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Nueva frontera de los productos biofarmacéuticos: modelado de la variabilidad de pacientes/donantes para la terapia génica/celular en JMP (2021-US-30MP-887)

Nivel: Intermedio

 

Andrew Karl, consultor de gestión senior, Adsurgo, LLC

Heath Rushing, consultor principal, Adsurgo, LLC

 

Las terapias biofarmacéuticas más novedosas, innovadoras y prometedoras son las terapias genéticas y celulares. Las terapias genéticas modifican los genes existentes de un paciente, mientras que las terapias celulares transfieren células humanas a un paciente para tratar una enfermedad. Estas células provienen del propio paciente o de un donante (de células) sano. La primera terapia de este tipo aprobada en Estados Unidos fue Kymriah en 2017. Desde entonces, ha habido innumerables empresas que han explorado estos novedosos enfoques para el tratamiento de pacientes. Una de las principales barreras para la aprobación regulatoria es el desarrollo de un proceso que satisfaga consistentemente las necesidades de los pacientes (tanto en eficacia como en seguridad). Un desafío obvio es modelar la variabilidad de paciente a paciente o de donante a donante, que puede (y generalmente lo hace) explicar una gran parte de la variabilidad.

Esta charla se centra en diferentes métodos de modelado de la variabilidad entre donantes en JMP para responder preguntas de investigación importantes: determinar parámetros de proceso significativos (independientes de pacientes/donantes), construir rangos operativos normales y aceptables probados (PAR y NOR) y estimar el proceso. capacidad. Después de demostrar las implicaciones de modelar el donante como un efecto de bloque fijo, los autores presentan las ventajas de modelar el donante como un efecto aleatorio, primero presentando características de modelado y simulación en JMP y luego características adicionales en JMP Pro.

 

 

Transcripción generada automáticamente...

 

