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La nueva frontera de productos biofarmacéuticos: modelado de la variabilidad de pacientes/donantes para la terapia génica/celular en JMP (2021-US-30MP-887)

Nivel: Intermedio

 

Andrew Karl, consultor sénior de gestión, Adsurgo, LLC

Heath Rushing, consultor principal, Adsurgo, LLC

 

Las terapias biofarmacéuticas más novedosas, innovadoras y prometedoras son las terapias génicas y celulares. Las terapias génicas modifican los genes existentes de un paciente, mientras que las terapias celulares transfieren células humanas a un paciente para tratar la enfermedad. Estas células provienen del propio paciente o de un donante (de células) sano. La primera terapia de este tipo aprobada en los Estados Unidos fue Kymriah en 2017. Desde entonces, ha habido innumerables empresas que exploran estos enfoques novedosos para tratar a los pacientes. Una de las principales barreras para la aprobación regulatoria es el desarrollo de un proceso que satisfaga consistentemente las necesidades de los pacientes (tanto en eficacia como en seguridad). Un desafío obvio es modelar la variabilidad de paciente a paciente o de donante a donante que puede (y generalmente lo hace) explicar una gran parte de la variabilidad.

Esta charla se enfoca en diferentes métodos para modelar la variabilidad de donante a donante en JMP para responder preguntas de investigación importantes: determinar parámetros de proceso significativos (independientes de pacientes/donantes), construir rangos operativos normales y aceptables probados (PAR y NOR) y estimar procesos capacidad. Después de demostrar las implicaciones de modelar el donante como un efecto de bloque fijo, los autores presentan las ventajas de modelar el donante como un efecto aleatorio, primero presentando funciones de modelado y simulación en JMP y luego funciones adicionales en JMP Pro.

 

 

Transcripción generada automáticamente...

 

