dire comme quoi à chaque fois que nous avons commencé, je vais arrêter, tu ne peux voir que nos vilaines tasses donc je partagerai mon écran et ensuite nous allons nous concentrer sur ne vraiment pas parler comme ce que je vais partager trois maintenant Je vais faire quelques diapositives juste pour présenter le sujet.
	Et puis cela ne prendra pas très longtemps pour présenter le sujet et ensuite ce que nous ferons, c'est je ne sais pas, faites-vous une introduction ou quoi que ce soit, ou voulez-vous vous présenter, j'ai entendu ce travail.
ROBYN GODFREY	Vous les gars.
	Je le ferais comme je ferais une petite introduction, vous savez, comme vous le feriez, si vous étiez une découverte.
	D'accord, ils ne veulent pas que je le fasse, ils ne veulent pas que je sois dans les deux petits ok.
	Donc, vous avez tout caché sur votre ordinateur, comme si un nouvel e-mail allait apparaître ou quelque chose comme ça.
Heath se précipite	Ouais.
	c'est faux, je ne le suis pas.
	les sonna.
ROBYN GODFREY	D'accord, alors j'éteins moi-même mon appareil photo et je le ferai, je vous laisse les gars.
	commencez, et je vais vous interrompre, si vous avez besoin de recommencer, laissez-moi.
Heath se précipite	Sachez que vous avez juste l'habitude de nous dire quand vous dites simplement quand et nous allons y aller, je vais faire une introduction Andrew, vous faites une introduction, je le dirai dès que vous aurez terminé.
	C'est ce que je vais faire, c'est commencer à partager mon écran, ça a l'air bien.
ROBYN GODFREY	ça a l'air bien, ok, alors.
	Donne-moi environ cinq secondes après que je t'ai dit d'y aller parce que.
	Mes chiens regardent.
	Tout le monde se met en sourdine puis commence l'enregistrement donc je vais me diriger tout de suite et commencer à faire pire, donnez-moi environ cinq secondes.
	D'accord.
Heath se précipite	Très bien, bonjour. Ce matin, Andrew Karl et moi allons donc donner une conférence sur une application dans le domaine biopharmaceutique, qui s'intéresse en réalité aux thérapies cellulaires et géniques. C'est une façon tout à fait unique de fabriquer des produits thérapeutiques.
	Un peu sur mon parcours. Je vais dire quelques mots, puis je laisserai Andrew dire quelques mots sur son parcours. J'étais dans l'armée et j'ai fini par devenir professeur d'université, enseignant les statistiques appliquées et le DOE. Ensuite, je suis allé travailler dans la biopharmaceutique, je suis allé travailler pour une petite biotechnologie
	société appelée Applied Molecular Genetics ou Amgen en abrégé, a travaillé dans leur fabrication puis dans leur R&D,
	avant d'occuper un poste de responsable de formation pendant plusieurs années puis de devenir consultant chez SAS.
	Et en réalité, ce que nous faisons, c'est que nous nous concentrons beaucoup sur la pharmacie, la biopharmaceutique dans les dispositifs médicaux et que nous faisons beaucoup d'enseignement et beaucoup de conseil, et que nous obtenons de nombreux problèmes uniques que nous abordons pour créer de la valeur. entreprises. Andrew, tu veux dire quelques mots ?
André Karl	Oui, je m'appelle Andrew Karl et j'ai commencé à travailler pour Heath en 2012, juste après avoir quitté l'État de l'Arizona avec un doctorat en statistiques.
	Et j'ai fait toutes sortes de choses intéressantes avec Heath et Jim Wisnowski là-bas et dernièrement, beaucoup d'applications pharmaceutiques,
	tout, du développement de formulations à la caractérisation des processus, et tout ce qui se trouve entre les deux, je suis donc ravi d'être ici avec Heath aujourd'hui et de parler de nos applications.
Heath se précipite	Bon, c'est parti, et je vais immédiatement partager mon écran.
	et
	J'ai quelques diapositives et je n'aime pas...Je n'aime pas
	me concentrer sur les diapositives d'une présentation JMP, mais ce que je ferais, c'est en quelque sorte vous présenter le sujet, juste l'application condensée et très unique et vraiment, je pense, plus important encore, le défi tout à fait unique que cela représente. nous allons en parler aujourd'hui.
	Vous savez que c'est intéressant, nous l'avons fait, nous avons probablement répondu à ce résumé
	début avril, et puis j'ai vu qu'il y avait un article écrit à l'innovate ??? ça ressemble beaucoup à ça, donc
	Je veux m'assurer que personne... personne ne pense que nous avons copié un article. Mais en réalité, ce que nous faisons, c'est que nous parlons de savoir comment modéliser
	dans, vous savez, nous disons ce qu'est la variabilité d'un patient/donneur, c'est comment prendre en compte la variabilité donneur/donneur dans une application tout à fait unique en biopharmacie.
	Et nous allons parler de thérapie génique et cellulaire, d'accord. Donc, notre première chose que nous ferons est de parler, vous savez, de la raison pour laquelle il s'agit d'une nouvelle frontière.
	D'accord, et nous allons juste parler un peu de ce que sont les thérapies géniques et cellulaires, puis nous allons vraiment aborder la différence entre ces deux.
	Et l’objectif est, vous savez, comment modéliser cette variabilité d’un donneur à l’autre, n’est-ce pas ? Devons-nous traiter comme un effet fixe, un effet aléatoire ?
	Et quelles sont les applications très particulières qui pourraient nous intéresser, n’est-ce pas ? Et premièrement, chaque fois que je dis que c'est la nouvelle frontière, c'est très innovant, très prometteur. Actuellement, il y en a moins de, mon Dieu, moins de 10
	ce genre de thérapies, thérapies géniques et cellulaires, qui sont sur le marché. Cependant, il y en a... il y en a plus de 1 000 qui sont actuellement en préparation, d'accord.
	Et ce que vous allez voir, c'est qu'avec ces thérapies géniques et cellulaires, il y a des défis tout à fait uniques, d'accord, c'est une façon très innovante de traiter
	maladies, en particulier les maladies rares, et il existe des défis tout à fait uniques. La première, bien sûr, est de savoir comment pouvons-nous... comment pouvons-nous nous assurer que cela fonctionne, que cela soit efficace ? Et comment pouvons-nous nous assurer que c'est sûr ?
	Très bien, l'autre est vraiment celle que nous allons aborder, vous savez, alors comment se fait-il que nous abordions la variabilité d'un donateur à l'autre ?
	Tout simplement parce que je parle de la variabilité d’un patient à l’autre, mais nous voulons nous concentrer sur la variabilité d’un donneur à l’autre, n’est-ce pas.
	Parlons donc de thérapies géniques et cellulaires. Alors, qu’est-ce que… qu’est-ce que… qu’est-ce qu’une thérapie génique ? Bien,
	Comme beaucoup d'entre vous le savent, vous savez que de nombreuses maladies comme le cancer, vous savez, sont en réalité nées soit du fait que vous êtes né avec des gènes défectueux, soit d'une sorte de gène qui a muté au fil du temps, n'est-ce pas.
	C'est donc une façon tout à fait unique de les traiter, et la première est la thérapie génique, et vous savez ce que nous faisons dans les thérapies géniques ? Maintenant, je dis qu'on remplace un gène
	avec un autre sain, mais en réalité, nous transférons une sorte de matériel génétique, ou nous pouvons ajouter... ajouter ou modifier ou vraiment désactiver un gène. Cela peut être fait de deux manières, donc avec les patients qui sont... qui ont
	qui ont une certaine maladie. La première chose que nous pouvons faire est, vous savez, nous pouvons injecter (et j'utiliserai le terme livrer)
	ces gènes sains, d'accord, pour que ce matériel génétique... ce matériel génétique sain chez un patient.