Vocero	Transcripción
brezo corriendo	Todos los que recorren el Mar Rojo.
	cintas.
ROBYN GODFREY	sí.
	Puede que esté un poco obsesionado.
	Hola, como te va.
brezo corriendo	Bien bien, porque esto es siempre.
ROBYN GODFREY	bien por ti, oh.
brezo corriendo	si oh si.
ROBYN GODFREY	Ah bien ah.
	Consulte mi lista de verificación aquí para asegurarse de que estoy haciendo esto bien.
	Entonces voy a grabar. Bien, entonces sabes que serías grabado correctamente.
	Soy.
	Tu micrófono habla un poco, así que te escucharé.
brezo corriendo	Hola elenco 123.
ROBYN GODFREY	por ciento.
	devolver.
ROBYN GODFREY	Todo silencia tu teléfono y todo tu computadora.
brezo corriendo	Sí, Andrew Andrew se unirá.
	Esa es una cosa, así que no estoy seguro de cómo funcionó. Seguro que hice un póster por mi cuenta, así que este año, lo que haremos es que habrá un cierto punto en el que él lo hará.
	Toma la pantalla.
ROBYN GODFREY	Bueno.
brezo corriendo	Así que iremos por mí hacia él, pero no cambiaremos de un lado a otro. No lo haré.
	Para no confundir las cosas ya sabes a lo que me refiero.
ROBYN GODFREY	Muy bien, la última vez me olvidé de apagarme porque comencé a grabar, seguro que les encanta.
brezo corriendo	Florida.
	Florida Florida vive justo en la playa.
ROBYN GODFREY	Bien bien.
brezo corriendo	sí, sí.
	Lanta Colorado, así que volveré allí en septiembre para ir a jugar al terreno.
ROBYN GODFREY	Oh, es bueno.
	sí.
brezo corriendo	sí.
ROBYN GODFREY	Estaba en la nevera nada aquí ahora mismo harto de la humedad y el calor opresivo.
brezo corriendo	donde vives cerca de la costa de Carolina del Norte, sí.
ROBYN GODFREY	A unas cuatro millas tierra adentro se encuentra el vuelo de los pájaros.
	Bueno.
ROBYN GODFREY	Sí, estoy muy cerca del río Cape Fear y luego.
	sí.
ROBYN GODFREY	Así que ahí está el río y justo al final del camino está la película llamada Snow Sky. Es como un corte desde el río hasta el canal, sí.
	Sí, ahora hay chicos muy cercanos como un montón de.
	Agua pero no es como un acceso a la playa ni nada por el estilo, es solo.
	Sí, recuerdo el canal intracostero, pero los océanos, un poco más lejos.
	Pero esta mañana corrí a la playa, así que lo bueno de vivir aquí es que puedo.
	Si a las mañana no hay mucho tráfico, puedes llegar a la playa y está lloviendo a cántaros y vimos un hermoso amanecer.
	Así que deja de hacer llover algo sobre la retina.
	qué lindo.
brezo corriendo	Sí, para mí, vivo en la parte de la playa donde vivo, es el final, así que hay 10 millas en dirección a la costa nacional.
	Nada más que 10 millas.
	Entonces hay una hay una bicicleta.
	Carril de bicicletas.
	Sí, entonces hay un carril para bicicletas por aproximadamente tres millas y luego por siete millas hay un carril para bicicletas, hasta el bar.
	Lindo.
ROBYN GODFREY	Pensilvania, que.
brezo corriendo	Será playa, playa, sí.
ROBYN GODFREY	Estábamos en Destin.
	Tiempo de Navidad.
	sí.
ROBYN GODFREY	Sí, me gusta esa área en todo ese 38.
brezo corriendo	bonita zona de un año de antigüedad.
	Oh sí.
ROBYN GODFREY	Muy bien, entonces tenemos que esperar a Andrew.
brezo corriendo	¿Estás bien? Sí, no, no, no, no, definitivamente lo esperaremos.
ROBYN GODFREY	Está bien, sí.
brezo corriendo	Está bien, déjame.
	envíame un mensaje espera.
	Señor.
	Si me acabas de enviar un mensaje.
	Lo que haré es la primera parte con la diapositiva. Algunas diapositivas simplemente presentan a alguien que es la terapia genética.
	Y luego diré: oye, voy a jugar como con los científicos y Andrew, te acabo de enviar un conjunto de datos y necesito ayuda y luego él y yo tendremos una conversación y luego él se encargará de eso. con john así.
	Pensé que sería una buena manera de hacer esto.
	Y realmente simplemente nos damos cuenta de esa interacción.
	Lunes
	Ya sabes, teníamos algo que íbamos a hacer, y luego pensé, pero necesitamos alguna forma de interactuar con lo que estaba tratando de resolver esto.
ROBYN GODFREY	Necesito como hombres en el periódico a mí, a Rob y a mi compañero de trabajo Ted y.
	Todo el vídeo y es bastante cómico.
brezo corriendo	Siempre intentamos hacer eso.
	Estoy apoyando un poco de agua caliente, pero siempre tratamos de asegurarnos de arrojar algo allí, claro.
	Que es entretenido porque.
	Hazlo jugando, hablando durante un minuto, especialmente si estás en una pantalla adecuada.
	Sí, chicos, ¿podrían dar una charla?
ROBYN GODFREY	Lo hicimos en un escenario que nos gustó.
	A la gente le gusta estar en un entorno de producción balanceándose como en un entorno de fabricación.
	Sí, nos gustó un escenario en el que ya sabes, un gerente que decidió contratar a un consultor para que viniera y creara una aplicación.
	Y luego el consultor se va y están tratando de hacerle saber que los sellos están fabricados correctamente y fallan y los consultores se van y el código no funciona.
	Y entonces es como lo que podrían tener, ya sabes, si hubieran seguido la ruta JMP, y ya sabes, acabamos de hablar sobre la reproducibilidad, la robustez de las cuatro r, la rapidez, ya sabes, la capacidad de respuesta.
	Simplemente nos concentramos en que creamos tres escenarios diferentes y por eso lo llamamos como apostar con sus datos, así que hicimos todo este tema como un juego de azar.
	Camina y, al final, sin embargo, es la mejor parte porque tenemos como a Kenny Rogers cantando y, como las tomas descartadas de nosotros haciendo este video y así es.
	Las tomas descartadas son siempre la parte más divertida, y Rob hizo todas estas tomas descartadas como Kenny Rogers, el mismo jugador al final, y tiene estos créditos que son realmente divertidos, por lo que comenzó en vivo.
	Pero, bs, fue realmente divertido, ya sabes, desempeñaríamos un papel diferente, como ya sabes, un gerente de proyecto o un ingeniero, ya sabes, como lidiar con diferentes escenarios y nuestra producción, entorno y cómo podrían haberlo hecho. mejor.
	Si lo hubieran hecho, sí.
brezo corriendo	sí, sí.
ROBYN GODFREY	Y luego roba una especie de demostraciones, sabes diferentes cosas que usas el generador de perfiles y eso es todo lo que puedo decir.
brezo corriendo	Eso no, no nos gusta hacer muchas diapositivas.
	Pero veremos quién se unió a nosotros.
	Mira la hora de unirte a nosotros.
	Hola, Hola Andrés.
andres karl	oye corre.
brezo corriendo	Llegas temprano.
andres karl	Sí, llegué cuatro minutos antes.
	sí.
ROBYN GODFREY	Así que él es tu pequeño, como si tus cámaras me saludaran.
brezo corriendo	Hola mi nombre.
ROBYN GODFREY	Sí, necesitas bajarlo un poco, ver más de ti.
	Haciendo hermano.
andres karl	No quiero eso.
brezo corriendo	Yo no, yo tampoco, yo tampoco, quiero decir cuál es mi cara.
ROBYN GODFREY	Como justo debajo de tu barbilla y.
brezo corriendo	Siempre decidí ir como si fuera ayer y buscar citas anuales de dermatología donde ellos también saben cómo limpiar las cosas, para que puedas ver.
	Manchas rojas en eso, sí, sí, quiero decir, siempre es como si ni siquiera hubiera pensado en eso, oye, tengo el día libre, ya sabes, lo hacían a menudo y de verdad.
	Una gran parte de esto fue por si acaso necesitaba hacer algo con la presentación y entonces, ya sabes, vas un poco al jardín.
ROBYN GODFREY	Grandes tragamonedas por nada.
brezo corriendo	sí bastante bastante.
	sí, sí.
	sí.
ROBYN GODFREY	Bien, entonces voy a apagar mi cámara.
	y buscar, tengo que hacerlo.
	Perderme aquí, allá vamos.
brezo corriendo	Oye, entonces Andrew en un momento dado solo dice: Oye, voy a interpretar al científico que voy a hacer, diré la primera parte de las diapositivas.
	Oye, voy a interpretar a los científicos, así que ya sabes, tú interpretas a Andrew, el estadístico. Yo realmente interpreto los datos de los científicos.
	Y luego diré Andrew y diré Está bien, déjame continuar, Andrew. Acabo de enviarte un conjunto de datos, mis dos respuestas o la capacidad de alguien y su subproducto.
	Lo entendiste, y luego continúas desde allí, está bien, así que cada vez que digo ese tipo de cosas, puedes seguir adelante y comenzar a compartir la pantalla que ves que dicen.
andres karl	Lo tengo, sí.
ROBYN GODFREY	¿Quieres que Andrew esté aquí?
	Al mismo tiempo que hablas, él puede esconderse.
	Hasta que estés listo para que él aparezca.
brezo corriendo	Sí, podemos estar al mismo tiempo.
ROBYN GODFREY	Bueno, en este momento es como pantallas duales en ruinas por un lado y por el otro.
brezo corriendo	si si yo.
	Quiero decir, como qué, cada vez que empezamos, voy a parar, solo puedes ver nuestras feas tazas, así que compartiré mi pantalla y luego nos concentraremos en no hablar realmente, así que compartiré tres ahora. Haré algunas diapositivas solo para presentar el tema.
