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La nouvelle frontière des produits biopharmaceutiques : Modélisation de la variabilité patient/donneur pour la thérapie génique/cellulaire dans JMP (2021-US-30MP-887)

Niveau : Intermédiaire

 

Andrew Karl, consultant principal en gestion, Adsurgo, LLC

Heath Rushing, consultant principal, Adsurgo, LLC

 

Les thérapies biopharmaceutiques les plus nouvelles, innovantes et prometteuses sont les thérapies géniques et cellulaires. Les thérapies géniques modifient les gènes existants d'un patient, tandis que les thérapies cellulaires transfèrent des cellules humaines dans un patient pour traiter une maladie. Ces cellules proviennent soit du patient lui-même, soit d'un donneur sain (de cellules). La première thérapie de ce type approuvée aux États-Unis était Kymriah en 2017. Depuis lors, d'innombrables entreprises ont exploré ces nouvelles approches pour traiter les patients. L'un des principaux obstacles à l'approbation réglementaire est le développement d'un processus qui répond systématiquement aux besoins des patients (en termes d'efficacité et de sécurité). L'un des défis évidents est la modélisation de la variabilité d'un patient à l'autre ou d'un donneur à l'autre qui peut (et c'est généralement le cas) représenter une grande partie de la variabilité.

Cette conférence porte sur différentes méthodes de modélisation de la variabilité donneur à donneur dans JMP pour répondre à d'importantes questions de recherche : déterminer les paramètres de processus significatifs (indépendants des patients/donneurs), construire des plages de fonctionnement acceptables et normales éprouvées (PAR et NOR) et estimer le processus aptitude. Après avoir démontré les implications de la modélisation du donneur en tant qu'effet de bloc fixe, les auteurs présentent ensuite les avantages de la modélisation du donneur en tant qu'effet aléatoire, d'abord en présentant les fonctionnalités de modélisation et de simulation dans JMP, puis des fonctionnalités supplémentaires dans JMP Pro.

 

 

Transcription générée automatiquement...

 