	L'autre chose que nous pourrions faire, c'est prendre une sorte de sang ou de moelle osseuse.
	à partir d'un patient, nous pourrions... nous pourrions insérer ce matériel génétique et ensuite le restituer au patient, d'accord, cela peut donc être fait in vivo ou in vitro. Maintenant, chaque fois que je dis que nous sommes...
	que nous injectons une sorte de gène sain à un patient ou dans la moelle osseuse, nous avons besoin d'un moyen de délivrance. D'accord, nous allons appeler cela le véhicule.
	Nous disons souvent que c'est le moyen de transmettre ce matériel génétique aux patients. Nous allons maintenant appeler cela un
	vecteur, d'accord. Nous allons appeler cela un vecteur et c'est ce qui vraiment... il a une technologie tout à fait unique. Très souvent, le vecteur est un virus.
	Le virus est capable d’insérer ce matériel génétique dans les cellules. Alors, quels sont les défis uniques, vous savez ? Eh bien, la première est, vous savez, est-ce que ça marche ? Et dans le second cas, est-ce sûr, n'est-ce pas ?
	La très... ce que nous appelons souvent la question à un milliard de dollars est la suivante : si j'injecte ce matériel génétique dans
	chez un patient, vont-ils le rejeter, n'est-ce pas ? Vont-ils un jour le rejeter, ou le corps pense-t-il qu'il se passe quelque chose ?
	et, vous savez, cela va vraiment commencer à tuer, vous savez, ces cellules, n'est-ce pas. L'autre défi vraiment unique est que chaque patient est un lot distinct,
	droite. Pensez donc à la fabrication, pensez au développement, pensez à la logistique, n'est-ce pas. Les thérapies géniques, en quoi est-ce différent des thérapies cellulaires ? Donc
	il y a beaucoup de chevauchements, mais en termes de thérapie cellulaire, vous insérez des cellules, d'accord, pas nécessairement du matériel génétique. Or, ces cellules pourraient avoir des modifications génétiques
	matériel, mais vous prenez de vraies cellules et vous les insérez dans un patient pour traiter ces maladies. Donc à l'heure actuelle, ces cellules peuvent provenir soit des patients eux-mêmes,
	c'est vrai, ou ou ce qu'ils peuvent faire, c'est qu'ils peuvent provenir d'un donateur, d'accord. Pensez aux greffes de moelle osseuse, chaque fois qu'ils font quelque chose comme ça, c'est qu'ils prélèvent quelque chose sur un donneur sain et l'insèrent dans
	dans un patient, n'est-ce pas. Comprenez maintenant que tout cela est, vous savez, réalisé in vitro. En fait, vous injectez ces cellules saines à un patient, n'est-ce pas.
	Et qu’essayez-vous de faire, chaque fois que vous faites cela ? Vous essayez, vous savez, de remplacer n'importe quel type de cellules manquantes ou de vraiment remplacer
	les malades, d'accord. La même chose est que vous connaissez ces mêmes défis uniques dont nous avons parlé précédemment.
	L'autre chose est qu'un autre obstacle, vous savez, à ces deux éléments est qu'il s'agit d'une fabrication à très petite échelle et qu'elle ne peut pas être réalisée à grande échelle, n'est-ce pas.
	Maintenant, vous verrez qu'un peu plus tard, c'est, ou, vous savez, l'un des défis est de savoir comment faire cela à grande échelle ? Comment se fait-il que nous...
	que nous pouvons le faire, non seulement en laboratoire, mais à plus grande échelle.
	D'accord, donc, comme je l'ai déjà dit, l'un des principaux obstacles à cela est l'efficacité et la sécurité, d'accord. C'est l'un des principaux défis, vous savez.
	L'autre grand défi est le suivant, si vous considérez cela... cela doit être fait sur différents patients ou différents donneurs. Vous savez, comment comptez-vous
	pour cette variabilité d’un donneur à l’autre ? Et j'étais en classe il y a environ une heure, et quelqu'un parlait et a dit exactement la même chose, il a dit :
	vous savez, nous devons tenir compte de cette variabilité d'un donneur à l'autre dans les thérapies cellulaires et, vous savez, cela représente la majorité de la variabilité que nous constatons dans notre processus,
	droite. Et puis réfléchissez-y. Eh bien, vous savez, comment expliquez-vous cela ?
	Très souvent, vous direz : « Hé, Heath, je fais des études de caractérisation des processus et peut-être devons-nous faire cela sur un seul donneur, n'est-ce pas ? Donc c'est peut-être faisable....
	comment... cela peut être faisable, mais vous verrez un peu plus tard, comment puis-je tenir compte, chaque fois que j'avance dans le processus de fabrication commerciale,
	que je vais avoir une variabilité d'un donateur à l'autre et essayer de rendre mon processus plus robuste pour ces différents donateurs ?
	La plupart du temps, nous ne voulons pas faire cela. La plupart du temps, ce n’est pas réalisable et nous ne voudrions pas le faire, même si c’était le cas.
	Donc ce que nous allons faire, c'est avoir plusieurs donateurs. Donc pour le moment... donc la grande question est... à laquelle nous allons essayer de répondre aujourd'hui... c'est, quelles sont les différentes manières dont vous pourriez tenir compte de cette variabilité d'un donneur à l'autre. ?
	Et immédiatement, ce qui devrait venir à l'esprit de tous ceux d'entre vous qui connaissent la conception des expériences, c'est d'aller de l'avant et de bloquer cela.
	Et puis la question suivante devrait être de savoir quoi... devrait-il s'agir d'un bloc fixe ou d'un bloc aléatoire ?
	Et quels sont les effets de ces choses, n’est-ce pas ? Parlons donc des différentes applications pour lesquelles un... pour lesquelles un scientifique devrait utiliser cela, d'accord. Et ce que nous allons faire, c'est
	Je vais jouer... Je vais jouer le scientifique, n'est-ce pas. Andrew va jouer le statisticien qui aide le scientifique, d'accord. Donc il va s'appeler Andrew, et je vais jouer le scientifique
	ça a besoin d'aide, d'accord. Je vais donc m'appeler Brady, d'accord. Et puis, pour que vous sachiez, qu'est-ce que... que ferait Brady, le scientifique qui a besoin d'aide...
	besoin d'aide ? Eh bien, l'une serait des études d'inférence et de caractérisation des processus et, Brady aurait également besoin d'estimer la capacité du processus, d'accord. Maintenant, c'est très important parce que
	Avant de nous lancer dans la validation des processus et la fabrication commerciale, nous devons comprendre la capacité de notre processus. Nous parlerons donc de la manière traditionnelle.
	Nous allons vous présenter ce qu'on appelle les plages de fonctionnement normales et, en réalité, ce que vous faites, c'est prendre en compte
	que vous n'allez pas toujours être au point de consigne, que cela peut varier autour du point de consigne, n'est-ce pas. Aussi, je vais faire quelque chose et vous montrer...
	vous montre une autre façon d'évaluer un processus ou d'évaluer sa capacité, appelée plages acceptables prouvées. C'est si vous posez la question, et si tout était à son point de consigne,
	mais une variable peut varier, n'est-ce pas ? Quelle sera la capacité de votre processus ? Et pour finir, nous avons parlé de l’un des grands défis : la fabrication à grande échelle. Comment puis-je faire une comparaison entre la fabrication à petite et à grande échelle, d'accord ? Donc
	Andrew, comme je l'ai déjà dit, je vais jouer le scientifique Brady qui a besoin d'aide. Et ce que j'aimerais que vous fassiez, c'est d'ouvrir votre courrier électronique et de voir cet ensemble de données que je... que je vous ai envoyé.