	Y luego no tomará mucho tiempo presentar el tema y luego lo que haremos es, no sé, si haces una introducción o algo así, o quieres presentarte, escuché que funciona.
ROBYN GODFREY	Ustedes.
	Lo haría como haría una pequeña introducción, ya sabes, como lo harías tú, si fueras un descubrimiento, ¿verdad?
	Está bien, ellos no, no quieren que lo haga, no quieren que esté en ambos pequeños, bien.
	Entonces ustedes tienen todo oculto en su computadora, como si apareciera un nuevo correo electrónico o algo así.
brezo corriendo	sí.
	eso está mal, no soy eso.
	los sonaron.
ROBYN GODFREY	Bien, entonces apago mi cámara y luego los dejo.
	Empieza y te interrumpiré. Si necesitas empezar de nuevo, déjame.
brezo corriendo	Sé que estás acostumbrado a decirnos cuándo, simplemente dices cuándo y nos pondremos en marcha. Recibiré una presentación. Andrew, estás haciendo una presentación. Diré tan pronto como termines.
	Lo que haré es empezar a compartir mi pantalla, vale, suena bien.
ROBYN GODFREY	suena bien, está bien.
	Dame unos cinco segundos después de que te diga que te vayas porque.
	Mis perros están mirando.
	Todo el mundo me silencia y luego empieza la grabación, así que voy a mí ahora mismo y empiezo a hacerlo peor, dame como cinco segundos.
	Bueno.
brezo corriendo	Muy bien, buenos días. Esta mañana, Andrew Karl y yo vamos a dar una charla sobre una aplicación en biofarmacia, que en realidad analiza las terapias celulares y genéticas. Es una forma única de hacer terapias.
	Un poco sobre mis antecedentes. Diré algunas palabras, luego dejaré que Andrew diga algunas palabras sobre sus antecedentes. Solía estar en el ejército y terminé siendo profesor universitario, enseñando estadística aplicada y DOE. Luego comencé a trabajar en biofarmacia, comencé a trabajar para una pequeña empresa de biotecnología.
	Una empresa llamada Applied Molecular Genetics o Amgen para abreviar, trabajó en su fabricación y luego trabajó en su I+D,
	antes de aceptar un trabajo como gerente de capacitación durante varios años y luego convertirse en consultor para SAS.
	Y realmente lo que hacemos es que nos centramos mucho en la industria farmacéutica y biofarmacéutica en los dispositivos médicos y hacemos mucha enseñanza y mucha consultoría, y tenemos muchos problemas únicos a los que llegamos para crear valor. compañías. Andrew, ¿quieres decir algunas palabras?
andres karl	Sí, mi nombre, mi nombre es Andrew Karl y comencé a trabajar para Heath en 2012, justo después de dejar el estado de Arizona con un doctorado en estadística.
	Y he estado haciendo todo tipo de cosas interesantes con Heath y Jim Wisnowski allí y últimamente, muchas aplicaciones farmacéuticas,
	todo, desde el desarrollo de formulaciones hasta la caracterización de procesos y todo lo demás, así que estoy emocionado de estar hoy aquí con Heath y hablar sobre nuestras aplicaciones.
brezo corriendo	Bien, comencemos e inmediatamente compartiré mi pantalla.
	y
	Tengo unas cuantas diapositivas, y no me gusta...No me gusta
	centrarme en las diapositivas de una presentación JMP, pero lo que yo haría es, como, presentarles el tema, solo la aplicación condensada y única y, realmente, creo que lo más importante, el desafío único que vamos a hablar de hoy.
	Sabes que es interesante, hicimos esto, probablemente escribimos este resumen
	a principios de abril, y luego vi que había un artículo escrito en innovate ??? muy parecido a esto, entonces
	Quiero asegurarme de que nadie... nadie piense que hemos copiado algún artículo. Pero realmente lo que estamos haciendo es que estamos hablando de que sabes cómo modelar.
	En, ya sabes, decimos que la variabilidad de un paciente/donante es cómo tener en cuenta la variabilidad entre donante/donante en una aplicación única en biofarmacia.
	Y vamos a hablar de terapia genética y celular, ¿vale? Entonces, lo primero que haremos será hablar sobre por qué esta es una nueva frontera.
	Bien, hablaremos un poco sobre qué son las terapias genética y celular, y luego profundizaremos en la diferencia entre esas dos.
	Y el objetivo de esto es, ya sabes, ¿cómo modelamos esa variabilidad entre donantes, verdad? ¿Lo tratamos como un efecto fijo y un efecto aleatorio?
	¿Y cuáles son algunas aplicaciones muy particulares que nos pueden interesar, verdad? Y primero, siempre que digo que ésta es la nueva frontera, es muy innovadora, muy prometedora. Actualmente hay menos de, Dios mío, menos de 10.
	este tipo de terapias, terapias genéticas y celulares, que hay en el mercado. Sin embargo, hay... hay más de 1.000 que están actualmente en proceso, de acuerdo.
	Y lo que verán es que con estas terapias genéticas y celulares, hay algunos desafíos únicos, está bien, es una forma muy innovadora de tratar.
	enfermedades, especialmente enfermedades raras, y existen algunos desafíos muy singulares. Una, por supuesto, es ¿cómo... cómo nos aseguramos de que funcione, eficacia? ¿Y cómo nos aseguramos de que sea seguro?
	Muy bien, el otro es realmente el que vamos a abordar, ya sabes, entonces, ¿cómo es que abordamos la variabilidad entre donantes?
	Simplemente porque me refiero a la variabilidad de un paciente a otro, pero queremos centrarnos en la variabilidad de un donante a otro, ¿verdad?
	Entonces, hablemos de terapias genéticas y celulares. Entonces, ¿qué es... qué es... qué es una terapia génica? Bien,
	Como muchos de ustedes saben, muchas enfermedades como el cáncer, en realidad nacen de nacer con genes defectuosos o de algún tipo de gen que ha mutado con el tiempo, ¿verdad?
	Entonces, es una forma única de tratarlos, y una es la terapia genética, ¿verdad? ¿Y sabes qué es lo que hacemos en las terapias genéticas? Ahora digo que reemplazamos un gen.
	con otro sano, pero lo que realmente es, es que realmente estamos transfiriendo algún tipo de material genético, o podemos estar agregando... agregando o modificando o realmente desactivando algún gen. Esto se puede hacer de dos maneras, muy bien con pacientes que son... que tienen
	que padecen una determinada enfermedad. Una cosa que podemos hacer es, ya sabes, podemos inyectar (y usaré el término entregar)
	esos genes sanos, está bien, para que ese material genético... ese material genético sano entre en un paciente.
	La otra cosa que podríamos hacer es tomar algún tipo de sangre o médula ósea.
	de un paciente, podríamos... podríamos insertar ese material genético y luego devolverlo al paciente, está bien, entonces se puede hacer in vivo o in vitro. Ahora cada vez que digo que somos...
	que estamos inyectando algún tipo de gen sano en un paciente o en la médula ósea, necesitamos alguna forma de administración. Bien, vamos a llamarlo vehículo.
	A menudo decimos oye, este es el vehículo para entregar ese material genético a los pacientes, ahora lo llamaremos un
	vectorial, está bien. Lo llamaremos vector y eso es lo que realmente... tiene una tecnología única. Muchas veces el vector es un virus.
	El virus es capaz de insertar ese material genético en las células. Ahora bien, ¿cuáles son algunos desafíos únicos? Bueno, una es, ya sabes, ¿funciona? Y en la segunda es, ¿es seguro no?
	La misma... lo que a menudo llamamos la pregunta de los mil millones de dólares es, si inyecto este material genético en
	en un paciente, ¿lo van a rechazar, verdad? ¿Alguna vez lo van a rechazar, o el cuerpo piensa que algo está pasando?
	y, ya sabes, realmente comenzará a matar, ya sabes, estas células, ¿verdad? El otro desafío realmente único es que cada paciente es un grupo separado,
	bien. Entonces piense en la fabricación, piense en el desarrollo, piense en la logística de eso, ¿verdad? Las terapias genéticas, ahora, ¿en qué se diferencian de las terapias celulares? Entonces
	Hay mucha superposición, pero en términos de terapia celular, lo que estás haciendo es insertar células, bueno, no necesariamente material genético. Ahora estas células pueden haber modificado genéticamente
	material, pero estás tomando células reales y las estás insertando en un paciente para tratar estas enfermedades. Ahora mismo, estas células pueden provenir de los propios pacientes,
	Bien, o lo que pueden hacer es que puedan provenir de un donante, está bien. Piense en los trasplantes de médula ósea. Cada vez que hacen algo así, sacan algo de un donante sano y lo insertan en
	en un paciente, cierto. Ahora comprenda que todo esto se hace in vitro. En realidad, estás inyectando estas células sanas en un paciente, ¿verdad?
	¿Y qué intentas hacer cada vez que haces eso? Estás intentando, ya sabes, reemplazar cualquier tipo de celda faltante o realmente reemplazar