Conférencier	Transcription
Bruyère se précipitant	Tous ceux qui courent la Mer Rouge.
	rubans.
ROBYN GODFREY	Oui.
	Je suis peut-être un peu obsédé.
	salut comment ça va.
Bruyère se précipitant	Bon bon, car c'est toujours.
ROBYN GODFREY	tant mieux pour toi, oh.
Bruyère se précipitant	ouais ouais.
ROBYN GODFREY	Ah bon ah.
	consultez ma liste de contrôle ici pour vous assurer que je fais bien ce que je fais.
	Donc, je vais enregistrer Ok, donc vous savez que vous seriez bien enregistré.
	Je suis.
	votre microphone parle un peu alors je vais vous entendre.
Bruyère se précipitant	Bonjour casting 123.
ROBYN GODFREY	pour cent.
	revenir.
ROBYN GODFREY	Tout silence votre téléphone et tout ordinateur.
Bruyère se précipitant	ouais Andrew Andrew va se joindre à ainsi.
	c'est une chose, donc je ne sais pas comment ça a fonctionné avec, j'ai bien sûr fait une sorte d'affiche par moi-même, donc cette année, ce que nous ferons, c'est qu'il y aura un certain point où il le fera.
	Prenez l'écran.
ROBYN GODFREY	D'accord.
Bruyère se précipitant	Alors on ira pour moi vers lui, mais on ne va pas et vient, je ne le fais pas.
	pour ne pas confondre les choses vous savez ce que je veux dire.
ROBYN GODFREY	D'accord, la dernière fois, j'ai oublié de m'éteindre car j'ai commencé à enregistrer, sûr qu'ils aiment ça.
Bruyère se précipitant	Floride.
	Floride La Floride vit directement sur la plage.
ROBYN GODFREY	Bien bien.
Bruyère se précipitant	Yeah Yeah.
	lanta Colorado donc je serai de retour là-haut en septembre pour aller jouer sur le terrain.
ROBYN GODFREY	Oh sympa.
	Oui.
Bruyère se précipitant	Oui.
ROBYN GODFREY	J'étais dans la glacière rien ici en ce moment malade de l'humidité et de la chaleur accablante.
Bruyère se précipitant	où tu habites près de la côte de la Caroline du Nord, ouais.
ROBYN GODFREY	Environ quatre miles à l'intérieur des terres est l'oiseau vole.
	D'accord.
ROBYN GODFREY	ouais je suis vraiment près de la rivière la rivière Cape peur et puis.
	Oui.
ROBYN GODFREY	Il y a donc la rivière et juste en bas de la route se trouve le film intitulé Snow Sky, c'est comme une coupure de la rivière à la voie navigable ouais.
	ouais maintenant vraiment proche des gars comme juste une tonne de.
	L'eau mais ce n'est pas comme un accès à la plage ou quelque chose comme ça c'est juste.
	ouais je me souviens de la voie navigable intra-côtière, mais des océans, un peu plus loin.
	Mais j'ai couru à la plage ce matin, alors c'est bien de vivre ici, je peux.
	Si j'ai une heure du matin il n'y a pas beaucoup de circulation, vous pouvez vous rendre à la plage et il pleut à verse et nous avons vu un beau lever de soleil.
	Alors arrêtez de faire pleuvoir quelque chose sur la rétine.
	c'est zonte.
Bruyère se précipitant	ouais pour moi, je vis près de la partie de la plage où j'habite, c'est la fin donc il y a 10 milles dans la direction du littoral national.
	Rien que 10 milles.
	Donc il y a un il y a un il y a un vélo.
	piste cyclable.
	ouais et donc il y a une piste cyclable sur environ trois miles et ensuite sur sept miles il y a une piste cyclable, jusqu'au bar.
	Agréable.
ROBYN GODFREY	Pennsylvanie, qui.
Bruyère se précipitant	Est-ce que la plage plage ouais.
ROBYN GODFREY	Nous étions à Destin.
	Période de Noël.
	Oui.
ROBYN GODFREY	ouais comme cette zone dans ce 38 entier.
Bruyère se précipitant	quartier agréable d'un an.
	Oh ouais.
ROBYN GODFREY	D'accord, nous devons donc attendre Andrew.
Bruyère se précipitant	Êtes-vous bon ouais, non, non, non, non, nous allons certainement l'attendre.
ROBYN GODFREY	D'accord ouais.
Bruyère se précipitant	D'accord, laissez-moi.
	envoie moi un message attends.
	M.
	Si vous venez de m'envoyer un message.
	Je vais faire, je vais faire la première partie avec la diapositive quelques diapositives juste pour présenter quelqu'un qu'est la thérapie génique.
	Et puis je dirai hé je vais jouer comme sur les scientifiques et Andrew je viens de t'envoyer un ensemble de données et j'ai besoin d'aide et puis lui et moi aurons une conversation et ensuite il le prendra à partir de là avec john donc.
	J'ai pensé que ce serait une bonne façon de le faire.
	Et vraiment, nous découvrons juste ce truc d'interaction comme ça.
	Lundi
	Vous savez, comme si nous avions un ceci où nous allions faire, et puis je me suis dit, mais nous avons besoin d'un moyen d'interagir avec ce qui essayait de comprendre cela.
ROBYN GODFREY	besoin en tant qu'hommes dans le journal moi et voler et mon collègue Ted et.
	Toute la vidéo et c'est assez comique.
Bruyère se précipitant	Nous avons toujours essayé de le faire.
	Je soutiens un peu d'eau chaude mais nous essayons toujours de nous assurer de jeter quelque chose là-dedans, c'est-à-dire.
	C'est amusant parce que.
	Faire jouer jouer parler pendant une minute, surtout si vous êtes sur un écran à droite.
	ouais les gars feriez-vous une conversation sur.
ROBYN GODFREY	Nous l'avons fait sur nous avons fait comme un scénario de.
	Les gens aiment dans un environnement de production basculer comme un environnement de fabrication.
	ouais donc nous avons aimé un scénario de vous savez, un manager qui a décidé d'embaucher un consultant pour venir créer une application que vous connaissez.
	Et puis le consultant part et essaie de vous faire savoir que les joints sont correctement fabriqués et qu'ils échouent et que les consultants sont partis et que le code ne fonctionne pas.
	Et donc c'est comme ce qu'ils auraient pu vous faire savoir s'ils auraient suivi la voie JMP, et vous savez que nous venons de parler de la robustesse de la reproductibilité des quatre r, vous savez donc réactif.
	Nous nous concentrons simplement sur la création de trois scénarios différents et nous appelons cela comme un jeu sur vos données, nous avons donc fait tout cela comme un thème de jeu.
	marcher et, à la fin, cependant, c'est la meilleure partie parce que nous avons comme un Kenny Rogers chantant et et, comme les extraits de nous faisant cette vidéo et c'est c'est.
	Les outtakes sont toujours la partie la plus drôle à droite et donc Rob a fait tous ces outtakes comme Kenny Rogers, le même joueur à la fin, et il a comme ces crédits qui sont vraiment drôles et donc ça a commencé en quelque sorte en direct.
	Mais a bs c'est vraiment amusant, vous savez que nous utiliserions jouer un rôle différent comme vous le savez, un chef de projet ou un ingénieur, vous savez, tout comme gérer différents scénarios et notre production, environnement et comment ils auraient pu le faire meilleur.
	S'ils avaient ouais.
Bruyère se précipitant	Yeah Yeah.
ROBYN GODFREY	Et puis voler le genre de démos, vous savez différentes choses que vous utilisez le profileur et c'est tout ce que je peux dire.
Bruyère se précipitant	Que nous n'aimons pas faire beaucoup de diapositives.
	Mais on va regarder qui nous a rejoint.
	Regardez le temps de nous rejoindre.
	salut salut André.
André Karl	salut cours.
Bruyère se précipitant	Votre tôt donc.
André Karl	ouais j'ai quatre minutes d'avance sur la corde.
	Oui.
ROBYN GODFREY	Alors c'est votre petit comme vos caméras en quelque sorte salut.
Bruyère se précipitant	salut mon nom.
ROBYN GODFREY	ouais comme vous avez besoin de le faire baisser un peu voir plus de vous.
	Faire frère.
André Karl	Je ne veux pas ça.
Bruyère se précipitant	Je ne je ne le fais pas non plus je ne le fais pas non plus je veux dire ce que mon visage.
ROBYN GODFREY	Comme juste sous votre menton et.
Bruyère se précipitant	J'ai toujours décidé d'y aller comme si c'était hier de trouver des rendez-vous annuels en dermatologie où vous savez aussi ce qu'il en est, alors vous pouvez le voir.
	Des taches rouges dessus ouais ouais je veux dire c'est toujours comme si je n'avais même pas pensé à comme hé j'ai un jour de congé, vous savez comment ils l'ont fait souvent et vraiment.
	Une grande partie était juste au cas où j'aurais besoin de faire quoi que ce soit avec la présentation et donc, alors vous savez que vous allez dans le jardin.
ROBYN GODFREY	De gros créneaux pour rien.
Bruyère se précipitant	ouais à peu près.
	Yeah Yeah.
	Oui.
ROBYN GODFREY	Bon, je vais éteindre ma caméra.
	et chercher, je dois.
	me perdre ici, on y va.
Bruyère se précipitant	hé donc donc Andrew à un moment dit juste hé je vais jouer le scientifique que je vais faire, la première partie des diapositives je vais dire.
	Hé, je vais jouer les scientifiques, donc vous savez que vous jouez Andrew le statisticien, je suis vraiment jouer les données des scientifiques.
	Et puis je dirai un Andrew et je dirai OK, alors laissez-moi y aller, Andrew Je viens de vous envoyer un ensemble de données mes deux réponses ou la capacité et le sous-produit de quelqu'un.
	L'avez-vous compris, puis vous partez de là, d'accord, donc chaque fois que je dis ce genre de choses, vous pouvez continuer et commencer à partager l'écran que vous les voyez dire.
André Karl	compris ouais.
ROBYN GODFREY	Voulez-vous qu'Andrew soit ici.
	En même temps que tu parles, il peut il peut se cacher.
	Jusqu'à ce que vous soyez prêt pour qu'il se présente.
Bruyère se précipitant	Oui, nous pouvons être en même temps.
ROBYN GODFREY	D'accord il est en ce moment c'est comme deux écrans en ruine d'un côté, de l'autre.
Bruyère se précipitant	ouais ouais je.
	Je veux dire comme quoi à chaque fois que nous avons commencé, je vais arrêter, vous ne pouvez voir que nos tasses moches, donc je vais partager mon écran, puis nous allons nous concentrer sur le fait de ne pas vraiment parler comme ce que je vais partager trois maintenant Je vais faire quelques diapositives juste pour introduire le sujet.