	Et pouvons-nous parler de cet ensemble de données que je... que je t'ai envoyé, Andrew ? Ouais c'est ça, c'est ça, ouais c'est exactement ça. Alors Andrew, c'est ce que j'ai fait. Mon processus est...
	J'ai réalisé une conception optimale et une caractérisation du processus, et je fais varier le temps, la température et le pH. Et j'ai mesuré la viabilité cellulaire et
	un sous-produit. Vous pouvez probablement voir, Andrew, que j'ai déjà fait cela dans les propriétés des colonnes de la table de données JMP, car c'est quelque chose que vous m'avez appris,
	mais si vous regardez la viabilité cellulaire, elle est accompagnée de spécifications. Et les spécifications pour... voilà... sont entre 70 et 90, d'accord. Maintenant
	Andrew, nous voudrions généralement maximiser la viabilité cellulaire, mais nous voulons montrer aux gens comment réaliser des capacités de processus qui sont bilatérales, d'accord, c'est pourquoi j'ai dit que la viabilité cellulaire fera cela des deux côtés, d'accord, donc quelqu'un dans le public pourrait dire :
	ne voudriez-vous pas maximiser la viabilité cellulaire ? Ce que nous voulons faire ici, c'est leur montrer quelque chose qui a deux faces.
	Très bien, et nous avons aussi un a... ouais, c'est parti... eh bien, avoir un ??? c'est un produit que nous souhaitons maintenir en dessous de 35. Maintenant, nous classons par produit, mais réfléchissez
	Dans le monde de la thérapie génique et cellulaire, cela pourrait être quelque chose comme les endoxines. Nous voulons nous assurer de minimiser le pourcentage d'endotoxicité, ou peut-être une sorte d'endotoxine, d'accord, d'accord. D'accord, maintenant ouais, c'est tout à fait vrai, c'est le... c'est l'ensemble de données là-bas, Andrew, d'accord.
André Karl	Merci, Brady. J'ai également vu que vous avez envoyé un premier... premier passage sur un modèle de script ici.
	Et j'examinais cela et je vois que vous... vous avez construit un... vous avez conçu puis mené votre étude pour un RSM sur ces trois facteurs. Vous avez l'heure, la température et le pH.
	Et ce que j’ai remarqué ici, c’est que je vois vraiment beaucoup de bruit. Je ne vois pas beaucoup d'association entre aucun de ces facteurs et votre réponse. Et en fait, si j'allume le
	Tableau ANOVA,
	Je peux voir qu'il n'y a rien... il n'y a pas beaucoup de signal ici, donc rien de très prédictif et même si j'essayais de réduire le modèle avec une sélection rétrospective en éliminant les effets sans importance,
	Je ne vois rien. Donc, une chose que je voulais vous demander, c'est lorsque vous avez réalisé cela, s'il y a autre chose qui variait en fonction de ces trois facteurs et qui pourrait...
Heath se précipite	Non, non, non, je contrôlais tout
	mon processus. Maintenant, je veux vous dire que...
	que nous devions exécuter cela sur différents donneurs, donc d'accord, donc je ne pouvais pas... Je ne peux pas exécuter les 24 expériences sur un seul donneur, donc vraiment ce que je devais faire, je devais l'exécuter sur différents donneurs. Est-ce que cela aurait vraiment une importance si je faisais appel à différents donateurs ?
André Karl	Je le vois maintenant. C'est une colonne cachée, cachons-la.
Heath se précipite	Ouais, c'était juste... c'était... vraiment ce que j'ai fait, Andrew, c'est ce donateur, c'est que je viens d'enregistrer ça pour nos besoins, mais je n'étais pas vraiment sûr de savoir comment gérer ça.
André Karl	D'accord, permettez-moi d'y jeter un coup d'œil rapide.
	Et essayons d'inclure cela dans le modèle
	comme un...
	comme un effet de blocage. Ouah.
Heath se précipite	Cela semble donc un peu différent.
André Karl	Oui, et donc tout ce que j'ai fait ici pour intégrer cela dans le dialogue sur le modèle, j'ai juste ajouté le donneur ici sous les effets du modèle de construction, ce qui ajoute cela comme un effet additif ici, et maintenant nous voyons que le donneur est important pour la viabilité cellulaire. Jetons maintenant un coup d'œil aux sous-produits.
	Et les donateurs sont également très importants pour le produit. Et non seulement c'est important, mais quand on l'inclut et qu'on tient compte de cette variabilité,
	nous voyons maintenant que nous avons des effets importants, au moins un ici pour les sous-produits est le pH. Et puis nous avons quelques... quelques effets importants ici pour
	viabilité cellulaire. Maintenant, savez-vous si vous l'avez inclus dans votre conception personnalisée lorsque vous l'avez construit ? Avez-vous inclus le facteur donateur ici ?
Heath se précipite	Maintenant, vous savez, je l'ai fait. Vous savez, chaque fois que nous avons commencé à faire ça, je ne comprenais pas vraiment. Nous ne l'avons pas inclus dans la conception.
	Je ne sais pas si vous vous en souvenez, mais c'était, vous savez, c'était il y a plusieurs mois, je pense que j'en ai déjà parlé.
	Et vous m'avez vraiment aidé avec ça. Donc ce que vous avez fait, c'est, oui, ça y est, ça y est.
	C'est donc ce que nous avons fait il y a longtemps. Je n'ai vraiment pas compris comment faire l'analyse de cela, mais il semble que
	qu'il est logique que nous souhaitions concevoir cela dès le départ. Je me souviens que tu m'as dit ça. Tu viens juste de dire,
	hé, tu sais, qu'est-ce qui peut varier d'autre ? Et j'ai dit, eh bien, bien sûr, nous allons avoir une variabilité d'un donneur à l'autre et vous avez dit, allons-y et concevons cela dès le départ. Si nous devons finir...
	pour nous assurer que nous en avons tenu compte dans la conception, car la conception pourrait être basée sur, vous savez, le nombre de donneurs que vous avez et le nombre de courses que vous avez par donneur.
André Karl	OK, c'est génial que tu aies fait ça, parce que ça va empêcher
	alias ou confusion entre ces facteurs que vous avez intégrés dans le modèle ici, ce RSM et ces trois facteurs chez ce donneur. Ainsi par exemple,
	vous n'allez pas gérer tout votre pH élevé avec l'un de vos donneurs et tout votre pH faible avec un autre. Ces facteurs seront équilibrés à travers cela. Alors c'est super.
	Quelques autres questions ici. Donc, ces donateurs, à l’avenir, allez-vous utiliser uniquement ces quatre personnes comme donneurs ou allez-vous faire venir d’autres donateurs ici ?
Heath se précipite	Eh bien, mon Dieu, non. Je, vous savez, c'est comme... alors quand nous allons de l'avant et que nous allons apporter ça... ces, vous savez, ces thérapies aux patients,
	c'est que, mec, nous allons avoir énormément de donneurs en bonne santé, n'est-ce pas. Je veux dire... et je vais les appeler des donneurs sains parce que bien sûr, nous allons insérer ces cellules dans des patients.