	los enfermos, está bien. Lo mismo es que conoces esos mismos desafíos únicos de los que hablamos antes.
	La otra cosa es que otra barrera para ambos es que se trata de una fabricación a muy pequeña escala y no se puede hacer a gran escala, ¿verdad?
	Ahora verán que un poco más adelante es, o, ya saben, uno de los desafíos es ¿cómo hacemos esto a gran escala? ¿Cómo es que nosotros...?
	que podemos hacer esto, no sólo en laboratorios, sino a mayor escala.
	Bien, entonces, como dije antes, una de las barreras para esto es la eficacia y la seguridad, está bien. Ese es uno de los principales desafíos.
	El otro gran desafío es este, si estuvieras mirando eso... esto debe hacerse en diferentes pacientes o diferentes donantes. Ya sabes, ¿cómo cuentas?
	¿Por esa variabilidad entre donantes? Y estuve en una clase hace aproximadamente una hora, y alguien estaba hablando y dijo exactamente lo mismo,
	Ya sabes, tenemos que tener en cuenta la variabilidad entre donantes en las terapias celulares y, ya sabes, eso representa la mayor parte de la variabilidad que estamos viendo en nuestro proceso.
	bien. Y luego piensa en eso. Bueno, ya sabes, ¿cómo se explica eso?
	Muy a menudo, lo que harás es decir, oye, Heath, estoy haciendo estudios de caracterización de procesos y tal vez necesitemos hacer esto con un donante, ¿verdad? Entonces eso puede ser factible....
	cómo... eso puede ser factible, pero lo verán un poco más adelante, cómo contabilizo, cada vez que sigo adelante con el proceso de fabricación comercial,
	¿Que voy a tener variabilidad entre donantes y trataré de hacer que mi proceso sea más sólido para esos diferentes donantes?
	La mayoría de las veces es que no queremos hacer esto. La mayoría de las veces no es factible y no querríamos hacerlo, aunque lo fuera.
	Entonces, lo que haremos es tener múltiples donantes. Ahora mismo... la gran pregunta es... que vamos a tratar de responder hoy... es, ¿cuáles son las diferentes maneras en que se podría explicar esa variabilidad entre donantes? ?
	E inmediatamente, lo que debería venir a la mente de cualquiera de ustedes que conozca el diseño de experimentos es seguir adelante y bloquearlo.
	Y luego la siguiente pregunta debería ser ¿qué... debería ser un bloque fijo o debería ser un bloque aleatorio?
	¿Y cuáles son los efectos de esas cosas, verdad? Entonces, hablemos de las diferentes aplicaciones para las que un científico necesitaría usar esto, está bien. Y lo que vamos a hacer es
	Voy a jugar... voy a jugar al científico, ¿verdad? Andrew va a interpretar al estadístico que ayuda al científico, ¿vale? Entonces él se llamará Andrew y yo interpretaré al científico.
	eso necesita ayuda, está bien. Entonces usaré el nombre de Brady, está bien. Y luego, para que lo sepas, ¿qué haría... qué haría Brady, el científico que necesita ayuda...?
	¿Necesitas ayuda con? Bueno, uno sería estudios de inferencia y caracterización de procesos y, además, Brady necesitaría estimar la capacidad del proceso, está bien. Ahora esto es muy importante porque
	Antes de pasar a la validación del proceso y la fabricación comercial, debemos comprender qué tan capaz es nuestro proceso. Entonces hablaremos de la forma tradicional.
	Le presentaremos algo llamado rangos operativos normales y realmente lo que está haciendo es tener en cuenta
	que no siempre estarás en el punto establecido, que podría variar alrededor del punto establecido, ¿verdad? También haré algo y os mostraré...
	Le mostraremos otra forma de evaluar el proceso o evaluar la capacidad del proceso llamada rangos aceptables probados. Es si haces la pregunta, ¿qué pasa si todo está en su punto establecido?
	pero se permite que una variable varíe, ¿verdad? ¿Cuál será su capacidad de proceso? Y por último, hablamos de que uno de los grandes desafíos es la fabricación a gran escala. ¿Cómo hago una comparación entre la fabricación a pequeña y gran escala? Entonces
	Andrew, como dije antes, voy a interpretar al científico Brady que necesita ayuda. Y lo que me gustaría que hicieras es abrir tu correo electrónico y ver el conjunto de datos que yo... que te envié.
	¿Y podemos hablar sobre ese conjunto de datos que yo... que te envié, Andrew? Sí, eso es, eso es, sí, eso es exactamente correcto. Entonces Andrew, esto es lo que hice. Mi proceso es...
	Realicé un diseño óptimo y caracterización del proceso, variando tiempo, temperatura y pH. Y medí la viabilidad celular y
	un subproducto. Probablemente puedas ver, Andrew, que ya hice esto en las propiedades de las columnas de la tabla de datos JMP, porque es algo que tú me enseñaste.
	pero si nos fijamos en la viabilidad de la célula, tiene especificaciones a su alrededor. Y las especificaciones para... ahí lo tienes... están entre 70 y 90, está bien. Ahora
	Andrew, normalmente querríamos maximizar la viabilidad celular, pero queremos mostrarle a la gente cómo realizar capacidades de proceso de dos caras, está bien, por eso dije que la viabilidad celular hará esto de dos caras, está bien, entonces alguien en la audiencia puede decir:
	¿No le gustaría maximizar la viabilidad celular? Lo que queremos hacer aquí es mostrarles algo que tiene dos caras.
	Muy bien, y también tenemos un... sí, ahí vamos... bueno, ¿a tomar un ??? que es el producto que queremos mantener por debajo de 35. Ahora ponemos por producto, pero piensa en
	En el mundo de la terapia genética y celular, esto podría ser algo así como las endooxinas. Queremos asegurarnos de minimizar el porcentaje de endotoxicidad, o tal vez algún tipo de endotoxina, está bien, está bien. Bien, sí, eso es exactamente correcto, ese es el... ese es el conjunto de datos allí, Andrew, está bien.
andres karl	Gracias, Brady. También vi que enviaste un primer... primer pase a un guión modelo aquí.
	Y estaba echando un vistazo a eso y veo que usted... usted construyó un... usted diseñó y luego ejecutó su estudio para un RSM en esos tres factores. Tienes el tiempo, la temperatura y el pH.
	Y lo que noté aquí es que realmente veo mucho ruido. No veo mucha asociación entre ninguno de estos factores y su respuesta. Y de hecho, si enciendo el
	tabla ANOVA,
	Puedo ver que no hay nada... no hay mucha señal aquí, así que no hay mucho predictivo e incluso si intentara reducir el modelo con selección hacia atrás eliminando efectos sin importancia,
	Simplemente no veo nada. Entonces, una cosa que quería preguntar es cuándo ejecutaste esto, si hay algo más que varió junto con estos tres factores que podrían...
brezo corriendo	No, no, no, yo controlaba todo en
	mi proceso. Ahora sí quiero decirte que eso...
	que teníamos que ejecutar esto en diferentes donantes, así que está bien, así que no pude... no puedo ejecutar los 24 experimentos en un solo donante, así que realmente lo que tenía que hacer, tenía que ejecutarlo en diferentes donantes. ¿Eso realmente importaría si contara con diferentes donantes?
andres karl	Ya lo veo. Es una columna oculta, ocultémosla.
brezo corriendo	Sí, solo... fue... realmente lo que hice, Andrew, es que el donante es que acabo de grabar eso para nuestros propósitos, pero no estaba realmente seguro de cómo manejar eso.
andres karl	Bien, déjame echar un vistazo rápido a esto.
	E intentemos incluir esto en el modelo.
	como un...
	como efecto de bloqueo. Guau.
brezo corriendo	Entonces eso se ve un poco diferente.
andres karl	Sí, y todo lo que hice aquí para incluir esto en el diálogo del modelo, simplemente agregué el donante aquí bajo los efectos del modelo de construcción, por lo que se agrega como un efecto aditivo aquí, y ahora vemos que el donante es importante para la viabilidad celular. Ahora echemos un vistazo a los productos.
	Y el donante también es muy importante para el subproducto. Y no sólo eso es importante, sino que, cuando lo incluimos y tomamos en cuenta esa variabilidad,
	Ahora vemos que tenemos algunos efectos importantes, al menos uno aquí para los subproductos es el pH. Y luego tenemos un par de... algunos efectos importantes aquí para
	viabilidad celular. Ahora ya sabes, ¿incluiste esto en tu diseño personalizado cuando lo creaste? ¿Incluiste el factor donante allí?
brezo corriendo	Ahora ya sabes, lo hice. Sabes, cuando empezamos a hacer esto, realmente no lo entendía. No lo incluimos en el diseño.
	No sé si recuerdas esto, pero fue, ya sabes, hace muchos meses, creo que mencioné eso antes.
	Y realmente me ayudaste con eso. Entonces lo que hiciste fue, sí, ahí está, ahí está.
	Eso es lo que hicimos hace mucho tiempo. Realmente no entendí cómo hacer el análisis de esto, pero parece que