	Et puis cela ne prendra pas très longtemps pour introduire le sujet et ensuite ce que nous ferons est je ne sais pas, faites-vous une introduction ou quoi que ce soit, ou voulez-vous vous présenter, j'ai entendu ce travail.
ROBYN GODFREY	Les gars.
	Je le ferais comme je ferais une petite introduction, vous savez, comme vous le feriez, si vous étiez une découverte, n'est-ce pas.
	D'accord, ils ne veulent pas que je fasse ils ne veulent pas que je sois dans les deux petits d'accord.
	Donc, vous avez tout caché sur votre ordinateur, comme un nouvel e-mail qui va apparaître ou quelque chose comme ça.
Bruyère se précipitant	Oui.
	c'est faux je ne suis pas ça.
	les sonnait.
ROBYN GODFREY	D'accord, j'éteins ma caméra en mode muet moi-même et ensuite je vous laisserai les gars.
	commencer, et je vais vous interrompre, si vous avez besoin de recommencer, laissez-moi.
Bruyère se précipitant	Sachez que vous avez juste l'habitude de nous dire quand vous dites juste quand et nous y allons J'obtiendrai une introduction Andrew vous faites une introduction Je dirai dès que vous aurez terminé.
	Ce que je vais faire, c'est que je vais commencer à partager mon écran, ça sonne bien.
ROBYN GODFREY	sonne bien d'accord donc.
	Donnez-moi environ cinq secondes après que je vous ai dit de partir parce que.
	Mes chiens regardent.
	Tout le monde se met en sourdine puis commence l'enregistrement, donc je vais vers moi tout de suite et je commence à faire pire, donnez-moi environ cinq secondes.
	D'accord.
Bruyère se précipitant	D'accord, bonjour. Donc, ce matin, Andrew Karl et moi allons donner une conférence sur, vraiment, une application en biopharmaceutique, qui se penche vraiment sur les thérapies cellulaires et géniques. C'est une façon tout à fait unique de fabriquer des produits thérapeutiques.
	Un peu sur mon parcours. Je vais dire quelques mots, puis laisser Andrew dire quelques mots sur son parcours. J'étais dans l'armée et j'ai fini par être professeur d'université, enseignant les statistiques appliquées et le DOE. Puis je suis allé travailler dans la biopharma, je suis allé travailler pour une petite biotech
	société appelée Applied Molecular Genetics ou Amgen en abrégé, a travaillé dans leur fabrication puis a travaillé dans leur R&D,
	avant d'occuper un poste de responsable de formation pendant plusieurs années puis de devenir consultant pour SAS.
	Et et vraiment ce que nous faisons, c'est que nous nous concentrons beaucoup sur l'industrie pharmaceutique, biopharmaceutique dans les dispositifs médicaux et faisons beaucoup d'enseignement et beaucoup de conseil, et nous obtenons beaucoup de problèmes uniques auxquels nous arrivons à créer de la valeur pour entreprises. Andrew, voulez-vous dire quelques mots ?
André Karl	Oui, je m'appelle, je m'appelle Andrew Karl et j'ai commencé à travailler pour Heath en 2012 juste après avoir quitté l'État de l'Arizona avec un doctorat en statistiques.
	Et j'ai fait toutes sortes de choses intéressantes avec Heath et Jim Wisnowski là-bas et dernièrement, beaucoup d'applications pharmaceutiques,
	tout, du développement de formulations à la caractérisation des processus, et tout ce qui se trouve entre les deux, je suis donc ravi d'être ici avec Heath aujourd'hui et de parler de nos applications.
Bruyère se précipitant	D'accord, allons-y, et je vais immédiatement partager mon écran.
	et
	J'ai quelques diapositives, et je n'aime pas... je n'aime pas
	se concentrer sur les diapositives d'une présentation JMP, mais ce que je ferais, c'est en quelque sorte vous présenter le sujet, juste l'application condensée et très unique et vraiment, je pense, plus important encore, le défi très unique qui nous allons parler aujourd'hui.
	Vous savez que c'est intéressant, nous avons fait cela, nous avons probablement écrit ce résumé
	début avril, et puis j'ai vu qu'il y avait un article écrit à l'innover ??? beaucoup comme ça, donc
	Je veux m'assurer que personne... personne ne pense que nous avons copié un article. Mais vraiment ce que nous faisons, c'est que nous parlons de vous savez comment modéliser
	dans, vous savez, nous disons ce qu'est la variabilité d'un patient/donneur, c'est comment prendre en compte la variabilité donneur/donneur dans une application tout à fait unique en biopharmaceutique.
	Et nous allons parler de thérapie génique et cellulaire, d'accord. Donc, notre première chose que nous allons faire est de parler, vous savez, pourquoi c'est une nouvelle frontière.
	D'accord, et nous allons juste parler un peu de ce que sont les thérapies génique et cellulaire, et ensuite nous allons vraiment entrer dans la différence entre les deux.
	Et l'objectif est, vous savez, comment modélisons-nous cette variabilité d'un donneur à l'autre, n'est-ce pas ? Traitons-nous comme un effet fixe, un effet aléatoire ?
	Et quelles sont les applications très particulières qui pourraient nous intéresser, n'est-ce pas ? Et d'abord, chaque fois que j'ai dit que c'était la nouvelle frontière, c'était très innovant, très prometteur. Actuellement, il y a moins de, mon Dieu, moins de 10
	ce type de thérapies, thérapies géniques et cellulaires, qui sont sur le marché. Cependant, il y a... il y en a plus de 1 000 qui sont actuellement en préparation, d'accord.
	Et ce que vous allez voir, c'est qu'avec ces thérapies géniques et cellulaires, il y a des défis très uniques, d'accord, c'est une façon très innovante de traiter
	maladies, en particulier les maladies rares, et il y a des défis très particuliers. La première, bien sûr, c'est comment pouvons-nous... comment pouvons-nous nous assurer que cela fonctionne, qu'il est efficace? Et comment s'assurer que c'est sûr ?
	D'accord, l'autre est vraiment, celui que nous allons aborder, vous savez, comment se fait-il que nous adressions la variabilité d'un donneur à l'autre ?
	Comme juste parce que je veux dire la variabilité d'un patient à l'autre, mais nous voulons nous concentrer sur la variabilité d'un donneur à l'autre, d'accord.
	Parlons donc des thérapies géniques et cellulaires. Alors qu'est-ce que... qu'est-ce que... qu'est-ce qu'une thérapie génique ? Bien,
	comme beaucoup d'entre vous le savent, vous savez, de nombreuses maladies telles que le cancer, vous savez, sont en réalité nées soit de la naissance avec des gènes défectueux, soit d'une sorte de gène qui a muté au fil du temps, n'est-ce pas.
	C'est donc une façon tout à fait unique de les traiter, et l'une est la thérapie génique, et vous savez ce que nous faisons dans les thérapies géniques ? Maintenant, je dis que nous remplaçons un gène
	avec un autre en bonne santé, mais en fait ce qu'il en est, c'est que nous transférons vraiment une sorte de matériel génétique, ou nous pouvons ajouter... ajouter ou modifier ou vraiment désactiver un gène. Cela peut être fait de deux manières, donc avec des patients qui sont... qui ont
	qui ont une certaine maladie. Une chose que nous pouvons faire est, nous pouvons, vous savez, nous pouvons injecter (et j'utiliserai le terme livrer)
	ces gènes sains, d'accord, pour que ce matériel génétique... que ce matériel génétique sain dans un patient.
	L'autre chose que nous pourrions faire est de prélever une sorte de sang ou de moelle osseuse
	à partir d'un patient, nous pourrions... nous pourrions insérer ce matériel génétique et ensuite le réinjecter dans le patient, d'accord, donc cela peut être fait in vivo ou in vitro. Maintenant, chaque fois que je dis que nous sommes...
	que nous injectons une sorte de gène sain à un patient ou dans la moelle osseuse, nous avons besoin d'un moyen de délivrance. OK, on va appeler ça le véhicule.
	Nous disons souvent hé, c'est le véhicule pour fournir ce matériel génétique aux patients, maintenant nous allons appeler cela un
	vecteur, d'accord. Nous allons appeler cela un vecteur et c'est vraiment ce qu'il a... il a une technologie très unique. Souvent, le vecteur est un virus.
	Le virus est capable d'insérer ce matériel génétique dans les cellules. Maintenant, quels sont certains, vous savez, des défis uniques ? Eh bien, l'un est, vous savez, ça marche? Et dans le second cas, est-ce sûr, n'est-ce pas ?
	La très... ce que nous appelons souvent la question à un milliard de dollars, c'est que si j'injecte ce matériel génétique dans
	dans un patient, vont-ils le rejeter, n'est-ce pas ? Vont-ils jamais le rejeter, ou le corps pense-t-il que quelque chose se passe
	et, vous savez, va vraiment commencer à tuer, vous savez, ces cellules, n'est-ce pas. L'autre défi vraiment unique est que chaque patient est un lot séparé,
	droit. Alors pensez à la fabrication, pensez au développement, pensez à la logistique de cela, d'accord. Les thérapies géniques, maintenant, en quoi est-ce différent des thérapies cellulaires ? Alors
	il y a beaucoup de chevauchement, mais en termes de thérapie cellulaire, ce que vous faites, c'est que vous insérez des cellules, d'accord, pas nécessairement du matériel génétique. Maintenant, ces cellules peuvent avoir des modifications génétiques
	matériel, mais vous prenez de vraies cellules et vous les insérez dans un patient pour traiter ces maladies. Donc, à l'heure actuelle, ces cellules peuvent soit provenir des patients eux-mêmes,
	à droite, ou ce qu'ils peuvent faire, c'est qu'ils peuvent provenir d'un donateur, d'accord. Pensez aux greffes de moelle osseuse, chaque fois qu'ils font quelque chose comme ça, c'est qu'ils prennent quelque chose d'un donneur sain et l'insèrent dans
	dans un patient, à droite. Comprenez maintenant que ce sont, vous savez, tous réalisés in vitro. Vous injectez en fait ces cellules saines à un patient, c'est ça.