	Donc, vous savez, c'est juste, vous savez, ce ne sont que quatre que j'ai sélectionnés parmi notre... dans notre banque de cellules et et je pense que vous m'avez déjà dit de, vous savez, quand
	Lorsque nous avons commencé à faire cela, avez-vous dit... c'était il y a longtemps, mais vous avez dit, vous savez, vous devez vous assurer que si vous avez, vous savez, ces multiples donateurs, ce que nous faisons, nous ne le faisons pas. je n'ai pas de
	vous savez, un grand nombre de donateurs, mais vous avez dit que vous savez, essayez de faire quelque chose en sélectionnant au hasard les donateurs que vous... que vous avez fait. Nous avons donc sélectionné au hasard des donneurs et pris quatre donneurs.
	Mais tu as raison. À l’avenir, nous n’aurons pas seulement quatre donateurs, et je ne veux pas tirer de conclusions sur ces quatre seuls. Je veux être en mesure de tirer des conclusions sur tous les donateurs que nous pourrions avoir, Andrew.
André Karl	D'accord. Eh bien, une chose que nous voulons considérer ici, c'est que lorsque nous regardons ceci, c'est ce que je viens de montrer, vous savez, c'est un...
	il s'agit d'un modèle réduit où nous...
	nous avons éliminé les effets insignifiants avec notre sélection à l'envers. Une autre chose que nous pourrions faire, plutôt que d’inclure le donneur comme effet fixe, serait de l’inclure comme effet aléatoire. Et la raison pour laquelle nous pourrions vouloir faire ça
	est... permettez-moi d'afficher Graph Builder ici et de vous le montrer. Voici donc la viabilité cellulaire et les sous-produits, donc la viabilité cellulaire est à gauche.
	Et chaque couleur est un donneur différent, et ceux-ci proviennent des résultats expérimentaux. Désormais, le modèle à effets fixes fonctionne... uniquement des estimations
	une composante de variance et c'est l'erreur ou la composante de variance résiduelle, et c'est donc ce que vous voyez dans chacune de ces distributions individuelles.
	Et puis, en supposant que cela soit constant, ce sera la même chose, donc il va les regrouper pour arriver à cette estimation.
	Et afin d'utiliser les effets fixes, nous allons utiliser la moyenne de chacune de ces distributions pour dire, d'accord, il y a un changement moyen dans la viabilité cellulaire, il y a un changement moyen dans les sous-produits.
	Mais ce qu'il ne prend pas en compte, c'est la variabilité entre ces distributions que nous voyons ici. Ainsi, par exemple, le vert est complètement ici pour le donneur trois à gauche pour la viabilité cellulaire.
	et puis ce violet tout à droite. Il y a donc cette variabilité selon les donateurs que vous recevez. Et donc, si vous essayez de
	construisez vos intervalles de confiance ou essayez d'obtenir vos erreurs types pour vos estimations de paramètres,
	il y a des informations qui vous manquent si vous n'en tenez pas compte, cette source supplémentaire de variabilité. C'est donc un avantage de l'utilisation... de les traiter comme des effets aléatoires.
	Et comme vous avez quatre donateurs, c'est quelque chose de réalisable ici. Si vous n’avez que deux donneurs, ce n’est pas quelque chose que vous pouvez faire.
	Trois, c'est en quelque sorte à la limite de ce que vous pouvez faire, car, en réalité, ce que vous faites, c'est estimer une composante de variantes supplémentaire pour le nombre de... parmi les donateurs. Donc, dans ce cas, vous disposez désormais d'un composant de variantes supplémentaire.
	avec une taille d'échantillon essentiellement de quatre, donc quelque chose de réalisable ici. Voyons à quoi cela ressemblerait.
Heath se précipite	Andrew, puis-je poser une question. Pouvez-vous en parler une fois de plus ? Cela avait l'air... j'aime vraiment....
André Karl	Yeah Yeah.
Heath se précipite	Puis-je poser une petite question à ce sujet. Chaque fois que vous êtes... chaque fois que vous faites cela, et je n'ai pas tenu compte de cette variabilité d'un donneur à l'autre, est-ce que cela... que ferait-il ? Je veux dire, est-ce que ce serait simplement comme rassembler tout cela pour que ce soit comme une grande distribution ?
André Karl	Eh bien, nous aurons une meilleure vue de cela, laissez-moi répondre à ceci
	au fur et à mesure que nous avançons
	les rapports du moniteur sont les deux, mais donc
	ce que ça va faire, c'est pour vos prédictions à venir,
	est votre modèle effectif fixe (permettez-moi d'activer le réticule ici), donc votre modèle à effets fixes va dire, eh bien, ces quatre donateurs font la moyenne ensemble pour
	80. Et ce qu'il va faire, c'est qu'il va utiliser quelle que soit la largeur de ceci. Imaginez que vous pouvez calculer une norme
	déviation pour chacun d'entre eux individuellement et il aura cette distribution avec ce nombre de variantes que vous voyez uniquement en utilisant la variabilité interne du donneur centrée autour de 80.
	Ce que le modèle à effets aléatoires va faire, c'est dire, lorsque vous avez... lorsque vous prédisez des résultats en matière de viabilité cellulaire supplémentaire, de dire, eh bien,
	non seulement nous échantillonnons à l'intérieur, avons-nous cette zone de variabilité ici, mais nous allons également choisir au hasard un donneur qui ressemble à la population qui est...
	vient de la même population que ces quatre-là. Donc la moyenne n'est peut-être pas réellement à 80, la moyenne pourrait être ici plus proche de 75,
	ici plus proche de 82 et donc cette source supplémentaire de variabilité est là où elle va s'intégrer,
	pas nécessairement votre estimation de votre moyenne, mais vos estimations de vos variantes pour vos intervalles de confiance et vos intervalles de prédiction, ceux-ci seront donc plus larges pour refléter cette variabilité supplémentaire.
	Sinon, vous allez avoir... vous allez devenir trop confiant dans votre prédiction et dans la largeur de ces intervalles.
Heath se précipite	Et je n’aime pas les surprises et cela m’a donc été très utile.
André Karl	Oui, c'est donc une bonne chose à examiner alors.
	Alors laissez-moi en parler.
	Ici, à gauche, nous avons déjà examiné cela. C'est là que les donateurs inclus constituent un effet fixe, et sur le côté droit, je vais avoir le donateur comme
	effet aléatoire. Maintenant, la seule chose que j'ai faite pour adapter cela, juste pour rappeler une boîte de dialogue de modèle, tout ce que je fais ici, c'est changer cela en effet aléatoire.
	puis exécutez ceci.
	D'accord, c'est donc ce que j'ai sur le côté droit ici.
	Donc quelques points à souligner. Donc, tout d'abord, vous remarquerez peut-être que le donneur n'est plus répertorié dans le résumé des effets et que vous ne le verrez pas dans les estimations des paramètres, car il est désormais intégré différemment dans le modèle ; ce n'est plus un effet fixe.
	Quelques-unes des autres choses que vous verrez, c'est que vous verrez une grande différence entre le réel et les prévisions. Cela semble donc mieux pour le modèle à effets fixes
	que pour le modèle à effets aléatoires à première vue, et ensuite, si nous descendons jusqu'au profileur commun,
	on voit que ces axes verticaux sont les mêmes entre les deux, et on voit ces intervalles de confiance beaucoup plus larges
	Pour les modèles à effets aléatoires, cela pourrait être un peu rebutant. Mais nous devons creuser un peu plus profondément pour comprendre pourquoi c’est le cas.
	Et pour avoir un exemple, jetons un coup d'œil à l'expression de prédiction ici pour les sous-produits. Et par produits, en regardant les estimations des paramètres de ces deux produits,
	nous voyons que nous avons...