	que tiene sentido que quisiéramos diseñar eso desde el principio. Recuerdo que me dijiste eso. Acabas de decir,
	oye, ya sabes, ¿qué más puede variar? Y dije, bueno, por supuesto, vamos a tener variabilidad de donante a donante y usted dijo, sigamos adelante y diseñemos eso desde el principio. Si vamos a terminar...
	para asegurarnos de que hemos tenido en cuenta eso en el diseño, porque el diseño podría basarse en, ya sabes, cuántos donantes tienes y cuántas ejecuciones tienes por donante.
andres karl	Está bien, es genial que hayas hecho eso, porque eso evitará
	alias o confusión entre estos factores que tiene incorporados en el modelo aquí, este RSM y estos tres factores en este donante. Así por ejemplo,
	no va a ejecutar todo su pH alto con uno de sus donantes y todo su pH bajo con otro. Estos factores se equilibrarán en todo eso. Así que eso es genial.
	Un par de preguntas más aquí. Entonces, estos donantes, en el futuro con su proceso, ¿van a utilizar solo a estos cuatro individuos como donantes o van a tener otros donantes que vengan aquí?
brezo corriendo	Bueno, Dios, no. Yo, ya sabes, es como... así que cuando avancemos y vamos a llevar esto... estas, ya sabes, estas terapias a los pacientes,
	Es, hombre, vamos a tener una gran cantidad de donantes sanos, ¿verdad? Quiero decir... y los llamaré donantes sanos porque, por supuesto, insertaremos estas células en los pacientes.
	Entonces, ya sabes, son solo cuatro que seleccioné de nuestro... de nuestro banco de celulares y creo que me dijiste antes que, ya sabes, cuando
	cuando empezamos a hacer esto, dijiste... esto fue hace mucho tiempo, pero dijiste, ya sabes, debes asegurarte de que si tienes, ya sabes, esos donantes múltiples, que tenemos, no no tengo un
	ya sabes, una gran cantidad de donantes, pero dijiste que sabes, trata de hacer algo en el que selecciones al azar los donantes que tú... que hiciste. Entonces, lo que hicimos fue seleccionar algunos donantes al azar y tomar cuatro donantes.
	Pero tienes razón. De cara al futuro no vamos a tener sólo cuatro donantes y no quiero sacar conclusiones sólo sobre esos cuatro. Quiero poder sacar conclusiones sobre todos y cada uno de los donantes que podamos tener, Andrew.
andres karl	Bueno. Bueno, una cosa que queremos considerar aquí es que cuando miramos esto, esto es lo que acabo de mostrar, ya sabes, esto es un...
	este es un modelo reducido donde...
	Eliminamos los efectos insignificantes con nuestra selección al revés. Otra cosa que podríamos hacer, en lugar de incluir al donante como un efecto fijo, es incluirlo como un efecto aleatorio. Y la razón por la que podríamos querer hacer eso
	es... déjame abrir Graph Builder aquí y mostrártelo. Aquí está la viabilidad celular y el subproducto, por lo que la viabilidad celular está a la izquierda.
	Y cada color es un donante diferente, y estos son los resultados experimentales. Ahora el modelo de efectos fijos va... sólo estimaciones
	un componente de la varianza y ese es el error o el componente de la varianza residual, y eso es lo que se ve dentro de cada una de estas distribuciones individuales.
	Y luego, suponiendo que sea constante, será el mismo, por lo que los agrupará para obtener esa estimación.
	Y para usar los efectos fijos, usaremos la media de cada una de estas distribuciones para decir, está bien, hay un cambio medio en la viabilidad celular, hay un cambio medio en el subproducto.
	Pero lo que no se tiene en cuenta es cuál es la variabilidad entre estas distribuciones que vemos aquí. Entonces, por ejemplo, el verde está hasta aquí para el donante tres a la izquierda para la viabilidad celular.
	y luego este morado hasta el final hacia la derecha. Entonces existe esta variabilidad con... entre los donantes que se obtienen. Y entonces, si estás intentando
	construye tus intervalos de confianza o estás intentando obtener tus errores estándar para las estimaciones de tus parámetros,
	hay información que te falta si no la tomas en cuenta, esa fuente adicional de variabilidad. Así que esa es una ventaja de uso... tratarlos como efectos aleatorios.
	Y como hay cuatro donantes, eso es algo factible aquí. Si sólo tienes dos donantes, no es algo que puedas hacer.
	Tres está en el límite de lo que puedes hacer, porque, en realidad, lo que estás haciendo es estimar un componente de variantes adicional solo para el número de... entre donantes. Entonces, en este caso, ahora tienes un componente de variantes adicional.
	con un tamaño de muestra básicamente de cuatro, por lo que aquí hay algo factible. Echemos un vistazo a cómo se vería eso.
brezo corriendo	Andrés, ¿puedo hacer una pregunta? ¿Puedes mencionar eso una vez más? Eso parecía... realmente me gusta...
andres karl	Sí, sí.
brezo corriendo	¿Puedo hacer una pregunta rápida sobre esto? Siempre que estés... cada vez que estés haciendo esto, y no tuve en cuenta esa variabilidad de donante a donante, ¿sería... qué estaría haciendo? Quiero decir, ¿sería simplemente como juntar todo eso para que fuera como una gran distribución?
andres karl	Bueno, entonces veremos mejor esto, déjame responder esto.
	a medida que avanzamos
	los informes del monitor son ambos, pero también
	lo que va a hacer es para sus predicciones en el futuro,
	es su modelo efectivo fijo (permítanme activar la mira aquí), por lo que su modelo de efectos fijos dirá, bueno, estos cuatro donantes promedian juntos para
	80. Y lo que va a hacer es usar cualquier ancho que sea. Imagina que puedes calcular un estándar
	desviación para cualquiera de estos individualmente y tendrá esa distribución con esa cantidad de variantes que se ven solo usando la variabilidad dentro del donante centrada alrededor de 80.
	Lo que el modelo de efectos aleatorios va a hacer es decir, cuando tienes... cuando estás prediciendo resultados de viabilidad celular adicional, decir, bueno,
	No sólo estamos tomando muestras internamente, tenemos esta área de variabilidad aquí, sino que también vamos a seleccionar al azar un donante que se parece algo a la población que es...
	proviene de la misma población de la que vinieron estos cuatro. Así que la media podría no estar en 80, la media podría estar aquí más cerca de 75,
	aquí más cerca de 82 y esa fuente adicional de variabilidad es donde se va a incorporar,
	no necesariamente su estimación de su media, sino sus estimaciones de variantes para sus intervalos de confianza e intervalos de predicción, por lo que serán más amplios para reflejar esa variabilidad adicional.
	De lo contrario, obtendrás... te volverás demasiado confiado en tu predicción y en cuán amplios son esos intervalos.
brezo corriendo	Y no me gustan las sorpresas y eso fue muy útil.
andres karl	Sí, entonces es bueno echarle un vistazo a esto.
	Así que déjame mencionar esto.
	Aquí a la izquierda ya hemos visto esto. Aquí es donde los donantes incluidos son un efecto fijo, y en el lado derecho, tendré al donante como
	efecto aleatorio. Ahora, lo único que hice para ajustarlo, solo como recordatorio de algún diálogo de modelo, todo lo que estoy haciendo aquí es cambiar esto a un efecto aleatorio.
	y luego ejecutar esto.
	Bien, eso es lo que tengo aquí en el lado derecho.
	Entonces algunas cosas para resaltar. Entonces, en primer lugar, es posible que observe que el donante ya no figura en el resumen de efectos y no lo verá en las estimaciones de parámetros, eso se debe a que ahora está integrado de manera diferente en el modelo; ya no es un efecto fijo.
	Un par de... otra cosa que verá es que verá una gran diferencia entre lo real y lo predicho. Entonces esto realmente luce mejor para el modelo de efectos fijos.
	que para el modelo de efectos aleatorios a primera vista, y luego, si nos desplazamos hasta el perfilador conjunto,
	podemos ver que estos ejes verticales son los mismos entre los dos, y vemos estos intervalos de confianza mucho más amplios
	Para los modelos de efectos aleatorios, eso podría resultar un poco desalentador. Pero necesitamos profundizar un poco más para ver por qué es así.
	Y como ejemplo de eso, echemos un vistazo a la expresión de predicción aquí abajo para subproductos. Y por productos, observando las estimaciones de los parámetros de ambos,
	vemos que tenemos...
	Entonces el pH es nuestro único efecto importante, un efecto significativo en ambos modelos, más el donante en el modelo de efectos fijos. En nuestra expresión de predicción...
	para el modelo aleatorio... para el modelo de efectos fijos, nuestra expresión de predicción está condicionada al donante que tenga. Entonces, para obtener una expresión de predicción, incluye la información del pH y luego