	Et qu'essayez-vous de faire, chaque fois que vous faites cela ? Vous essayez, vous savez, de remplacer n'importe quel type de cellules manquantes ou de vraiment remplacer
	les malades, d'accord. Donc, la même chose est que vous connaissez ces mêmes défis uniques dont nous avons parlé précédemment.
	L'autre chose, c'est qu'un autre, vous savez, obstacle à ces deux choses, c'est qu'il s'agit d'une fabrication à très petite échelle et qu'elle ne peut pas être faite à grande échelle, n'est-ce pas.
	Maintenant, vous verrez qu'un peu plus tard, c'est, ou, vous savez, comme l'un des défis est de savoir comment pouvons-nous faire cela à grande échelle ? Comment se fait-il que nous...
	que nous pouvons le faire, pas seulement dans les laboratoires, mais à plus grande échelle.
	Bon, donc, comme je l'ai déjà dit, c'est que l'un des obstacles, vraiment, à cela est l'efficacité et la sécurité, d'accord. C'est l'un des, vous savez, les principaux défis.
	L'autre grand défi est celui-ci, si vous examiniez cela... cela doit être fait sur différents patients ou différents donneurs. Vous savez, comment comptez-vous
	pour cette variabilité de donneur à donneur ? Et j'étais dans une classe il y a environ une heure, et quelqu'un parlait et a dit exactement la même chose,
	vous savez, nous devons tenir compte de cette variabilité d'un donneur à l'autre dans les thérapies cellulaires et, vous savez, cela représente la majorité de la variabilité que nous constatons dans notre processus,
	droit. Et puis alors pensez-y. Eh bien, vous savez, comment expliquez-vous cela?
	Très souvent, ce que vous ferez, c'est que vous direz, hé, Heath, je fais des études de caractérisation des processus et peut-être que nous devons le faire sur un donneur, n'est-ce pas. Donc c'est peut-être faisable....
	comment... c'est peut-être faisable, mais vous verrez un peu plus tard, comment puis-je comptabiliser, chaque fois que j'avance dans le processus de fabrication commerciale,
	que je vais avoir une variabilité de donneur à donneur et essayer de rendre mon processus plus robuste pour ces différents donneurs ?
	Donc, la plupart du temps, nous ne voulons pas faire cela. La plupart du temps, ce n'est pas faisable et nous ne voudrions pas le faire, même si c'était le cas.
	Donc, ce qu'on va faire, c'est qu'on va avoir plusieurs donneurs. Donc en ce moment... donc la grande question est... à laquelle nous allons essayer de répondre aujourd'hui... est de savoir quelles sont les différentes manières dont vous pourriez expliquer cette variabilité d'un donneur à l'autre ?
	Et immédiatement, ce qui devrait venir à l'esprit de tous ceux qui connaissent la conception d'expériences, c'est d'aller de l'avant et de bloquer.
	Et puis la question suivante devrait être quoi... devrait-il s'agir d'un bloc fixe ou devrait-il s'agir d'un bloc aléatoire ?
	Et quels sont les effets de ces choses, n'est-ce pas? Parlons donc des différentes applications pour lesquelles un... pour lesquelles un scientifique aurait besoin de l'utiliser, d'accord. Et ce que nous allons faire, c'est
	Je vais jouer... Je vais jouer le scientifique, d'accord. Andrew va jouer le statisticien qui aide le scientifique, d'accord. Donc il va s'appeler Andrew, et je vais jouer le scientifique
	qui a besoin d'aide, d'accord. Je vais donc m'appeler Brady, OK. Et puis, pour que vous sachiez, qu'est-ce que... que serait Brady, le scientifique qui a besoin d'aide...
	besoin d'aide pour? Eh bien, l'un serait des études d'inférence et de caractérisation de processus et, également, Brady aurait besoin d'estimer la capacité du processus, d'accord. Maintenant c'est très important car
	avant de passer à la validation du processus et à la fabrication commerciale, nous devons comprendre la capacité de notre processus. Nous allons donc parler de la manière traditionnelle.
	Nous allons vous présenter ce que l'on appelle les plages de fonctionnement normales et ce que vous faites vraiment, c'est que vous prenez en compte
	que vous n'allez pas toujours être au point de consigne, qu'il peut varier autour du point de consigne, n'est-ce pas. Je vais aussi faire quelque chose et vous montrer...
	vous montrer une autre façon d'évaluer le processus ou d'évaluer la capacité du processus appelée plages acceptables éprouvées. C'est si vous si vous posez la question, et si tout est à son point de consigne,
	mais une variable est autorisée à varier, n'est-ce pas ? Quelle sera la capacité de votre processus ? Et la dernière chose est que nous avons parlé de l'un des grands défis est la fabrication à grande échelle. Comment puis-je comparer la fabrication à petite et à grande échelle, d'accord ? Alors
	Andrew, je vais, comme je l'ai déjà dit, je vais jouer le scientifique Brady qui a besoin d'aide. Et ce que j'aimerais que vous fassiez, c'est d'ouvrir votre e-mail et de voir cet ensemble de données que je... que je vous ai envoyé.
	Et pouvons-nous parler de cet ensemble de données que je... que je vous ai envoyé, Andrew ? Ouais c'est ça, c'est ça, ouais c'est exactement ça. Alors Andrew, c'est ce que j'ai fait. Mon processus est...
	J'ai fait une conception optimale et une caractérisation du processus, et je fais varier le temps, la température et le pH. Et j'ai mesuré la viabilité cellulaire et
	un sous-produit. Vous pouvez probablement voir, Andrew, que j'ai déjà fait cela dans les propriétés de colonne dans la table de données JMP, car c'est quelque chose que vous m'avez appris,
	mais si vous regardez la viabilité cellulaire, il y a des spécifications qui l'entourent. Et les spécifications pour... voilà... se situent entre 70 et 90, d'accord. À présent
	Andrew, nous voudrions généralement maximiser la viabilité cellulaire, mais nous voulons montrer aux gens comment faire une capacité de processus qui est bilatérale, d'accord, c'est pourquoi j'ai dit que la viabilité cellulaire fera cela dans les deux sens, d'accord, donc quelqu'un dans le public peut dire,
	ne voudriez-vous pas maximiser la viabilité cellulaire ? Ce que nous voulons faire ici, c'est leur montrer quelque chose qui est à double face.
	D'accord, et nous avons aussi un a... ouais, on y va... bien avoir un ??? qui est un sous-produit que nous voulons maintenir en dessous de 35. Maintenant, nous mettons par produit, mais pensez à
	dans le monde de la thérapie génique et cellulaire, cela pourrait être quelque chose comme les endooxines. Nous voulons nous assurer que nous minimisons le pourcentage d'endotoxicité, ou peut-être une sorte d'endotoxine, d'accord, d'accord. Ok maintenant ouais c'est exactement ça, c'est le... c'est l'ensemble de données là, Andrew, d'accord.
André Karl	Merci Brady. J'ai aussi vu que vous avez envoyé une première... première passe à un modèle de script ici.
	Et je regardais ça et je vois que vous... vous avez construit un... vous avez conçu et ensuite mené votre étude pour un RSM dans ces trois facteurs. Vous avez le temps, la température et le pH.
	Et ce que j'ai remarqué ici, c'est que je vois vraiment beaucoup de bruit. Je ne vois pas beaucoup d'association entre l'un de ces facteurs et votre réponse. Et en fait, si j'allume le
	tableau ANOVA,
	Je peux voir qu'il n'y a rien ... il n'y a pas beaucoup de signal ici, donc rien de très prédictif et même si j'essayais de réduire le modèle avec une sélection à rebours en supprimant les effets sans importance,
	Je ne vois rien. Donc, une chose que je voulais demander, c'est quand vous avez exécuté cela, s'il y a autre chose qui a varié avec ces trois facteurs qui pourraient...
Bruyère se précipitant	Non, non, non, j'ai tout contrôlé dans
	mon processus. Maintenant, je veux te dire que ça...
	que nous devions exécuter cela sur différents donneurs, donc d'accord, donc je ne pouvais pas... Je ne peux pas exécuter les 24 expériences sur un donneur, donc vraiment ce que je devais faire, je devais l'exécuter sur différents donneurs. Cela aurait-il vraiment de l'importance si je me présentais avec différents donateurs ?
André Karl	Je le vois maintenant. C'est une colonne cachée, cachons ça.
Bruyère se précipitant	Ouais, c'est juste que... c'était... vraiment ce que j'ai fait, Andrew, c'est que le donateur est que je viens d'enregistrer cela pour nos besoins, mais je ne savais pas vraiment comment gérer ça.
André Karl	D'accord, laissez-moi jeter un coup d'œil à cela.
	Et essayons d'inclure cela dans le modèle
	comme un...
	comme effet de blocage. Ouah.
Bruyère se précipitant	Donc ça a l'air un peu différent.
André Karl	Oui, et donc tout ce que j'ai fait ici pour entrer cela dans le dialogue du modèle, j'ai juste ajouté le donneur ici sous les effets du modèle de construction, donc cela ajoute cela comme un effet additif ici, et maintenant nous voyons que le donneur est important pour la viabilité cellulaire. Voyons maintenant par produits.
	Et le donateur est également très important pour les sous-produits. Et non seulement c'est important, mais ensuite, lorsque nous l'incluons et tenons compte de cette variabilité,
	maintenant, nous voyons que nous avons des effets importants, au moins un ici pour les sous-produits est le pH. Et puis nous avons quelques... quelques effets importants ici pour
	viabilité cellulaire. Savez-vous maintenant si vous l'avez inclus dans votre conception personnalisée lorsque vous l'avez construit ? Y avez-vous inclus le facteur donneur?
Bruyère se précipitant	Maintenant, vous savez, je l'ai fait. Vous savez, chaque fois que nous avons commencé à faire ça, je n'ai pas vraiment, vous savez, compris. Nous ne l'avons pas inclus dans la conception.
	Je ne sais pas si vous vous en souvenez, mais c'était, vous savez, c'était il y a plusieurs mois, je pense que j'en avais déjà parlé auparavant.