	Le pH est donc notre seul effet important, effet significatif dans les deux modèles, plus le donneur dans le modèle à effet fixe. Dans notre expression de prédiction...
	pour le modèle aléatoire... pour le modèle à effets fixes, notre expression de prédiction dépend du donneur dont vous disposez. Donc, pour créer une expression de prédiction, vous incluez les informations sur le pH, puis
	nous avons également des informations sur les donateurs. Nous contrôlons les donateurs ici. Et vous verrez ceci else=> zéro. C'est une sorte de
	solution heuristique. Ce n'est pas vraiment intégré au modèle à effet fixe, mais nous disons simplement que s'il s'agit d'un nouveau donateur, nous allons simplement supposer que le montant est nul. Il n'y a aucun effet du donneur.
	Et cette généralisation... la généralisation à de nouveaux donateurs n'est pas vraiment intégrée au modèle à effets fixes ; il est intégré un peu plus au modèle d'effets aléatoires, ce que vous pouvez voir, dans ce cas, c'est une sorte de...
	nous avons eu la chance de voir que les estimations des paramètres sont les mêmes ici entre le... pour l'origine et la pente entre les modèles à effets fixes et aléatoires. Cela n'arrivera pas toujours.
	Principalement ici, cela est dû au fait qu'ils sont proches d'une conception orthogonale par rapport à votre conception personnalisée.
	Mais nous n'avons rien sur le donneur positif ici.
	Parce que celui à droite du... du modèle à effets aléatoires est un modèle mixte appelé modèle marginal, ce qui signifie que cela vous donne votre réponse moyenne par rapport aux donateurs,
	alors que sur le côté gauche, avec ce modèle à effets fixes, nous obtenons un modèle conditionnel, qui conditionne chacun de ces éléments.
	donateurs. Nous pouvons donc voir que, ici dans le profileur de prédiction pour le modèle mixte, si nous sélectionnons les prédictions conditionnelles,
	maintenant nous pouvons voir que nous avons...
	ceux-ci sont relativement similaires maintenant à ce que nous voyons sur le côté gauche, et cela nous aide également à voir la dépendance
	sur donneur maintenant. Voilà donc la... c'est la surface de réponse au sein de chaque donateur.
	C'est caché, peut-être un peu déroutant, ici dans le profileur de prédiction pour le modèle à effets fixes.
	Et la raison pour laquelle il est masqué est qu'il s'agissait d'un facteur de blocage et que ceux-ci n'apparaissent pas automatiquement dans le profileur de prédiction, mais nous pouvons l'activer avec la grille de facteurs de réinitialisation.
	Nous pouvons le montrer aux donateurs, et maintenant nous voyons comment cette réponse dépend de ces donateurs. Alors maintenant, si nous voulons que notre inférence se généralise juste au-delà de ces donateurs,
	C'est là qu'intervient l'avantage du modèle mixte, car nous établissons désormais une moyenne par rapport aux donateurs, au lieu d'avoir cette dépendance à l'égard des donateurs individuels. Et la dernière chose que je veux te montrer avant de
	Revenons à vous, Brady, c'est inexpliqué pourquoi cela semble bien pire pour le
	Réel que j'ai prédit pour le modèle à effets fixes ? Et c'est parce que cela présente l'avantage de contrôler ces donateurs
	en utilisant ces expressions de prédiction ici. Donc, ce bruit a été supprimé, alors que cela nous donne le résultat réel que j'avais prédit sans tenir compte des donateurs. Si vous possédez JMP Pro, vous pouvez consulter
	le même modèle.
	Au lieu des moindres carrés standard, si vous passez au modèle mixte, cela vous donnera ces deux tracés
	les moindres carrés standards. Mais dans les coulisses, si vous contrôlez ces
	effets aléatoires... prédictions d'effets aléatoires, nous obtenons alors fondamentalement la même chose que l'ajustement... le modèle à effets fixes. Ce n’est donc pas que le modèle à effets fixes est meilleur, c’est simplement qu’il montre le modèle conditionnel par rapport au modèle marginal entre les deux.
Heath se précipite	D'accord.
	Alors voyons, deux choses. Numéro un, merci de m'avoir montré cette grille de facteurs de réinitialisation sur le bloc fixe. Ne juge pas ou quoi que ce soit mais je suis juste... je suis juste
	juste juste un scientifique. Je ne suis pas un expert JMP...JMP donc je ne savais même pas que c'était là, donc c'est génial.
	La deuxième chose est que j’aime vraiment cette approche. J'aime vraiment utiliser ça au hasard ??? effet et je pense que cela a du sens, en particulier pour ce que je dois vraiment faire ensuite... c'est vraiment ce que je dois faire ensuite, je dois évaluer la capacité du processus.
	Et vraiment, ce que je veux savoir, c'est...
	C'est le cas avec ces deux-là, c'est vrai, nous avons des spécifications autour d'eux.
	À mesure que j'avance, je dois fournir, vous savez, mes installations de fabrication et mes installations correspondent à ce à quoi nous nous attendons en termes de capacité de processus. Quel pourcentage de hors spécifications, CPK, des choses comme ça. Pouvez-vous m'aider avec ça ?
André Karl	Oui, et c'est bien que vous ayez mis ici les spécifications des limites de spécifications en tant que propriétés de colonne, nous les avons déjà chargées. Alors maintenant, nous avons ça...
	cette information, donc maintenant, à l'avenir, nous allons voir au fur et à mesure que nous... à mesure que vous répétez ce processus, vous avez plus de donneurs et, comme vous étiez à différents paramètres de facteurs, quel pourcentage de ces nouvelles observations vont être en dehors de ces limites de spécifications ?
	Nous allons donc passer au profileur de prédiction et nous allons utiliser le simulateur ici pour nous aider. Et
	quelque chose que je voulais mentionner... J'aurais dû vous le mentionner plus tôt, donc ces extra... la largeur supplémentaire de ces intervalles de confiance, encore une fois, qui vient du fait qu'elle est plus petite ici parce qu'elle tient compte du donneur.
	Mais d’où vient cette variabilité supplémentaire ?
	Et cela vient d'ici, dans cette table REML, donc maintenant nous obtenons deux composantes de variance, je l'ai mentionné plus tôt, donc ceci... nous obtenons la variance d'erreur, qui est appelée ici la variance résiduelle.
	Et nous obtenons également la variance, la variabilité d’un donneur à l’autre. Et dans ce cas, pour les sous-produits, 93 % de votre variabilité est de donneur à donneur. Est-ce que ça sonne ?
Heath se précipite	Yeah Yeah. Et vraiment, vous savez, comme je le disais avant... avant ça, vous savez, j'ai eu cette conversation,
	que je viens de dire, chaque fois que vous me demandez, vous savez, allez-vous utiliser quelque chose de différent que nous devons bloquer et j'ai dit, je pense que nous allons... vous verrez beaucoup de donateurs à- la variabilité des donneurs, donc cela ne me surprend pas du tout.
André Karl	D'accord, donc une chose que je vais souligner ici est que c'est un peu caché dans le modèle à effets fixes, mais si vous voulez voir la variabilité de votre erreur ici, vous pouvez consulter le tableau ANOVA.
	Et si vous regardez l’erreur quadratique moyenne, voilà votre variabilité d’erreur, votre variabilité résiduelle, donc 0,8477 pour le sous-produit.