	También tenemos la información sobre qué donantes. Estamos controlando los donantes aquí. Y verás esto else=> cero. Eso es una especie de
	solución heurística. En realidad, no está integrado en el modelo de efectos fijos, pero simplemente decimos que si se trata de un nuevo donante, asumiremos que es cero. No hay ningún efecto del donante.
	Y esa generalización general a nuevos donantes tampoco está realmente integrada en el modelo de efectos fijos; está integrado un poco más en el modelo de efectos aleatorios, que pueden ver, en este caso es una especie de...
	Tuvimos suerte de ver que las estimaciones de los parámetros son las mismas aquí entre... para la intersección y la pendiente entre los modelos de efectos fijos y aleatorios. Eso no siempre va a suceder.
	Principalmente aquí eso es una función de que estos estén cerca de un diseño ortogonal de su diseño personalizado.
	Pero aquí no tenemos nada sobre el donante plus.
	Debido a que esto a la derecha del... del modelo de efectos aleatorios es un modelo mixto que se llama modelo marginal, lo que significa que le da su respuesta promedio sobre los donantes,
	mientras que en el lado izquierdo con este modelo de efectos fijos, obtenemos un modelo condicional, que condiciona cada uno de estos
	donantes. Entonces podemos ver que, aquí en el generador de perfiles de predicción para el modelo mixto, si seleccionamos predicciones condicionales,
	ahora podemos ver que tenemos...
	Estos son relativamente similares ahora a lo que vemos en el lado izquierdo, y eso también ayuda a que podamos ver la dependencia.
	en donante ahora. Entonces esta es... esta es la superficie de respuesta dentro de cada donante.
	Eso está oculto, tal vez un poco confuso, aquí en el generador de perfiles de predicción para el modelo de efectos fijos.
	Y la razón por la que está oculto es porque era un factor de bloqueo y no aparece automáticamente en el generador de perfiles de predicción, pero podemos activarlo con la cuadrícula de factores de reinicio.
	Podemos mostrárselo a los donantes, y ahora vemos cómo esta respuesta depende de estos donantes. Así que ahora, si queremos que nuestra inferencia se generalice más allá de estos donantes,
	Aquí es donde entra en juego el beneficio del modelo mixto, porque ahora estamos promediando los donantes, en lugar de tener esta dependencia de los donantes individuales. Y lo último que quiero mostrarte antes de
	Te lo devuelvo, Brady, es inexplicable por qué esto parece mucho peor para el
	¿Qué predije realmente para el modelo de efectos fijos? Y eso se debe a que esto tiene el beneficio de controlar a esos donantes.
	usando estas expresiones de predicción aquí. Entonces se elimina ese ruido de eso, mientras que esto nos da lo que predije realmente sin controlar a los donantes. Si tienes JMP Pro, puedes echar un vistazo a
	el mismo modelo.
	En lugar de los mínimos cuadrados estándar, si cambia al modelo mixto, obtendrá ambos gráficos.
	los mínimos cuadrados estándar. Pero detrás de escena, si controlas esos
	efectos aleatorios...predicciones de efectos aleatorios, entonces obtenemos básicamente lo mismo que el ajuste...el modelo de efectos fijos. Entonces no es que el modelo de efectos fijos sea mejor, es sólo que lo que muestra es el modelo condicional versus el modelo marginal entre esos dos.
brezo corriendo	Bueno.
	Entonces veamos, dos cosas. Número uno, gracias por mostrarme esa cuadrícula de factor de reinicio en el bloque fijo. No juzgues ni nada, pero yo solo...yo solo
	solo un científico. No soy un experto en JMP...JMP, así que ni siquiera sabía que estaba allí, así que es increíble.
	La segunda cosa es que realmente me gusta este enfoque. ¿Realmente me gusta usar esto como aleatorio? efecto y creo que eso tiene sentido, especialmente para lo que realmente necesito hacer a continuación... lo que realmente necesito hacer a continuación es evaluar la capacidad del proceso.
	Y, realmente, lo que quiero saber es...
	Esto es con estos dos, cierto, tenemos especificaciones sobre ellos.
	Es decir, a medida que avance, necesito proporcionar, ya sabes, mis instalaciones de fabricación y mis instalaciones son lo que esperaríamos en términos de capacidad de proceso. ¿Qué porcentaje está fuera de especificaciones, CPK y cosas así? ¿Puedes ayudarme con eso?
andres karl	Sí, y es bueno que hayas incluido las especificaciones para los límites de especificaciones como propiedades de columna aquí, ya que ya lo tenemos cargado. Así que ahora tenemos eso...
	esa información, así que ahora, en el futuro, veremos a medida que... a medida que repite este proceso, tiene más donantes y, como estaba en diferentes configuraciones de factores, qué porcentaje de esas nuevas observaciones van a ¿Estar fuera de esos límites de especificaciones?
	Así que iremos al generador de perfiles de predicción y usaremos el simulador aquí para ayudarnos. Y
	algo que quería mencionar... debería haberlo mencionado antes, así que estos extra... el ancho adicional en estos intervalos de confianza, nuevamente, proviene del hecho de que aquí es más pequeño porque controla al donante.
	¿Pero de dónde viene esta variabilidad adicional?
	Y viene de aquí en esta tabla REML, así que ahora obtenemos dos componentes de varianza, lo mencioné antes, así que esto... obtenemos la varianza de error, que aquí se llama varianza residual.
	Y también obtenemos la varianza, la variabilidad de donante a donante. Y en este caso, para los subproductos, el 93% de la variabilidad es de donante a donante. ¿Te suena?
brezo corriendo	Sí, sí. Y realmente, ya sabes, como decía antes... antes de eso, ya sabes, tuve esta conversación,
	que acabo de decir, cada vez que me preguntaste, ya sabes, ¿vas a usar algo diferente que necesitemos bloquear? Y dije, creo que... verás muchos donantes a... variabilidad de los donantes, así que eso no me sorprende en absoluto.
andres karl	Bien, una cosa que voy a señalar aquí es que está un poco oculto en el modelo de efectos fijos, pero si quieres ver la variabilidad de tu error aquí, puedes mirar la tabla ANOVA.
	Y si observa el error cuadrático medio, esa es su variabilidad de error, su variabilidad residual, entonces .8477 para el subproducto.
	Y si buscamos aquí subproductos en el modelo mixto, vemos este .847, está bien. Y no son eso... entonces la razón por la que están cerca es porque esa es la variabilidad residual en ambos modelos.
	y estimando básicamente la misma cantidad en ambos modelos. Pero... este modelo, el modelo mixto, nos da el componente de varianza adicional aquí para el donante y eso nos ayudará para este carácter de proceso... para este
	análisis de capacidad sobre el que estás preguntando. Así que bajemos y echemos un vistazo a eso. Entonces, ¿cómo podríamos... qué haríamos en el
	modelo de efectos fijos?
	Bueno, nuevamente, sabemos que... usted recibirá diferentes donantes, por lo que sus valores pueden estar cambiando. Entonces, si activamos el simulador, realmente, tu única opción aquí
	y no es una aproximación terrible si tienes más de uno... más de unos pocos donantes, pero echemos un vistazo a esto. Así que activaremos la opción de agregar ruido aleatorio y aquí veremos esto.
	Estos valores provienen de la raíz cuadrada de su MSE, por lo que esta es su varianza, por lo que la raíz cuadrada de este .8477 será su desviación estándar para la variabilidad de su error.
	Y también podemos ver que en la tabla REML, no está activado de forma predeterminada, pero si hace clic derecho y activa el componente de variación de raíz cuadrada de la columna, ahora podemos verlo aquí.
brezo corriendo	Otro truco. Gracias.
andres karl	Sí.
	Entonces .92, y eso es lo mismo... de eso proviene este .92, por lo que incluye la variabilidad de error que ya detectó en su modelo.
	Y si simplemente simulamos ahora,
	ahora tenemos este rango estrecho, pero esto es una simulación para el Donante 1, el Donante 2, y se puede ver cómo las medias se desplazaron hacia arriba, por lo que la media se desplaza hacia arriba.
	para el Donante 4. Si cambio al Donante 3, que es más pequeño que aquí, haré un cambio hacia abajo.
	Entonces, una cosa que puedes hacer para aproximarte es configurar el donante como aleatorio y eso es una especie de arranque sobre los donantes disponibles que tienes. Y ahora pueden ver que nuestra desviación estándar está llegando a este 2 a 3,
	Lo cual, mirando aquí al modelo mixto, donde tenemos efectos aleatorios de los donantes, entonces tenemos una variabilidad total que no es solo la variabilidad residual, sino la