	Et tu m'as vraiment aidé avec ça. Alors ce que tu as fait, oui, ça y est, ça y est.
	C'est donc ce que nous avons fait il y a longtemps. Je n'ai vraiment pas compris comment faire l'analyse de cela, mais il semble que
	qu'il est logique que nous voulions concevoir cela à l'avance. Je me souviens que tu m'as dit ça. Tu viens juste de dire,
	hé, vous savez, quoi d'autre peut varier? Et j'ai dit, eh bien, bien sûr, nous allons avoir une variabilité d'un donneur à l'autre et vous avez dit, allons-y et concevons cela dès le départ. Si nous devons finir...
	pour nous assurer que nous en avons tenu compte dans la conception, car la conception pourrait être basée sur, vous savez, pour... le nombre de donneurs que vous avez et le nombre de cycles que vous avez par donneur.
André Karl	D'accord, c'est super que vous ayez fait ça, parce que ça va empêcher
	crénelage ou confusion entre ces facteurs que vous avez intégrés dans le modèle ici, ce RSM et ces trois facteurs dans ce donneur. Ainsi par exemple,
	vous n'allez pas exécuter tout votre pH élevé avec l'un de vos donneurs et tout votre pH bas avec un autre. Ces facteurs seront équilibrés à travers cela. Alors c'est super.
	Quelques autres questions ici. Donc, ces donateurs, pour aller de l'avant avec votre processus, n'utiliserez-vous que ces quatre personnes comme donateurs ou allez-vous faire venir d'autres donateurs ici ?
Bruyère se précipitant	Eh bien, non. Je, vous savez, c'est comme... alors quand nous allons de l'avant et et nous allons apporter ceci... ces, vous savez, ces thérapeutiques aux patients,
	c'est, mec, nous allons avoir énormément de donneurs en bonne santé, n'est-ce pas. Je veux dire... et je vais les appeler des donneurs sains parce que nous allons bien sûr insérer ces cellules dans des patients.
	Donc, vous savez que c'est juste, vous savez, que c'est juste quatre que j'ai sélectionnés dans notre... dans notre banque de cellules et et je pense que vous m'avez dit avant de, vous savez, quand
	quand nous avons commencé à faire cela, est-ce que vous avez dit... c'était il y a longtemps, mais vous avez dit, vous savez, vous devez vous assurer que si vous avez, vous savez, ces multiples donateurs, ce que nous faisons, nous ne je n'ai pas de
	vous savez, un grand nombre de donateurs, mais vous avez dit que vous savez, essayez de faire quelque chose où vous sélectionnez au hasard les donateurs que vous... que vous avez choisis. Donc, ce que nous avons fait, c'est que nous avons sélectionné au hasard des donneurs et pris quatre donneurs.
	Mais vous avez raison. À l'avenir, nous n'aurons pas seulement quatre donateurs, et je ne veux pas tirer de conclusions uniquement sur ces quatre. Je veux pouvoir tirer des conclusions sur vraiment tous les donateurs que nous pourrions avoir, Andrew.
André Karl	D'accord. Eh bien, une chose que nous voulons considérer ici, c'est que lorsque nous regardons ceci, c'est ce que je viens de montrer, vous savez, c'est un...
	c'est un modèle réduit où l'on...
	nous avons éliminé les effets insignifiants avec notre sélection à rebours. Une autre chose que nous pourrions faire, plutôt que d'inclure le donneur comme effet fixe, est de l'inclure comme effet aléatoire. Et la raison pour laquelle nous pourrions vouloir faire ça
	est... laissez-moi afficher Graph Builder ici et vous montrer. Voici donc la viabilité cellulaire et le sous-produit, donc la viabilité cellulaire est à gauche.
	Et chaque couleur est un donneur différent, et ceux-ci proviennent des résultats expérimentaux. Maintenant, le modèle à effets fixes va... seulement des estimations
	une composante de variance et c'est l'erreur ou la composante de variance résiduelle, et c'est donc ce que vous voyez dans chacune de ces distributions individuelles.
	Et ensuite, en supposant que c'est constant, ce sera la même chose, donc il va les regrouper pour arriver à cette estimation.
	Et pour utiliser les effets fixes, nous allons utiliser la moyenne de chacune de ces distributions pour dire, d'accord, il y a un changement moyen dans la viabilité cellulaire, il y a un changement moyen dans les sous-produits.
	Mais ce qu'il ne prend pas en compte, c'est quelle est la variabilité entre ces distributions que nous voyons ici. Ainsi, par exemple, le vert est tout le chemin ici pour le donneur trois à gauche pour la viabilité cellulaire.
	et puis ce violet tout le chemin vers la droite. Il y a donc cette variabilité avec... entre les donneurs que vous obtenez. Et donc, si vous essayez de
	construisez vos intervalles de confiance ou vous essayez d'obtenir vos erreurs standard pour vos estimations de paramètres,
	il y a des informations qui vous manquent si vous n'en tenez pas compte, cette source supplémentaire de variabilité. C'est donc un avantage de l'utilisation... de les traiter comme des effets aléatoires.
	Et puisque vous avez quatre donateurs, c'est quelque chose de faisable ici. Si vous n'avez que deux donneurs, ce n'est pas quelque chose que vous pourriez faire.
	Trois est en quelque sorte à la limite de ce que vous pouvez faire, car, en réalité, ce que vous faites, c'est estimer une composante de variantes supplémentaires pour le seul nombre de... parmi les donateurs. Donc, dans ce cas, vous avez maintenant un composant de variantes supplémentaire
	avec la taille de l'échantillon essentiellement de quatre, donc quelque chose de faisable ici. Voyons à quoi cela ressemblerait.
Bruyère se précipitant	Andrew, puis-je poser une question. Pouvez-vous soulever cela une fois de plus ? Ça avait l'air... j'aime beaucoup...
André Karl	Yeah Yeah.
Bruyère se précipitant	Puis-je poser une question rapide à ce sujet. Chaque fois que vous êtes... chaque fois que vous faites cela, et je n'ai pas tenu compte de cette variabilité d'un donneur à l'autre, est-ce que cela ferait... qu'est-ce que cela ferait? Je veux dire, est-ce que ce serait comme mettre tout cela ensemble pour que ce soit comme une grande distribution ?
André Karl	Eh bien, nous aurons une meilleure vue de cela, laissez-moi répondre à ceci
	au fur et à mesure que nous avançons
	les rapports du moniteur sont les deux, mais si
	ce qu'il va faire, c'est pour vos prédictions à l'avenir,
	est votre modèle effectif fixe (permettez-moi d'activer le réticule ici) donc votre modèle à effets fixes va dire, eh bien, ces quatre donateurs font la moyenne ensemble pour
	80. Et ce qu'il va faire, c'est qu'il va utiliser quelle que soit la largeur de ceci. Imaginez que vous pouvez calculer une norme
	écart pour l'un d'entre eux individuellement et il va y avoir cette distribution avec cette quantité de variantes que vous voyez uniquement en utilisant la variabilité intra-donneur centrée autour de 80.
	Ce que le modèle à effets aléatoires va faire, c'est dire, quand vous avez... quand vous prédisez des résultats de viabilité cellulaire supplémentaires, pour dire, eh bien,
	non seulement nous échantillonnons à l'intérieur, avons-nous cette zone de variabilité ici, mais nous allons également choisir au hasard un donneur qui ressemble à quelque chose comme la population qui est...
	vient de la même population que ces quatre personnes. Donc, la moyenne pourrait ne pas être à 80, la moyenne pourrait être ici plus près de 75,
	ici plus près de 82 et donc cette source supplémentaire de variabilité est là où ça va s'intégrer,
	pas nécessairement votre estimation de votre moyenne, mais vos estimations de vos variantes pour vos intervalles de confiance et vos intervalles de prédiction, donc ceux-ci seront plus larges pour refléter cette variabilité supplémentaire.
	Sinon, vous allez devenir... vous allez devenir trop confiant dans votre prédiction et dans la largeur de ces intervalles.
Bruyère se précipitant	Et je n'aime pas la surprise et donc c'était très utile.
André Karl	Oui, donc c'est une bonne chose à regarder alors.
	Alors permettez-moi d'en parler.
	Donc, ici, à gauche, nous avons déjà jeté un coup d'œil à cela. C'est là que les donateurs inclus sont un effet fixe, et sur le côté droit, je vais avoir le donateur comme
	effet aléatoire. Maintenant, la seule chose que j'ai faite pour l'adapter, juste pour rappeler une boîte de dialogue de modèle, tout ce que je fais ici est de changer cela en effet aléatoire
	puis exécuter ceci.
	D'accord, c'est donc ce que j'ai sur le côté droit ici.
	Alors quelques éléments à souligner. Donc, tout d'abord, vous remarquerez peut-être que le donateur n'est plus répertorié dans le résumé des effets et que vous ne le verrez pas dans les estimations des paramètres, car il est désormais intégré différemment dans le modèle ; ce n'est plus un effet fixe.
	Quelques... une autre chose que vous verrez, c'est que vous voyez une grande différence entre le réel et le prévu. Cela semble donc mieux pour le modèle à effets fixes
	qu'il ne le fait pour le modèle à effets aléatoires à première vue, puis, si nous faisons défiler jusqu'au profileur conjoint,
	on voit que ces axes verticaux sont les mêmes entre les deux, et on voit ces intervalles de confiance beaucoup plus larges
	Pour les modèles à effets aléatoires, cela pourrait être un peu rebutant. Mais nous devons creuser un peu plus pour voir pourquoi c'est le cas.
	Et pour un exemple de cela, regardons l'expression de prédiction ici pour les sous-produits. Et par produits, en regardant les estimations des paramètres de ces deux éléments,
	on voit qu'on a...
	Le pH est donc notre seul effet important, effet significatif dans les deux modèles, plus le donneur dans le modèle à effet fixe. Dans notre expression de prédiction...