	Et si nous recherchons ici les sous-produits dans le modèle mixte, nous voyons ceci 0,847, d'accord. Et ce n'est pas le cas... donc la raison pour laquelle ils sont proches parce que c'est la variabilité résiduelle dans les deux modèles
	et estimer fondamentalement la même quantité dans les deux modèles. Mais le... ce modèle, le modèle mixte, nous donne ici une composante de variance supplémentaire pour le donneur et cela va nous aider pour ce caractère de processus... pour ce
	analyse de capacité dont vous parlez. Alors descendons et jetons un oeil à cela. Alors comment pourrions-nous... que ferions-nous dans le
	modèle à effets fixes ?
	Eh bien, encore une fois, nous savons que... vous allez avoir différents donateurs, donc vos valeurs peuvent changer. Donc si nous allumons le simulateur, vraiment, votre seule option ici
	et ce n'est pas une terrible approximation si vous avez plus d'un... plus que quelques donateurs, mais jetons un coup d'œil à cela. Nous allons donc activer l'ajout de bruit aléatoire et ici nous allons voir ceci
	Ces valeurs proviennent de la racine carrée de votre MSE, c'est donc votre variance, et donc la racine carrée de ce .8477 sera votre écart type pour votre variabilité d'erreur.
	Et donc nous pouvons également voir cela dans le tableau REML, ce n'est pas activé par défaut, mais si vous cliquez avec le bouton droit et activez le composant de variance de racine carrée de colonne, nous pouvons maintenant le voir ici.
Heath se précipite	Une autre astuce. Merci.
André Karl	Ouais.
	Donc 0,92, et donc c'est pareil... c'est de cela que vient ce .92, incluant donc la variabilité d'erreur qu'il a déjà détectée dans votre modèle.
	Et si on simulait juste maintenant,
	maintenant, nous obtenons cette plage étroite, mais il s'agit d'une simulation pour le donneur 1, le donneur 2, et vous pouvez voir comment les moyennes ont augmenté là-bas, donc la moyenne a augmenté.
	pour le donneur 4. Si je passe au donneur 3, qui est plus petit qu'ici, je vais rétrograder.
	Donc, une chose que vous pouvez faire pour vous rapprocher de cela, c'est que vous pouvez définir le donneur de manière aléatoire et c'est une sorte d'amorçage par rapport aux donneurs disponibles dont vous disposez. Et vous pouvez voir maintenant que notre écart type atteint 2 à 3,
	qui regarde ici le modèle mixte, où nous avons des effets aléatoires des donneurs, nous avons donc une variabilité totale qui n'est pas seulement la variabilité résiduelle, mais la
	variabilité, y compris les donateurs également. Cela fait environ 3,5. Donc, si vous faites cela, vous obtenez cette distribution de simulation artificiellement cahoteuse, et c'est un artefact du fait qu'il n'y a que quatre donateurs ici. Donc
	ce n'est pas la meilleure des approches, mais c'est le genre de ce que l'on fait de mieux avec le modèle à effets fixes.
	Une autre chose que je soulignerai sans entrer dans trop de détails, ce sont les estimations de vos donateurs ici.
	dans le modèle à effets fixes sont assez similaires à ces prédictions à effets aléatoires dans le modèle mixte. La différence est que ceux du modèle mixte seront réduits de manière appropriée, en fonction de ce rapport de variance. Cela s'appelle un
	la propriété diminue de ces estimations et cela vous donne des prédictions un peu meilleures, des estimations un peu meilleures de la variabilité de vos donneurs...
	de vos effets donneurs. Donc, je n'entrerai pas dans les détails, mais je veux juste souligner qu'ils sont assez similaires, mais il y a une petite différence là-bas, au cas où vous auriez besoin de regarder cela vous-même.
	Mais maintenant, comment pouvons-nous faire cela dans le modèle avec les effets de donneur aléatoires, est-ce que je peux allumer le simulateur.
Heath se précipite	D'accord.
André Karl	Et une mise en garde avant de vous montrer la bonne façon de le faire, c'est que j'ai remarqué que si vous activez les prédictions conditionnelles ici et que vous essayez d'ajouter du bruit,
	Et le bruit est maintenant réglé sur ceux-là... c'est assez similaire à ce que nous avons vu ici dans le modèle fixe, mais c'est seulement pour le moment, y compris la variabilité résiduelle en ce moment.
	Mais si j'essaie de faire cela avec ce profileur conditionnel....
	Donc je trouve que... passez au donneur 3, remarquez que si j'ai changé les donneurs, cela ne bouge pas de haut en bas, alors ne... n'essayez pas le même effet ici. Il se passe quelque chose ici avec les prédictions conditionnelles et le simulateur ici. Donc
	ne simulez pas pour les prédictions conditionnelles. Nous voulons simuler à partir du...
	avec cette option désactivée, comme c'est le cas par défaut.
	Mais maintenant, vous pouvez voir qu’il existe ici une distribution étroite, par rapport à cet intervalle de confiance plus large.
	Et la raison en est que cet écart type par défaut n’est pas celui que nous souhaitons utiliser. Nous voulons utiliser... montez ici jusqu'au tableau REML... et nous ne voulons pas seulement la variabilité au sein des donateurs, nous voulons la variabilité totale.
	L’écart type de la variabilité totale est donc ici de 3,53.
Heath se précipite	D'accord.
André Karl	Pour par produit, nous voulons donc changer cela en utilisant cette table REML.
	Et je n'avais pas le contrôle et la diffusion plus tôt, donc je vais ajouter ceci
	encore une fois la composante de variance racine carrée ; c'est ici, 3.16.
	Et maintenant, quand je fais ça et que je simule, vous pouvez voir
	J'obtiens cette distribution plus large,
	ouais, ce qui va
	reflète mieux ce que vous allez voir à l'avenir avec des donneurs supplémentaires de la même population et vous donne une meilleure estimation de votre... de votre taux d'anomalies.
	Et vous pouvez comparer cela maintenant à ce que vous voyez ici, cette distribution irrégulière, cette distribution artificiellement irrégulière.
	dans le modèle fixe. Maintenant, si vous avez 1 000 donateurs, pour lesquels vous n'aurez évidemment pas de budget, mais si vous en aviez, ces distributions se rapprocheraient les unes des autres, et vous pouvez voir que les écarts types ne sont pas très éloignés. Ils se rapprochent tous les deux de 3,1 et 3,5.
Heath se précipite	Ouais, je pense... Je pense que le modèle à effets aléatoires est ce à quoi nous nous attendons réellement.
	Oui, c'est à peu près ce à quoi nous nous attendons, surtout si nous avions un grand nombre de donateurs. D'accord, bien.
André Karl	Et j'ai remarqué que maintenant vous les avez... tout cela est réparé. Est-ce ainsi que vous aimeriez procéder pour votre analyse de capabilité, parce que vous
	Vous voyez, vous n'avez que la variabilité des donateurs, puis la variabilité des erreurs, et ensuite vous les corrigez ?
Heath se précipite	Vous savez, c'est traditionnellement ainsi que nous procédons... que nous l'avons fait, cependant, il y a vraiment deux choses que je veux aborder.
	L'une d'elles s'appelle les plages de fonctionnement normales, et voyons si vous avez un exemple pour cela. Mais en réalité, quelles sont les plages de fonctionnement normales...
	c'est si vous regardez quelque chose comme le temps, d'accord ? Le temps est quelque chose que nous pourrions réparer. Disons que nous voulions le corriger à 5,5. Si on met un 5,5 et quand ça part, ça passe de 5,5 heures, et puis ça s'arrête.