	variabilidad, incluyendo también a los donantes. Eso es alrededor de 3,5. Entonces, si haces eso, obtendrás esta distribución de simulación artificialmente irregular, y eso es un artefacto de tener solo cuatro donantes aquí. Entonces
	No es el mejor enfoque, pero ese es... lo mejor que se puede hacer con el modelo de efectos fijos.
	También señalaré otra cosa sin entrar en demasiados detalles: las estimaciones de sus donantes aquí.
	en el modelo de efectos fijos son bastante similares a estas predicciones de efectos aleatorios en el modelo mixto. La diferencia es que estos en el modelo mixto se reducirán adecuadamente, según este índice de varianza. se llama un
	propiedad de reducción de estas estimaciones y le brinda predicciones un poco mejores, estimaciones un poco mejores de la variabilidad de sus donantes...
	de los efectos de su donante. Entonces, no entraré mucho más en eso, solo quiero señalar que son bastante similares, pero hay una pequeña diferencia ahí, en caso de que necesites verlo tú mismo.
	Pero yendo aquí ahora, ¿cómo podemos hacer esto en el modelo con los efectos de donantes aleatorios? Puedo encender el simulador.
brezo corriendo	Bueno.
andres karl	Y una nota de precaución antes de mostrarles la forma correcta de hacerlo, es que he notado que si activa las predicciones condicionales aquí e intenta agregar ruido,
	Y el ruido ahora está configurado para esos... es bastante similar a lo que vimos aquí en el modelo fijo, pero eso es solo por ahora, incluyendo la variabilidad residual en este momento.
	Pero si intento hacer esto con este generador de perfiles condicional...
	Entonces encuentro que... cambie al Donante 3, observe que si cambié los donantes, esto no se mueve hacia arriba y hacia abajo, así que no... no intente el mismo efecto allí. Algo está pasando aquí con las predicciones condicionales y el simulador. Entonces
	No simule para predicciones condicionales. Queremos simular desde el...
	con esa opción desactivada, como está por defecto.
	Pero ahora se puede ver que aquí existe este tipo de distribución estrecha, en relación con este intervalo de confianza más amplio.
	Y la razón es que esta desviación estándar predeterminada no es la correcta que queremos usar. Queremos usar... subir aquí a la tabla REML... y no queremos solo la variabilidad dentro de los donantes, queremos la variabilidad total.
	Entonces, la desviación estándar de la variabilidad total aquí es 3,53.
brezo corriendo	Bueno.
andres karl	Para por producto, queremos cambiar esto usando esa tabla REML.
	Y no mantuve el control ni transmití antes, así que agregaré esto
	componente de varianza de raíz cuadrada nuevamente; está aquí arriba, 3.16.
	Y ahora, cuando hago eso y simulo, puedes ver
	Obtengo esta distribución más amplia,
	si, cual va a ser
	refleja mejor lo que verá en el futuro con donantes adicionales de la misma población y le brindará una mejor estimación de su... de su tasa de defectos.
	Y pueden comparar esto ahora con lo que ven aquí, esta distribución irregular, esta distribución artificialmente irregular.
	en el modelo fijo. Ahora bien, si tiene 1.000 donantes, para lo cual obviamente no tendrá presupuesto, pero si lo tuviera, estas distribuciones se aproximarían entre sí, y se puede ver que las desviaciones estándar no están muy alejadas. Ambos se están acercando a ese 3,1 y 3,5.
brezo corriendo	Sí, creo... creo que el modelo de efectos aleatorios es lo que realmente esperaríamos.
	Sí, eso es más o menos lo que esperamos, especialmente si tuviéramos una gran cantidad de donantes. Bueno, bien.
andres karl	Y he notado que ahora tienes estos... todos están arreglados. ¿Es así como le gustaría hacerlo para su análisis de capacidad, porque
	Mira, solo tienes la variabilidad de los donantes y luego la variabilidad del error, ¿y luego los arreglas?
brezo corriendo	Ya sabes, así es como lo hacemos tradicionalmente... que lo hemos hecho, sin embargo, hay dos cosas que realmente quiero abordar.
	Uno se llama rangos operativos normales y veamos si tiene un ejemplo para eso. Pero realmente, ¿cuáles son los rangos operativos normales?
	es eso si miras algo como el tiempo, ¿vale? El tiempo es algo que podríamos arreglar. Digamos que queríamos arreglarlo en 5.5. Si ponemos un 5,5 y cuando va, pasa de 5,5 horas, y luego se para.
	Pero, sin embargo, la temperatura y el pH no son así, como si estableciésemos la temperatura en, ya sabes,
	alrededor de 27,45 o en algún punto establecido, pero lo que hará es que tendrá, ya sabes, cierta variabilidad natural alrededor de eso, como un ??? capacidad,
	o simplemente, ya sabes, simplemente es biofarmacéutica. Entonces, ya sabes, la temperatura no se fijará en ese nivel, entonces, ¿podemos tener en cuenta eso en términos de nuestra capacidad de proceso?
	Rangos de funcionamiento normales
	???
andres karl	Bien, ¿tienes una idea de cuánto varían históricamente? ¿Qué podría ser un estándar? Porque lo que podemos hacer en JMP es dejar esto en modo aleatorio fijo.
	Y podemos decir que está bien, tiene un medio de
	27.45.
	Y si tiene alguna idea, podríamos hacer eso también para el pH, y si sabe cuáles son esas... qué tipo de desviaciones estándar razonables son, cuánto varían.
brezo corriendo	Sí, sí, lo hago, ya sabes. He hecho algunos análisis de datos sobre algunas cosas que hemos hecho en el pasado y, ya sabes, diría que si miras algo así, parece una distribución, diría, 95 % del tiempo.
	Veamos, tendría que estar en el medio, ya sabes, más o menos uno, así que diría que tal vez la desviación estándar sería 0,5.
	para temperatura Bueno, y para el pH... para el pH, sería entre si establezco ese 6,54, si envío un 6,5 tal vez sea similar, no sé, digamos, digamos...
	sabes,
	la desviación estándar sería .1, está bien.
	Y creo que nuestros puntos de ajuste...
	Creo que nuestros puntos de ajuste para, veamos, ¿cuál fue para la temperatura? ¿Era eso para temperatura 27,45 y 6,54?
	6.5, creo que es 6.5.
Heath Rusing	Vamos a ver...
brezo corriendo	20...sí 6,5. Sería 6,5 y para la temperatura, sería 27,5. Eso es lo que sería. Aquí vamos. Sí, sí, está bien, sí. Eso es exactamente de lo que estoy hablando, Andrew. Se llama rangos operativos normales y quiero tenerlos en cuenta en términos de estimación de la capacidad del proceso.
andres karl	Bien, ahora que hemos habilitado eso, esas configuraciones, y tenemos esta variabilidad total para el donante, más la variabilidad de error,
	Ahora, cuando... cuando simulamos, ahora obtenemos la variabilidad adicional.
	eso se introduce por la variabilidad en sus factores, y se puede ver reflejado en la tasa de defectos.
	Y también,
brezo corriendo	Sólo quiero señalar aquí también,
andres karl	También puedes, dado que esto no tarda tanto en ejecutarse, puedes aumentar el número de ejecuciones.
	para obtener una mejor estimación. También puede ver cómo se obtiene una distribución más suave a partir de la simulación aquí.
	Y luego también puede simular estos valores en una tabla, donde ahora obtiene, para cada simulación, una fila diferente, y puede ver la viabilidad celular prevista y los subproductos en esa configuración del simulador, y puede hacer análisis adicionales con este,
brezo corriendo	Sí, en ese caso obtendrías algo como un
	CPK, ¿verdad? Quiero decir, si lo hiciste de esa manera, ¿obtendrás algún tipo de CPK estimado de esa manera?
andres karl	Sí, sí, puedes conseguirlo junto.
brezo corriendo	Vale, fantástico. Bien, entonces eso fue lo primero, ¿cómo contabilizar los rangos operativos normales, pero hay una cosa más? capacidad de proceso que quiero abordar. Ya sabes, no es necesario
	sin embargo, nos gusta mirar lo que se llama rango aceptable probado. Y esto es lo que es un rango aceptable probado.
	Dice que si dije temperatura y pH en nuestros puntos de ajuste y no permití que variaran,
	pero dejo que el tiempo varíe entre sus configuraciones baja y alta, y sería igualmente posible que fuera tan bajo versus esto
	configuración alta, ¿qué esperaría, cuál sería la capacidad de mi proceso? Y realmente lo que estamos haciendo es tratar de demostrar que si dos de estos son puntos de ajuste y uno de ellos varía, entonces está dentro de su capacidad de proceso aceptable. Entonces, ¿cómo abordaríamos eso?
andres karl	Bien, entonces dijiste que el tiempo y... la temperatura y el pH están en su punto de ajuste.
brezo corriendo	Eso es correcto.
andres karl	Y luego, sin embargo, el tiempo, por lo que puede variar.
	Entonces, lo que haremos, en lugar de decir normal, lo que haremos aquí es establecer esto en uniforme.