	pour le modèle aléatoire... pour le modèle à effets fixes, notre expression de prédiction dépend du donneur que vous avez. Donc, pour trouver une expression de prédiction, vous incluez les informations de pH, puis
	nous avons également des informations sur les donateurs. Nous contrôlons pour les donateurs ici. Et vous verrez ceci else=> zéro. C'est une sorte de
	solution heuristique. Ce n'est pas vraiment intégré au modèle à effets fixes, mais nous disons simplement que s'il s'agit d'un nouveau donateur, nous allons simplement supposer qu'il est égal à zéro. Il n'y a aucun effet du donateur.
	Et cette généralisation... la généralisation aux nouveaux donateurs n'est pas encore vraiment intégrée dans le modèle à effets fixes ; il est intégré un peu plus au modèle d'effets aléatoires, que vous pouvez voir, dans ce cas, c'est une sorte de...
	nous avons eu la chance de voir que les estimations des paramètres sont les mêmes ici entre... pour l'ordonnée à l'origine et la pente entre les modèles à effets fixes et aléatoires. Cela n'arrivera pas toujours.
	Principalement ici, c'est une fonction de ceux-ci étant proches d'une conception orthogonale de votre conception personnalisée.
	Mais nous n'avons rien sur le donneur plus ici.
	Parce que ceci à droite du... du modèle à effets aléatoires est un modèle mixte appelé modèle marginal, ce qui signifie que cela vous donne votre réponse moyenne par rapport aux donateurs,
	alors que dans le côté gauche avec ce modèle à effets fixes, nous obtenons un modèle conditionnel, qui conditionne chacun de ces
	donateurs. Nous pouvons donc voir que, ici, dans le profileur de prédiction pour le modèle mixte, si nous avons sélectionné des prédictions conditionnelles,
	maintenant nous pouvons voir que nous avons...
	ceux-ci sont relativement similaires maintenant à ce que nous voyons sur le côté gauche, et aussi ce que cela aide, c'est que nous pouvons voir la dépendance
	sur donneur maintenant. C'est donc la... c'est la surface de réponse au sein de chaque donneur.
	C'est caché, peut-être un peu déroutant, ici dans le profileur de prédiction pour le modèle à effets fixes.
	Et la raison pour laquelle il est masqué est qu'il s'agissait d'un facteur de blocage et que ceux-ci n'apparaissent pas automatiquement dans le profileur de prédiction, mais nous pouvons l'activer avec la grille des facteurs de réinitialisation.
	Nous pouvons montrer aux donateurs, et maintenant nous voyons comment cette réponse dépend de ces donateurs. Alors maintenant, si nous voulons que notre inférence se généralise juste au-delà de ces donateurs,
	c'est là qu'intervient l'avantage du modèle mixte, car maintenant nous faisons la moyenne des donateurs, au lieu d'avoir cette dépendance vis-à-vis des donateurs individuels. Et la dernière chose que je veux te montrer avant de
	vous le retourner, Brady, est la raison inexpliquée pour laquelle cela semble tellement pire pour le
	réel que j'ai prédit pour le modèle à effets fixes ? Et c'est parce que cela a l'avantage de contrôler pour ces donateurs
	en utilisant ces expressions de prédiction ici. Donc, ce bruit a été supprimé, alors que cela nous donne le résultat réel que j'avais prédit sans tenir compte des donneurs. Si vous possédez JMP Pro, vous pouvez consulter
	le même modèle.
	Au lieu des moindres carrés standard, si vous passez au modèle mixte, cela vous donnera ces deux tracés
	les moindres carrés standards. Mais dans les coulisses, si vous contrôlez pour ceux
	effets aléatoires... prédictions d'effets aléatoires, alors nous obtenons essentiellement la même chose que l'ajustement... le modèle à effets fixes. Ce n'est donc pas que le modèle à effets fixes est meilleur, c'est juste que ce qu'il montre est le modèle conditionnel par rapport au modèle marginal entre les deux.
Bruyère se précipitant	D'accord.
	Alors voyons, deux choses. Premièrement, merci de m'avoir montré cette grille de facteur de réinitialisation sur le bloc fixe. Ne jugez pas ou quoi que ce soit, mais je suis juste... je suis juste
	juste juste un scientifique. Je ne suis pas un expert JMP... JMP donc je ne savais même pas que c'était là, donc c'est génial.
	La deuxième chose est que j'aime vraiment cette approche. J'aime vraiment l'utiliser comme aléatoire ??? effet et je pense que cela a du sens, en particulier pour ce que je dois vraiment faire ensuite ... c'est vraiment ce que je dois faire ensuite, je dois évaluer la capacité du processus.
	Et, vraiment, ce que je veux savoir, c'est...
	C'est avec les deux, à droite, nous avons des spécifications autour d'eux.
	C'est, à mesure que j'avance, je dois fournir, vous savez, mes installations de fabrication et mes installations sont ce à quoi nous nous attendons en termes de capacité de traitement. Quel pourcentage hors spécifications, CPK, des choses comme ça. Pouvez-vous m'aider avec ça?
André Karl	Oui, et c'est bien que vous mettiez les spécifications pour les limites de spécification en tant que propriétés de colonne ici, nous avons déjà chargé cela. Alors maintenant, nous avons ça...
	ces informations, alors maintenant, à l'avenir, nous allons voir que nous... alors que vous répétez ce processus, vous avez plus de donateurs et, comme vous étiez à différents paramètres de facteurs, quel pourcentage de ces nouvelles observations va être en dehors de ces limites de spécification ?
	Nous allons donc descendre jusqu'au profileur de prédiction, et nous allons utiliser le simulateur ici pour nous aider. Et
	quelque chose que je voulais mentionner... j'aurais dû vous le dire plus tôt, donc ces extra... la largeur supplémentaire dans ces intervalles de confiance, encore une fois, vient du fait qu'elle est plus petite ici parce qu'elle contrôle le donneur.
	Mais d'où vient cette variabilité supplémentaire ?
	Et cela vient d'ici à cette table REML, donc maintenant nous obtenons deux composantes de variance, je l'ai mentionné plus tôt, donc ceci... nous obtenons la variance d'erreur, qui s'appelle la variance résiduelle ici.
	Et nous obtenons également la variance, la variabilité d'un donneur à l'autre. Et dans ce cas, pour les sous-produits, vous avez 93 % de votre variabilité de donneur à donneur. Est-ce que ça sonne?
Bruyère se précipitant	Yeah Yeah. Et vraiment, vous savez, comme je le disais avant... avant cela, vous savez, j'ai eu cette conversation,
	que je viens de dire, chaque fois que vous me demandez, vous savez, allez-vous utiliser quelque chose de différent que nous devons bloquer et j'ai dit, je pense que nous allons... vous verrez beaucoup de donateurs à- la variabilité des donneurs, donc cela ne me surprend pas du tout.
André Karl	D'accord, donc une chose que je vais souligner ici est que c'est un peu caché dans le modèle à effets fixes, mais si vous voulez voir la variabilité de votre erreur ici, vous pouvez consulter le tableau ANOVA.
	Et si vous regardez l'erreur quadratique moyenne, c'est donc votre variabilité d'erreur, votre variabilité résiduelle, donc 0,8477 pour le sous-produit.
	Et si nous regardons ici les sous-produits dans le modèle mixte, nous voyons ce 0,847, d'accord. Et ils ne sont pas ça... donc la raison pour laquelle ils sont proches parce que c'est la variabilité résiduelle dans les deux modèles
	et estimer essentiellement la même quantité dans les deux modèles. Mais le... ce modèle, le modèle mixte, nous donne la composante de variance supplémentaire ici pour le donneur et cela va nous aider pour ce caractère de processus... pour ce
	l'analyse des capacités dont vous parlez. Alors descendons et jetons un coup d'œil à cela. Alors, comment pourrions-nous... que ferions-nous dans le
	modèle à effets fixes ?
	Eh bien, encore une fois, nous savons que le... vous allez avoir différents donateurs, donc vos valeurs peuvent changer. Donc, si nous activons le simulateur, vraiment, votre seule option ici
	et ce n'est pas une mauvaise approximation si vous avez plus d'un... plus que quelques donneurs, mais regardons ça. Nous allons donc activer l'ajout de bruit aléatoire et ici nous allons voir ceci
	Ces valeurs proviennent de la racine carrée de votre MSE, c'est donc votre variance, et donc la racine carrée de ce 0,8477 va être votre écart type pour la variabilité de votre erreur.
	Et donc nous pouvons également voir que dans la table REML, ce n'est pas activé par défaut, mais si vous faites un clic droit et activez le composant de variance de la racine carrée de la colonne, nous pouvons maintenant le voir ici.
Bruyère se précipitant	Une autre astuce. Merci.
André Karl	Ouais.
	Donc 0,92, et donc c'est la même chose... c'est de là que vient ce 0,92, donc y compris la variabilité d'erreur qu'il a déjà détectée dans votre modèle.
	Et si nous simulons juste maintenant,
	maintenant, nous obtenons cette plage étroite, mais il s'agit d'une simulation pour le donneur 1, le donneur 2, et vous pouvez voir comment les moyens se sont déplacés vers le haut, de sorte que la moyenne s'est déplacée vers le haut
	pour Donateur 4. Si je passe au donneur 3, qui est plus petit qu'ici, je vais descendre.
	Donc, une chose que vous pouvez faire pour vous y rapprocher, c'est que vous pouvez définir le donneur au hasard et c'est une sorte de bootstrap sur les donneurs disponibles que vous avez. Et vous pouvez voir maintenant que notre écart type atteint ces 2 à 3,
	qui regarde ici le modèle mixte, où nous avons des effets aléatoires des donneurs, nous avons donc une variabilité totale qui n'est pas seulement la variabilité résiduelle, mais la
	variabilité, y compris les donneurs. C'est environ 3,5. Donc, si vous faites cela, cependant, vous obtenez cette distribution de simulation artificiellement cahoteuse, et c'est un artefact de n'avoir que quatre donneurs ici. Alors