	Mais cependant, la température et le pH ne sont pas comme ça, comme si nous réglions la température à, vous savez,
	environ 27,45 ou à un certain point défini, mais ce que cela va faire, c'est qu'il va y avoir, vous savez, une variabilité naturelle autour de cela à partir de ??? aptitude,
	ou juste, vous savez, c'est juste du biopharmaceutique. Donc, vous savez, la température ne sera pas fixée à cela, alors pouvons-nous en tenir compte en termes de capacité de notre processus ?
	Plages de fonctionnement normales
	???
André Karl	D'accord, avez-vous une idée de la mesure dans laquelle ils varient historiquement ? Qu'est-ce qui pourrait être une norme ? Parce que ce que nous pouvons faire dans JMP, c'est que nous pouvons laisser cela de manière aléatoire fixe.
	Et on peut dire ok, ça a un moyen de
	27h45.
	Et si vous avez une idée, et nous pourrions le faire pour le pH également, et si vous savez ce que sont ces... quels sont les écarts types raisonnables, dans quelle mesure ils varient.
Heath se précipite	Ouais ouais, je le fais, tu sais. J'ai fait des analyses de données sur certaines choses que nous avons faites dans le passé, et, vous savez, je dirais que si vous regardiez quelque chose comme ça, cela ressemble à une distribution, je dirais, 95 % du temps.
	Voyons, il faudrait, mon Dieu, que ce soit entre, vous savez, plus ou moins un, donc je dirais que peut-être l'écart type serait de 0,5.
	pour temp. D'accord, et pour le pH... pour le pH, ce serait entre si je définissais ce 6,54, si j'envoie un 6,5, c'est peut-être similaire, je ne sais pas, disons, disons...
	Vous savez,
	l'écart type serait de 0,1, d'accord.
	Et je pense que nos points de consigne...
	Je pense que nos points de consigne pour, voyons, c'était quoi pour la température ? Était-ce pour les températures de 27,45 et 6,54 ?
	6,5, je pense que c'est 6,5.
Heath Rusant	Voyons...
Heath se précipite	20...oui 6,5. Ce serait 6,5 et pour la température, ce serait 27,5. C'est ce que ce serait. Et voilà. Ouais, ouais, d'accord, ouais. C'est exactement de cela dont je parle, Andrew. C'est ce qu'on appelle les plages de fonctionnement normales et je veux en tenir compte en termes d'estimation de la capacité du processus.
André Karl	OK, maintenant que nous avons activé cela, ces paramètres, et nous avons cette variabilité totale pour le donneur, plus la variabilité des erreurs,
	maintenant, quand vous... quand nous simulons, nous obtenons maintenant une variabilité supplémentaire
	cela est introduit par la variabilité de ses facteurs, et cela se reflète dans le taux de défauts.
	Et aussi,
Heath se précipite	Je veux juste souligner ici aussi,
André Karl	vous pouvez également, puisque cela ne prend pas si longtemps à s'exécuter, vous pouvez augmenter votre nombre d'exécutions
	pour obtenir une meilleure estimation. Vous pouvez également voir ici comment obtenir une distribution plus fluide grâce à la simulation.
	Et puis vous pouvez également simuler ces valeurs dans un tableau, où vous obtenez maintenant, pour chaque simulation, une ligne différente, et vous pouvez voir la viabilité cellulaire prévue et les sous-produits avec ce paramètre du simulateur, et vous pouvez effectuer une analyse supplémentaire avec ce,
Heath se précipite	Ouais, dans ce cas, tu obtiendrais quelque chose comme un
	CPK, non ? Je veux dire, si vous procédez de cette façon, vous obtenez une sorte d'estimation du CPK de cette façon ?
André Karl	Oui, ouais, vous pouvez rassembler tout cela.
Heath se précipite	D'accord, génial. D'accord, c'était donc la première chose à savoir comment prendre en compte les plages de fonctionnement normales, mais il y a encore une chose ??? capacité de processus que je souhaite aborder. Tu sais, ce n'est pas nécessaire
	cependant, nous aimons examiner ce qu’on appelle la plage acceptable prouvée. Et c’est ce qu’est la plage acceptable prouvée.
	Il dit que si je disais la température et le pH à nos points de consigne et que je ne leur permettais pas de varier,
	mais je laisse le temps varier entre les réglages bas et élevés, et il serait tout aussi possible qu'il soit aussi bas que celui-ci
	réglage élevé, à quoi dois-je m'attendre, quelle serait la capacité de mon processus ? Et en réalité, ce que nous faisons, c'est essayer de prouver que si deux d'entre eux sont des points de consigne et que l'un d'eux varie, alors c'est dans les limites de la capacité de processus acceptable. Alors, comment pourrions-nous résoudre ce problème ?
André Karl	D'accord, vous avez dit que le temps, la température et le pH sont à leur point de consigne.
Heath se précipite	C'est correct.
André Karl	Et puis le temps, cependant, donc cela peut varier.
	Donc, ce que nous allons faire, au lieu de dire normal, nous allons faire ici, c'est régler cela sur uniforme.
	Et ce sont les réglages bas et haut de l'expérience actuelle, 1,9 à 9,1.
	Et vous pouvez modifier cela selon vos besoins, mais est-ce...
	Est-ce que je t'ai bien entendu ? C'est quoi...
Heath se précipite	C'était ça... c'est exactement ce que c'est...
	c'est exactement ce que c'est. Donc si je... si je faisais quelque chose comme ça, c'est... et vraiment, vraiment...
	dans ce cas, pouvons-nous même les changer ? Pouvons-nous même dire que c'est ce que nous avons dit dans l'expérience, mais je veux voir si nos fourchettes acceptables se sont avérées, c'est-à-dire entre deux et neuf, je veux dire, pourrais-je... pourrais-je changer cela d'une manière ou d'une autre ?
	Oui vous pouvez. D'accord, je ne le sais même pas.
	Oui, vous pouvez donc les modifier et même simuler ce que ce serait et cela s'appelle des plages acceptables prouvées, d'accord,
	où nous réparons ces deux-là. Donc, ce que nous ferions, j'apprécie que vous me montriez ça, mais, mon garçon, et je vais essayer ça par moi-même, ce que je ferais, c'est que je ferais ça pour chacun d'eux, d'accord, je ferais ça pour le temps et je ferais ça pour la température et je ferais
	que pour le pH. Et juste pour garantir que nous disposons d’une capacité de processus acceptable.
André Karl	D'accord, ce qui est bien, c'est que c'est vraiment facile à faire ici.
Heath se précipite	Peux-tu me montrer encore une chose, d'accord ? Juste, oui, allez-y et faites celui-là juste là, juste entre 25 et 30, l'uniforme entre 25 et 30. 25 et 30. D'accord, pouvez-vous simuler cela sur une table ?
	Faites un tableau et regardez simplement... Je ne regarde pas... simplement la distribution de la viabilité cellulaire et par produit.
	Oh c'est vrai. Cela vous donne cette capacité de processus. J'aime ça.
André Karl	Parce que vous faites le travail que vous économisez
	cela en tant que propriété de colonne pour ces limites de spécifications.
Heath se précipite	C'est... c'est si simple. D'accord, d'accord, j'apprécie ça. Je pense que la seule chose que je voulais vous demander, c'est que je vous ai également envoyé un autre ensemble de données.
	où nous regardons,
	vous savez, faire une comparaison à petite et grande échelle en termes de comparabilité, n'est-ce pas. Et puis, vraiment, ce que nous essayons de faire avec la comparabilité
	c'est-à-dire que j'ai des exécutions à petite échelle, j'en ai, vous savez, des exécutions à grande échelle, et pour mes CQA (?), je veux montrer qu'ils ne sont pas exactement les mêmes, mais ils sont à l'intérieur, tu sais, une sorte de...
	une sorte de limites, d'accord, une sorte de signification pratique, et cela s'appelle l'équivalent de la comparabilité. Je sais que vous savez ce que c'est, mais comment pourrais-je, vous savez, comment puis-je expliquer, vous savez, la variabilité d'un donneur à l'autre ?