	Y estas son las configuraciones baja y alta del experimento ahora, 1.9 a 9.1.
	Y puedes cambiar eso según sea necesario, pero ¿es eso...?
	¿Te escuché bien? Qué es...
brezo corriendo	Eso fue eso... eso es exactamente lo que...
	eso es exactamente lo que es. Así que si yo... si hiciera algo así es... y realmente, realmente...
	En este caso, ¿podemos siquiera cambiarlos? ¿Podemos siquiera decir lo que dijimos en el experimento, pero quiero ver si nuestros rangos aceptables probados, entre dos y nueve, quiero decir, podría... podría cambiar eso de alguna manera?
	Sí, puedes. Vale, ni siquiera lo sé.
	Sí, puedes cambiarlos e incluso simular lo que serían y eso se llama rangos aceptables probados, está bien,
	donde estamos arreglando esos dos. Entonces, lo que haríamos, te agradezco que me muestres esto, pero, muchacho, voy a intentar esto por mi cuenta, lo que haría es hacer eso para cada uno de estos, cierto, haría eso. por tiempo y haría eso por temperatura y haría
	eso para el pH. Y solo para garantizar que tengamos una capacidad de proceso aceptable.
andres karl	Bien, lo bueno es que eso es muy fácil de hacer aquí.
brezo corriendo	¿Puedes mostrarme sólo una cosa más, ¿vale? Simplemente, sí, sigue adelante y hazlo ahí mismo, justo entre 25 y 30, el uniforme entre 25 y 30. 25 y 30. Bien, ¿puedes simular eso en una mesa?
	Haga una tabla y simplemente mire... Yo no... solo mire la distribución de la viabilidad celular y el subproducto.
	Oh, es cierto. Le brinda esa capacidad de proceso. Me encanta eso.
andres karl	Porque obtienes, pones en el trabajo que ahorras.
	eso como una propiedad de columna para esos límites de especificaciones.
brezo corriendo	Eso es... eso es tan fácil. Está bien, está bien, lo agradezco. Creo que lo único que quería preguntarte es... También te envié otro conjunto de datos.
	donde estamos mirando,
	ya sabes, hacer una comparación de pequeña y gran escala en comparabilidad, cierto. Y luego realmente lo que estamos tratando de hacer con la comparabilidad
	es decir, tengo algunas ejecuciones a pequeña escala, tengo algunas, ya sabes, algunas ejecuciones a gran escala, y para mis CQA (?), quiero mostrar que no son exactamente iguales, pero están dentro, ya sabes, una especie de...
	algún tipo de límite, bueno, algún tipo de significado práctico, y se llama equivalente a comparabilidad. Sé que sabes lo que es eso, pero ¿cómo podría, ya sabes, cómo puedo explicar la variabilidad entre donantes?
andres karl	Vale, sí, y lo vi. Y eso también lo vi así...
	En primer lugar, tal como vimos el conjunto de datos anterior, veamos qué sucede si no incluye la información del donante.
	Bien, mencionaste que para la viabilidad celular, estás usando un equivalente de EAC, un criterio de 2.
	Y lo que vemos aquí
	es que el valor P máximo es... no rechazamos la hipótesis nula, lo que, en este caso, significa que no detectamos equivalencia, lo que
	No coincide con nuestra expectativa aquí de que usted cree que estos son en realidad procesos equivalentes.
	Entonces lo que está pasando es esto... que la información se está perdiendo en el ruido de los donantes.
	Y, como....
brezo corriendo	Cada vez que veo eso... simplemente desplácese hacia arriba solo un
	segundo, sólo un segundo... ya veo eso. Veo que. Veo ese punto que me muestra en la gráfica que me muestra la diferencia de
	negativo .49
	en el gráfico y digo, bueno, eso no es demasiado grande, pero parece muy, muy ancho.
	Bueno.
andres karl	Esto se debe a la variabilidad adicional que entraña esa estimación para el ancho de los intervalos de confianza.
	porque recuerde que bloquear elimina... elimina la variabilidad de su estimación.
	cuenta...
brezo corriendo	Bueno.
andres karl	Eso es exactamente lo que está sucediendo aquí, así que en ambos casos, no estás detectando equivalencia entre tu escala grande y pequeña,
	entre su... ya sea para la viabilidad celular o el subproducto. Y puedes ver que hay mucho en este informe aquí. Es mucho trabajo configurar esto y lo mostraré después de mostrarles una cosa más aquí. Todo lo que quiero mostrar ahora es que ahora incluí los efectos del donante como efectos aleatorios,
	y ahora puedes ver
	con un valor P pequeño lo rechazamos, lo que significa que en realidad ahora estamos concluyendo que... concluyendo la equivalencia, dado el EAC de 2 para la viabilidad celular y también por ahora para los valores máximos de P, uno que vamos a ver dónde
brezo corriendo	El tres.
andres karl	Para la CAO de tres para
	por subproducto. Y la forma en que configuramos esto es: déjenme mostrarles esto porque sé que deben irse, deben saltar a otra reunión en aproximadamente un minuto.
	Tenemos escala y por ahora solo me ocuparé de la viabilidad celular. Así es como vamos a configurar la prueba sin el efecto donante, pero si agregamos donantes, ahora podemos guardarlos como un efecto aleatorio.
	Ejecute el modelo.
	Y pasamos a estimaciones, comparaciones múltiples.
	Todo por parejas. Estudiantes T. OK, y luego desde aquí,
	prueba de equivalencia.
	Sí, use nuestro EAC de 2.
brezo corriendo	Sí.
	Y luego incluso muestra desde esos intervalos de confianza hasta esos dos valores P.
	también se muestra a partir del intervalo de confianza.
	¿Buen amigo mío, Chris? en su doctorado estudió intervalos, así que a él y a mí realmente nos encanta...
	intervalos de amor. Siempre habla de ello cuando esquiamos, pero eso es lo que dice ese intervalo de confianza superior e inferior del 95 %, eso también sería compararlo con eso.
	Sí, eso es todo.
andres karl	Mmmmm y.
	Mi último punto para nosotros, se podría decir, bueno, antes hablamos sobre el beneficio de los efectos aleatorios versus los efectos fijos para el donante en el no... en el
	no pruebas de comparabilidad ni de equivalencia, solo pruebas de los parámetros. Hice un análisis de potencia usando JMP Pro, porque en JMP Pro si construyes un modelo mixto,
	Bajo la personalidad mixta, existe esta característica interesante llamada guardar, las columnas guardan la fórmula de simulación. Ahora esto...
	y si entras aquí, será muy fácil simular modelos mixtos. Puede revisar y cambiar la configuración.
	Y así lo hice, y entonces realicé un análisis de potencia para ver cuál es mejor después de simular bajo un modelo mixto para usar... tratar a los donantes como efectos fijos o aleatorios y, al menos en el caso que ejecuté, estaba obteniendo mayor potencia que puedes ver en los cuadros aquí. tenía un poder de
	.62 para mis efectos de donante aleatorio bajo la misma prueba versus .52 para...
	para los efectos fijos. Y ambos mantenían las tasas de error nominales para eso, así que es algo que comencé a analizar, pero parece que podría ser beneficioso tratar también los efectos del donante como aleatorios dentro de las pruebas de equivalencia.
brezo corriendo	Sí, creo, Andrew, creo que definitivamente me has convencido de que a medida que avancemos,
	Ya sabes, creo que siempre, dado que estamos en terapias celulares, siempre tendremos ese efecto de donante a donante. Definitivamente esto me convenció de que tiene sentido que lo veamos como un efecto de bloque aleatorio.
	Esperamos que todos hayan disfrutado de la aplicación de observar tanto la capacidad del proceso como la comparabilidad, dos cosas que son muy importantes.
	para nuestros científicos e ingenieros que están en el sector farmacéutico y biofarmacéutico. Creo que la aplicación muy específica de la que hablamos es muy
	manera innovadora en la que estamos desarrollando terapias ahora llamadas terapias genéticas y celulares, y espero que
	que proporcionamos algo de valor mostrándoles cómo se puede manejar tanto la capacidad del proceso de inferencia como la comparabilidad. Y esperamos verlo en la conferencia para que podamos presentar esto nuevamente y responder cualquier pregunta que pueda tener.
andres karl	Gracias Brady, te lo agradezco. No entendí tu apellido, Brady. ¿Qué fue eso?
	Brady Brady.
	Brady.
brezo corriendo	Bien, mi nombre es Brady, mi apellido es Brady, está bien.
andres karl	Bueno.
brezo corriendo	Genial, sí, sí, sí, para ti, sí, sí, sí.
andres karl	Gracias, Andrés. Lo aprecio. Sí, gracias a todos por acompañarnos.

FugarseGAMACalidad y fiabilidadAsunto: Nueva frontera de los productos biofarmacéuticos: Modelado de la variabilidad de pacientes/donantes para terapia génica/celular en JMP (2021-US-30MP-887)

Brillante presentación. Realmente útil para comprender algunos de los desafíos de la terapia celular y genética: una industria en rápido crecimiento y muy importante.

Seguramente se le podría haber ocurrido un nombre más creíble para el cliente.