	ce n'est pas la meilleure des approches, mais c'est le... genre de mieux que vous faites avec le modèle à effets fixes.
	Aussi une autre chose que je soulignerai sans entrer dans trop de détails, ce sont les estimations de vos donateurs ici
	dans le modèle à effets fixes sont assez similaires à ces prédictions à effets aléatoires dans le modèle mixte. La différence est que ceux-ci dans le modèle mixte vont être réduits de manière appropriée, en fonction de ce rapport de variance. Ça s'appelle un
	propriété de rétrécissement de ces estimations et cela vous donne des prédictions un peu meilleures, des estimations un peu meilleures de la variabilité de votre donneur...
	de vos effets donneurs. Donc, je n'entrerai pas trop dans les détails, mais je veux juste souligner qu'ils sont assez similaires, mais il y a une petite différence là-bas, au cas où vous auriez besoin de regarder cela vous-même.
	Mais en allant ici maintenant, comment pouvons-nous faire cela dans le modèle avec les effets donneurs aléatoires, c'est que je peux activer le simulateur.
Bruyère se précipitant	D'accord.
André Karl	Et une mise en garde avant de vous montrer la bonne façon de le faire, c'est que j'ai remarqué, si vous activez les prédictions conditionnelles ici, et que vous essayez d'ajouter du bruit,
	Et le bruit est maintenant réglé sur ceux-là... c'est assez similaire à ce que nous avons vu ici dans le modèle fixe, mais c'est seulement en ce moment, y compris la variabilité résiduelle en ce moment.
	Mais si j'essaie de le faire avec ce profileur conditionnel...
	Donc, je trouve que... passez au donneur 3, remarquez que si je change les donneurs, cela ne se déplace pas de haut en bas, alors ne... n'essayez pas le même effet là-bas. Il se passe quelque chose ici avec les prédictions conditionnelles et le simulateur ici. Alors
	ne simulez pas pour les prédictions conditionnelles. Nous voulons simuler à partir du...
	avec cette option désactivée, comme c'est le cas par défaut.
	Mais maintenant vous pouvez voir qu'il y a ce genre de distribution étroite ici, par rapport à cet intervalle de confiance plus large.
	Et la raison en est que cet écart type par défaut n'est pas celui que nous voulons utiliser. Nous voulons utiliser... remonter ici jusqu'au tableau REML... et nous ne voulons pas seulement la variabilité au sein des donneurs, nous voulons la variabilité totale.
	Et donc l'écart type de la variabilité totale ici est de 3,53.
Bruyère se précipitant	D'accord.
André Karl	Pour par produit, nous voulons donc changer cela en utilisant cette table REML.
	Et je n'ai pas tenu le contrôle et diffusé plus tôt, donc je vais ajouter ceci
	composante racine carrée de la variance à nouveau ; c'est ici, 3.16.
	Et maintenant, quand je fais ça et que je simule, vous pouvez voir
	Je reçois cette distribution plus large,
	oui, ce qui va
	mieux refléter ce que vous allez voir à l'avenir avec des donneurs supplémentaires de la même population et vous donner une meilleure estimation de votre... de votre taux d'abandon.
	Et vous pouvez comparer cela maintenant à ce que vous voyez ici, cette distribution cahoteuse, cette distribution artificiellement cahoteuse
	dans le modèle fixe. Maintenant, si vous avez 1 000 donateurs, ce pour quoi vous n'aurez évidemment pas le budget, mais si c'était le cas, ces distributions se rapprocheraient, et vous pouvez voir que les écarts types ne sont pas trop éloignés. Ils se rapprochent tous les deux de ces 3.1 et 3.5.
Bruyère se précipitant	Ouais, je pense... Je pense que le modèle à effets aléatoires est ce à quoi nous nous attendions.
	Oui, c'est à peu près ce à quoi nous nous attendons, surtout si nous avions un grand nombre de donateurs. D'accord, bien.
André Karl	Et j'ai remarqué que maintenant vous avez ces... tout est corrigé. Est-ce ainsi que vous aimeriez procéder pour votre analyse de capabilité, parce que vous
	vous voyez, vous n'avez que la variabilité des donneurs, puis la variabilité des erreurs, puis vous les avez corrigées ?
Bruyère se précipitant	Vous savez, c'est ainsi que nous procédons traditionnellement... nous l'avons fait, cependant, il y a vraiment deux choses que je veux aborder.
	L'une s'appelle les plages de fonctionnement normales, et voyons si vous avez un exemple pour cela. Mais vraiment, quelles sont les plages de fonctionnement normales...
	est-ce que si vous regardez quelque chose comme le temps, d'accord ? Le temps est quelque chose que nous pourrions réparer. Disons que nous voulions le fixer à 5,5. Si on met un 5,5 et quand ça va, ça part de 5,5 heures, et puis ça s'arrête.
	Mais, cependant, la température et le pH ne sont pas comme ça, comme si nous fixions la température à, vous savez,
	environ 27,45 ou à un certain point de consigne, mais ce qu'il va faire, c'est qu'il va y avoir, vous savez, une certaine variabilité naturelle autour de cela, comme un ??? aptitude,
	ou juste, vous savez, c'est juste biopharmaceutique. Donc, vous savez, la température ne va pas être fixée à cela, alors pouvons-nous en tenir compte en termes de capacité de notre processus ?
	Plages de fonctionnement normales
	???
André Karl	D'accord, avez-vous une idée de combien ils varient historiquement? Qu'est-ce qui pourrait être une norme ? Parce que ce que nous pouvons faire dans JMP, c'est que nous pouvons nous asseoir pour un hasard fixe.
	Et nous pouvons dire d'accord, il a un moyen de
	27h45.
	Et si vous avez une idée, et nous pourrions le faire aussi pour le pH, et si vous savez quels sont ces... quels sont les écarts-types raisonnables, combien ils varient.
Bruyère se précipitant	Ouais ouais je sais, tu sais. J'ai fait des analyses de données sur certaines choses que nous avons faites dans le passé, et, vous savez, je dirais, comme si vous regardiez quelque chose comme ça, cela ressemble à une distribution, je dirais, 95 % du temps.
	Voyons voir, ça devrait être entre les deux, vous savez, plus ou moins un, donc je dirais que l'écart type serait peut-être de 0,5.
	pour temp. D'accord, et pour le pH... pour le pH, ce serait entre si je mets ça à 6,54, si j'envoie un 6,5 c'est peut-être similaire, je ne sais pas comme disons dire...
	vous connaissez,
	l'écart type serait de 0,1, d'accord.
	Et je pense que nos points de consigne...
	Je pense que nos points de consigne pour, voyons, c'était quoi pour la température ? Était-ce pour la température 27,45 et 6,54 ?
	6.5, je pense que c'est 6.5.
Heath Rusing	Voyons voir...
Bruyère se précipitant	20...oui 6.5. Ce serait 6,5 et pour la température, ce serait 27,5. C'est ce que ce serait. Nous y voilà. Ouais, ouais d'accord ouais. C'est exactement ce dont je parle, Andrew. C'est ce qu'on appelle les plages de fonctionnement normales et je veux en tenir compte, en termes d'estimation de la capacité du processus.
André Karl	OK, alors maintenant, maintenant que nous avons activé cela, ces paramètres, et nous avons cette variabilité totale pour le donneur, plus la variabilité d'erreur,
	maintenant, quand vous... quand nous simulons, nous obtenons la variabilité supplémentaire maintenant
	cela est introduit par la variabilité de ses facteurs, et vous pouvez voir que cela se reflète dans le taux de défauts.
	Et aussi,
Bruyère se précipitant	Je veux juste souligner ici aussi,
André Karl	vous pouvez également, puisque cela ne prend pas beaucoup de temps, vous pouvez augmenter votre nombre d'exécutions
	pour obtenir une meilleure estimation. Vous pouvez également voir comment vous obtenez une distribution plus fluide à partir de la simulation ici.
	Et puis vous pouvez également simuler ces valeurs dans un tableau, où vous obtenez maintenant, pour chaque simulation, vous obtenez une ligne différente, et vous pouvez voir la viabilité cellulaire prévue et les sous-produits à ce paramètre de simulateur, et vous pouvez faire une analyse supplémentaire avec cette,
Bruyère se précipitant	Ouais, dans ce cas, vous obtiendrez quelque chose comme un
	CPK, non ? Je veux dire, si vous l'avez fait de cette façon, vous obtenez une sorte d'estimation du CPK de cette façon ?
André Karl	Oui, oui, vous pouvez rassembler cela.
Bruyère se précipitant	D'accord, génial. D'accord, donc c'était la première chose, c'est comment tenir compte des plages de fonctionnement normales, mais il y a encore une chose ??? capacité de processus que je veux aborder. Tu sais, ce n'est pas nécessaire
	cependant, c'est que nous aimons regarder ce qu'on appelle la plage acceptable éprouvée. Et c'est ce qu'est la plage acceptable éprouvée.
	Il dit, si je disais la température et le pH à nos points de consigne et ne leur permettais pas de varier,
	mais je laisse le temps varier entre ses réglages bas et haut, et il serait tout aussi possible que ce soit ce bas par rapport à cela
	réglage élevé, à quoi puis-je m'attendre, quelle serait la capacité de mon processus ? Et vraiment ce que nous faisons, c'est que nous essayons de prouver que si deux d'entre eux sont des points de consigne et que l'un d'eux varie, alors c'est dans les limites de la capacité de processus acceptable. Alors, comment réglerions-nous cela?
André Karl	D'accord, donc vous avez dit, le temps et... la température et le pH sont à leur point de consigne.
Bruyère se précipitant	C'est correct.
André Karl	Et puis le temps, cependant, il peut donc varier d'un bout à l'autre.
	Donc, ce que nous allons faire, au lieu de dire normal, ce que nous allons faire ici, c'est régler cela sur uniforme.
	Et ce sont les réglages bas et haut de l'expérience maintenant, 1,9 à 9,1.
	Et vous pouvez changer cela au besoin, mais est-ce que...