André Karl	Ok ouais et j'ai vu ça. Et j'ai vu ça aussi donc...
	Tout d’abord, tout comme nous avons examiné l’ensemble de données précédent, voyons ce qui se passe si vous n’incluez pas ces informations sur le donneur.
	D'accord, donc et vous avez mentionné que pour la viabilité cellulaire, vous utilisez un équivalent EAC, un critère de 2.
	Et ce que nous voyons ici
	est que la valeur P maximale est... nous ne rejetons pas l'hypothèse nulle, ce qui, dans ce cas, signifie que nous ne détectons pas l'équivalence, ce qui
	cela ne correspond pas à notre attente ici selon laquelle vous pensez qu'il s'agit en fait de processus équivalents.
	Ce qui se passe donc, c'est que l'information se perd dans le bruit des donateurs.
	Et comme....
Heath se précipite	Chaque fois que je vois ça... il suffit de faire défiler vers le haut juste un
	seconde, juste une seconde... Je vois ça. Je vois ça. Je vois ce point qui me montre sur le graphique qui me montre la différence de
	négatif 0,49
	sur le graphique et je dis, eh bien, c'est que ce n'est pas trop grand, mais ça a juste l'air vraiment, très large.
	D'accord.
André Karl	Cela est dû à la variabilité supplémentaire qui entre dans cette estimation pour la largeur des intervalles de confiance.
	parce que rappelez-vous que le blocage supprime... supprime la variabilité de votre estimation.
	compte...
Heath se précipite	D'accord.
André Karl	C'est exactement ce qui se passe ici, donc dans les deux cas, vous ne détectez pas d'équivalence entre votre grande et votre petite échelle,
	entre votre... pour la viabilité cellulaire ou le sous-produit. Et vous pouvez voir qu'il y a beaucoup de choses dans ce rapport ici. C'est beaucoup de travail pour mettre en place cela et je le montrerai après vous avoir montré encore une chose ici. Tout ce que je veux montrer maintenant, c'est que j'ai désormais inclus les effets des donateurs en tant qu'effets aléatoires,
	et maintenant tu peux voir
	avec une petite valeur P, nous rejetons, ce qui signifie que nous concluons maintenant que... l'équivalence finale, étant donné l'EAC de 2 pour la viabilité cellulaire et aussi pour l'instant pour les valeurs P maximales, nous allons voir où
Heath se précipite	Les trois.
André Karl	Pour l'EAC de trois pour
	pour par produit. Et la façon dont nous avons organisé cela est la suivante : laissez-moi vous montrer cela parce que je sais que vous devez y aller, vous devez passer à une autre réunion dans une minute environ.
	Nous avons l'échelle et je vais ensuite m'occuper de la viabilité cellulaire pour l'instant. C'est ainsi que nous allons configurer le test sans l'effet donneur, mais si nous ajoutons des donneurs, nous pouvons maintenant les enregistrer comme effet aléatoire.
	Exécutez le modèle.
	Et on passe aux estimations, aux comparaisons multiples.
	Le tout par paire. Étudiants T. OK, et puis à partir de là,
	test d'équivalence.
	Oui, utilisez notre EAC de 2.
Heath se précipite	Ouais.
	Et puis cela montre même de ces intervalles de confiance à ces deux valeurs P.
	montre également à partir de l’intervalle de confiance.
	Un bon pote à moi, Chris ? dans son doctorat, il a étudié les intervalles, donc lui et moi l'adorons vraiment...
	intervalles d'amour. Il en parle toujours quand nous skions, mais c'est ce qu'il dit, cet intervalle de confiance inférieur et supérieur de 95 %, ce serait aussi le comparer à cela.
	Ouais c'est tout.
André Karl	Mmmhmm et.
	Quel est mon dernier point pour nous, pourriez-vous dire, d'accord, bien plus tôt, nous avons parlé de l'avantage des effets aléatoires par rapport aux effets fixes pour le donneur dans le non... dans le
	pas de tests de comparabilité, pas d'équivalence, juste des tests pour les paramètres. J'ai réalisé une analyse de puissance à l'aide de JMP Pro, car dans JMP Pro, si vous créez un modèle mixte,
	sous la personnalité mixte, il y a cette fonctionnalité intéressante appelée sauvegarde, les colonnes sauvegardent la formule de simulation. Maintenant ça...
	et si vous allez ici, il est très facile de simuler des modèles mixtes. Vous pouvez parcourir et modifier les paramètres.
	Et c'est ce que j'ai fait, et j'ai donc effectué une analyse de puissance pour voir laquelle est la meilleure après une simulation sous un modèle mixte pour utiliser... traiter les donneurs comme des effets fixes ou aléatoires et, au moins dans le cas où j'ai exécuté, j'ai la puissance augmentait, ce que vous pouvez voir dans les encadrés ici. J'avais un pouvoir de
	0,62 pour mes effets de donneur aléatoire sous le même test contre 0,52 pour le...
	pour les effets fixes. Et les deux maintenaient les taux d'erreur nominaux pour cela, donc c'est juste quelque chose que j'ai commencé à examiner, mais il semble qu'il pourrait y avoir un avantage à traiter également les effets des donneurs comme aléatoires dans les tests d'équivalence.
Heath se précipite	Ouais, je pense, Andrew, je pense que tu m'as définitivement convaincu qu'à mesure que nous avançons,
	vous savez, nous sommes toujours, étant donné que nous sommes dans les thérapies cellulaires, que nous aurons toujours cet effet de donneur à donneur, je pense. Cela m'a définitivement convaincu qu'il est logique que nous le considérions comme un effet de bloc aléatoire.
	Donc, tout le monde, nous espérons que vous avez apprécié l'application de l'examen à la fois de la capacité du processus et de la comparabilité, deux choses qui sont très importantes.
	pour nos scientifiques et ingénieurs du secteur pharmaceutique et biopharmaceutique. Je pense que l'application très spécifique dont nous avons parlé est très
	manière innovante de développer des thérapies désormais appelées thérapies géniques et cellulaires, et j'espère que nous
	que nous avons apporté une certaine valeur en vous montrant, par exemple, comment cela peut être géré à la fois par la capacité du processus d'inférence et par la comparabilité. Et nous avons hâte de vous voir à la conférence, pour que nous puissions présenter à nouveau cela et répondre à toutes vos questions.
André Karl	Merci, Brady, j'apprécie. Je n'ai pas compris ton nom de famille, Brady. Qu'est-ce que c'était, c'était ça.
	Brady Brady.
	Brady.
Heath se précipite	D'accord, mon prénom est Brady, mon nom de famille est Brady, ok, c'est ça.
André Karl	D'accord.
Heath se précipite	Super ouais ouais ouais pour toi ouais ouais ouais.
André Karl	Merci, André. Appréciez-le. Oui, merci à tous de vous joindre à nous.

ÉclaterBICHEQualité et fiabilitéObjet : La nouvelle frontière des produits biopharmaceutiques : modélisation de la variabilité patient/donneur pour la thérapie génique/cellulaire dans JMP (2021-US-30MP-887)

Présentation brillante. Vraiment utile pour comprendre certains des défis de la thérapie cellulaire et génique - une industrie en croissance rapide et très importante.

Vous auriez sûrement pu trouver un nom plus crédible pour le client.