	Vous ai-je bien entendu ? C'est quoi...
Bruyère se précipitant	C'était ça... c'est exactement ça...
	c'est exactement ça. Donc si je... si j'ai fait quelque chose comme ça, c'est... et vraiment, vraiment...
	dans ce cas, comme, pouvons-nous même les changer? Pouvons-nous même dire que c'est ce que nous avons dit dans l'expérience, mais je veux voir si nos plages acceptables prouvées, entre deux et neuf, je veux dire, pourrais-je... pourrais-je changer cela de quelque façon que ce soit ?
	Oui vous pouvez. Bon je ne sais même pas ça.
	Oui, vous pouvez donc les modifier et même simuler ce que ce serait et cela s'appelle des plages acceptables éprouvées, d'accord,
	où nous réparons ces deux. Donc, ce que nous ferions, j'apprécie que tu me montres ça, mais, mon garçon, et je vais essayer ça par moi-même, ce que je ferais, c'est que je ferais ça pour chacun d'entre eux, d'accord, je ferais ça pour le temps et je ferais ça pour la température et je ferais
	que pour le pH. Et juste pour s'assurer que nous avons une capacité de processus acceptable.
André Karl	D'accord, ce qui est bien, c'est vraiment facile à faire ici.
Bruyère se précipitant	Pouvez-vous me montrer encore une chose, d'accord ? Juste, oui, allez-y et faites celui-là, juste entre 25 et 30, l'uniforme entre 25 et 30. 25 et 30. D'accord, pouvez-vous simuler cela sur une table ?
	Faites un tableau et regardez simplement... je ne... regardez simplement la distribution de la viabilité cellulaire et des sous-produits.
	Oh c'est vrai. Cela vous donne cette capacité de processus. J'aime ça.
André Karl	Parce que vous vous investissez dans le travail que vous économisez
	cela en tant que propriété de colonne pour ces limites de spécification.
Bruyère se précipitant	C'est... c'est si facile. D'accord d'accord, j'apprécie cela. Je pense que la seule chose que j'étais... sur laquelle je voulais vous poser des questions, c'est... Je vous ai également envoyé un autre ensemble de données
	où nous regardons,
	vous savez, faire une comparaison à petite et grande échelle en termes de comparabilité, d'accord. Et puis vraiment ce que nous essayons de faire avec la comparabilité
	c'est-à-dire que j'ai des exécutions à petite échelle, j'en ai, vous savez, des exécutions à grande échelle, et pour mes CQA (?), Je veux montrer qu'ils ne sont pas exactement les mêmes, mais ils sont à l'intérieur, tu sais, une sorte de...
	une sorte de limites, d'accord, une sorte de signification pratique, et cela s'appelle l'équivalent de la comparabilité. Je sais que vous savez ce que c'est, mais comment pourrais-je, vous savez, comment puis-je tenir compte, vous savez, de la variabilité d'un donneur à l'autre là-bas ?
André Karl	Ok ouais et j'ai vu ça. Et j'ai vu ça aussi alors...
	Tout d'abord, tout comme nous avons examiné l'ensemble de données précédent, voyons ce qui se passe si vous n'incluez pas ces informations sur le donneur.
	Bon, alors et vous avez mentionné que pour la viabilité cellulaire, vous utilisez un équivalent EAC, un critère de 2.
	Et ce que nous voyons ici
	est que la valeur P maximale est ... nous ne rejetons pas l'hypothèse nulle, ce qui, dans ce cas, signifie que nous ne détectons pas l'équivalence, ce qui
	ne correspond pas à nos attentes ici selon lesquelles vous pensez qu'il s'agit en fait de processus équivalents.
	Donc, ce qui se passe, c'est que... cette information se perd dans le bruit des donateurs.
	Et comme....
Bruyère se précipitant	Chaque fois que je vois ça... il suffit de faire défiler juste un peu
	deuxièmement, juste une seconde... Je vois ça. Je vois ça. Je vois ce point qui me montre sur le graphique qui me montre la différence de
	négatif .49
	sur le graphique et je dis, eh bien, que c'est que ce n'est pas trop gros, mais ça a l'air vraiment, vraiment large.
	D'accord.
André Karl	C'est parce que la variabilité supplémentaire entrant dans cette estimation pour la largeur des intervalles de confiance.
	parce que rappelez-vous que le blocage supprime... supprime la variabilité de votre estimation.
	Compte...
Bruyère se précipitant	D'accord.
André Karl	C'est exactement ce qui se passe ici, donc dans ces deux cas, vous ne détectez pas d'équivalence entre votre grande et votre petite échelle,
	entre votre... pour la viabilité cellulaire ou le sous-produit. Et vous pouvez voir qu'il y a beaucoup de choses dans ce rapport ici. C'est un peu beaucoup de travail pour mettre cela en place et je vais le montrer après vous avoir montré une chose de plus ici. Tout ce que je veux montrer maintenant, c'est que maintenant j'ai inclus les effets donneurs comme effets aléatoires,
	et maintenant tu peux voir
	avec une petite valeur P que nous rejetons, ce qui signifie que nous concluons maintenant que ... l'équivalence finale, étant donné l'EAC de 2 pour la viabilité cellulaire et aussi pour l'instant pour les valeurs P maximales, celle que nous allons examiner où
Bruyère se précipitant	Les trois.
André Karl	Pour l'EAC de trois pour
	pour sous-produit. Et la façon dont nous organisons cela est, laissez-moi vous montrer ceci parce que je sais que vous devez y aller, vous devez passer à une autre réunion d'une minute environ.
	Nous avons l'échelle et ensuite je m'occuperai de la viabilité cellulaire pour l'instant. C'est ainsi que nous allons configurer le test sans l'effet donneur, mais si nous ajoutons des donneurs, nous pouvons maintenant les enregistrer en tant qu'effet aléatoire.
	Exécutez le modèle.
	Et nous allons aux estimations, aux comparaisons multiples.
	Tous par paire. Étudiants T. OK, puis à partir d'ici,
	essai d'équivalence.
	Oui, utilisez notre EAC de 2.
Bruyère se précipitant	Ouais.
	Et puis même montre de ces intervalles de confiance à ces deux valeurs P.
	montre également à partir de l'intervalle de confiance.
	Un bon pote à moi, Chris ? dans son doctorat a étudié les intervalles donc lui et moi l'aimons vraiment...
	intervalles amoureux. Il en parle toujours quand on skie, mais c'est ce qu'il dit cet intervalle de confiance inférieur et supérieur à 95%, ce serait le comparer à cela aussi.
	Ouais c'est tout.
André Karl	Mmmhmm et.
	Quel est mon dernier mon dernier point pour nous, vous pourriez dire, d'accord bien plus tôt, nous avons parlé de l'avantage des effets aléatoires par rapport aux effets fixes pour le donneur dans le pas... dans le
	pas de comparabilité ni de test d'équivalence, juste le test des paramètres. J'ai réalisé une analyse de puissance à l'aide de JMP Pro, car dans JMP Pro, si vous créez un modèle mixte,
	sous la personnalité mixte, il y a cette fonctionnalité intéressante appelée enregistrer, les colonnes enregistrent la formule de simulation. Maintenant ça...
	et si vous entrez ici, il est très facile de simuler des modèles mixtes. Vous pouvez parcourir et modifier les paramètres.
	Et donc j'ai fait cela, et j'ai donc exécuté une analyse de puissance pour voir ce qui est le mieux après une simulation sous un modèle mixte pour utiliser... traiter les donneurs comme des effets fixes ou aléatoires et, au moins dans le cas où j'ai couru, j'ai obtenait une puissance plus élevée que vous pouvez voir dans les cases ici. j'avais un pouvoir de
	0,62 pour mes effets donneurs aléatoires sous le même test contre 0,52 pour le...
	pour les effets fixes. Et les deux maintenaient les taux d'erreur nominaux pour cela, donc c'est quelque chose que j'ai commencé à examiner, mais il semble qu'il pourrait y avoir un avantage à traiter également les effets du donneur comme aléatoires dans les tests d'équivalence.
Bruyère se précipitant	Ouais, je pense, Andrew, je pense que tu m'as définitivement convaincu qu'à mesure que nous avançons,
	vous savez, nous sommes toujours, étant donné que nous sommes dans les thérapies cellulaires, que nous allons toujours avoir cet effet de donneur à donneur, je pense. Cela m'a certainement convaincu qu'il était logique pour nous de le considérer comme un effet de bloc aléatoire.
	Donc, tout le monde, nous espérons que vous avez apprécié l'application de l'examen à la fois de la capacité du processus et de la comparabilité, deux choses qui sont très importantes
	pour nos scientifiques et ingénieurs qui travaillent dans l'industrie pharmaceutique et biopharmaceutique. Je pense que l'application très spécifique dont nous avons parlé est très
	manière innovante dont nous développons des thérapies désormais appelées thérapies géniques et cellulaires, et j'espère que nous
	que nous avons apporté une certaine valeur en vous montrant, par exemple, comment cela peut être géré à la fois par la capacité du processus d'inférence et la comparabilité. Et nous avons hâte de vous voir à la conférence, pour que nous puissions présenter cela à nouveau et répondre à toutes les questions que vous pourriez avoir.
André Karl	Merci Brady, merci. Je n'ai pas compris votre nom de famille, Brady. Qu'est-ce que c'était que ça.
	Brady Brady.
	Brady.
Bruyère se précipitant	D'accord, mon prénom est Brady, mon nom de famille est Brady d'accord.
André Karl	D'accord.
Bruyère se précipitant	Super ouais ouais ouais pour toi ouais ouais ouais.
André Karl	Merci, André. Appréciez-le. Oui, merci à tous de nous avoir rejoints.

ÉclaterBICHEQualité et fiabilitéObjet : La nouvelle frontière des produits biopharmaceutiques : Modélisation de la variabilité patient/donneur pour la thérapie génique/cellulaire dans JMP (2021-US-30MP-887)

Présentation brillante. Vraiment utile pour comprendre certains des défis de la thérapie cellulaire et génique - une industrie en croissance rapide et très importante.

Vous auriez sûrement pu trouver un nom plus crédible pour le client.