Altavoz	Transcripción
brezo corriendo	Todos los que corren Mar Rojo.
	cintas
ROBYN GODFREY	sí.
	Podría estar un poco obsesionado.
	Hola, como te va.
brezo corriendo	Bueno bueno, para esto es siempre.
ROBYN GODFREY	bien por ti, ah.
brezo corriendo	si oh si
ROBYN GODFREY	Oh bueno oh
	revisa mi lista de verificación aquí para asegurarte de que estoy haciendo esto bien.
	Así que voy a grabar Vale, así que sabes que te grabarán bien.
	Estoy.
	tu micrófono habla un poco así que voy a escucharte.
brezo corriendo	Hola elenco 123.
ROBYN GODFREY	por ciento.
	devolver.
ROBYN GODFREY	Todo silencia tu teléfono y todo la computadora.
brezo corriendo	sí, Andrew Andrew se unirá a eso.
	eso es una cosa, así que no estoy seguro de cómo funcionó, seguro que hice un póster por mi cuenta, así que este año, lo que haremos es que hay un cierto punto en el que lo hará.
	Toma la pantalla.
ROBYN GODFREY	Bueno.
brezo corriendo	Entonces iremos por mí hacia él, pero no vamos a cambiar de un lado a otro. No lo haré.
	para no confundir las cosas ya sabes a lo que me refiero.
ROBYN GODFREY	Muy bien, la última vez olvidé apagarme porque comencé a grabar, seguro que les encanta.
brezo corriendo	Florida.
	Florida Florida vive justo en la playa.
ROBYN GODFREY	Bien bien.
brezo corriendo	sí, sí.
	lanta Colorado, así que volveré allí en septiembre para ir a jugar en la tierra.
ROBYN GODFREY	Oh bien.
	sí.
brezo corriendo	sí.
ROBYN GODFREY	Estaba en el refrigerador nada aquí en este momento harto de la humedad y el calor opresivo.
brezo corriendo	donde vives cerca de la costa de Carolina del Norte, sí.
ROBYN GODFREY	Unas cuatro millas tierra adentro es el pájaro vuela.
	Bueno.
ROBYN GODFREY	sí, estoy muy cerca del río, el río del miedo del Cabo y luego.
	sí.
ROBYN GODFREY	Así que está el río y luego justo al final de la calle está la película llamada Snow Sky, es como un corte del río a la vía fluvial, sí.
	sí, ahora muy cerca de chicos como un montón de.
	Agua pero no es como un acceso a la playa ni nada por el estilo es solo.
	Sí, recuerdo el canal intracostero, pero los océanos, un poco más lejos.
	Pero corrí en la playa esta mañana, así que lo bueno de vivir aquí es que puedo.
	Si a la mañana no hay mucho tráfico, puedes llegar a la playa y está lloviendo a cántaros y vimos un hermoso amanecer.
	Así que deja de llover retina algo arriba.
	qué lindo.
brezo corriendo	Sí, para mí, vivo en la parte de la playa donde vivo, es el final, por lo que hay 10 millas en dirección a la costa nacional.
	Nada de 10 millas.
	Así que hay una hay una bicicleta.
	Carril de bicicletas.
	sí, y entonces hay un sendero para bicicletas durante unas tres millas y luego durante siete millas hay un carril para bicicletas, todo el camino hasta el bar.
	Agradable.
ROBYN GODFREY	Pensilvania, que.
brezo corriendo	Will playa playa sí.
ROBYN GODFREY	Estábamos en Destin.
	Tiempo de Navidad.
	sí.
ROBYN GODFREY	sí, como esa área en todo ese 38.
brezo corriendo	bonita zona de un año.
	Oh sí.
ROBYN GODFREY	Muy bien, entonces tenemos que esperar a Andrew.
brezo corriendo	¿Estás bien? Sí, no, no, no, no, definitivamente lo esperaremos.
ROBYN GODFREY	Bien, sí.
brezo corriendo	Está bien, déjame.
	envíame un mensaje espera.
	Señor.
	Si me acabas de enviar un mensaje.
	Lo haré, haré la primera parte con la diapositiva. Algunas diapositivas solo presentan a alguien que es la terapia génica.
	Y luego diré, hey, voy a jugar como con los científicos y Andrew, acabo de enviarte un conjunto de datos y necesito ayuda, y luego él y yo tendremos una conversación y luego él se encargará de eso. con juan asi.
	Pensé que sería una buena manera de hacer esto.
	Y realmente nos damos cuenta de esa cosa de interacción como en.
	Lunes
	Ya sabes, como si tuviéramos esto en lo que vamos a hacer, y luego dije, pero necesitamos alguna forma de interactuar, lo que estaba tratando de resolver esto.
ROBYN GODFREY	necesito como hombres en el periódico yo y rob y mi compañero de trabajo Ted y.
	Todo el video y es bastante cómico.
brezo corriendo	Siempre tratamos de hacer eso.
	Estoy apoyando un poco de agua caliente, pero siempre tratamos de asegurarnos de arrojar algo allí, eso es.
	Que es entretenido porque.
	Hacer jugar jugar hablar durante un minuto, especialmente si estás en una pantalla correcta.
	sí, ustedes harían una charla sobre.
ROBYN GODFREY	Lo hicimos en lo que hicimos como un escenario de.
	A la gente le gusta balancearse en un entorno de producción como un entorno de fabricación.
	sí, nos gustó un escenario de ya sabes, un gerente que decidió contratar a un consultor para que viniera y creara una aplicación de ya sabes.
	Y luego el consultor se va y están tratando de hacerle saber que los sellos están fabricados correctamente y están fallando y los consultores se han ido y el código no funciona.
	Y entonces, es como lo que podrían hacerle saber si hubieran seguido la ruta JMP, y ya saben, acabamos de hablar sobre la reproducibilidad de las cuatro r, la robustez, la rapidez, la respuesta.
	Simplemente nos concentramos en que creamos como tres escenarios diferentes y lo llamamos como apostar en sus datos, así que hicimos todo este tema como apostar.
	caminar y, al final, sin embargo, es la mejor parte porque tenemos a Kenny Rogers cantando y, como las tomas descartadas de nosotros haciendo este video y es todo.
	Las tomas descartadas son siempre la parte más divertida, así que Rob hizo todas estas tomas descartadas como Kenny Rogers, el mismo jugador al final, y tiene créditos que son realmente divertidos, por lo que comenzó como en vivo.
	Pero, en realidad, fue divertido, ya sabes, jugaríamos un papel diferente, ya sabes, un gerente de proyecto o un ingeniero, ya sabes, como lidiar con diferentes escenarios y nuestra producción, el entorno y cómo podrían haberlo hecho. mejor.
	Si tuvieran si.
brezo corriendo	sí, sí.
ROBYN GODFREY	Y luego robar demostraciones, sabes diferentes cosas que usas el generador de perfiles y eso es todo lo que puedo decir.
brezo corriendo	Que no nos gusta hacer muchas diapositivas.
	Pero vamos a ver quién se unió a nosotros.
	Mira el momento de unirte a nosotros.
	hola andres.
andres carlos	oye corre
brezo corriendo	Su temprano así.
andres carlos	sí, llego cuatro minutos antes de la cuerda.
	sí.
ROBYN GODFREY	Así que él es tu pequeño como tus cámaras un poco hola.
brezo corriendo	Hola mi nombre.
ROBYN GODFREY	sí, como si necesitaras bajarlo un poco para ver más de ti.
	Haciendo hermano.
andres carlos	no quiero eso
brezo corriendo	Yo no yo tampoco yo tampoco quiero decir lo que mi cara.
ROBYN GODFREY	Como justo debajo de la barbilla y.
brezo corriendo	Siempre decidí ir como ayer fue encontrar citas anuales de dermatología donde saben que también ensucian las cosas, para que puedan ver.
	Manchas rojas en eso, sí, sí, quiero decir, siempre es como si ni siquiera pensara en eso, hey, tengo el día libre, ya sabes cómo lo hicieron a menudo y realmente.
	Una gran parte de esto fue por si acaso necesitaba hacer algo con la presentación y entonces, ya sabes, vas al jardín un poco.
ROBYN GODFREY	Grandes tragamonedas gratis.
brezo corriendo	si bastante bastante.
	sí, sí.
	sí.
ROBYN GODFREY	Bien, voy a apagar mi cámara.
	y buscar, tengo que hacerlo.
	perderme aquí, aquí vamos.
brezo corriendo	hola, así que Andrew en un punto solo diga hey voy a jugar al científico que voy a hacer, la primera parte de las diapositivas que voy a decir.
	Oye, voy a jugar a los científicos, así que sabes que juegas a Andrew, el estadístico. Soy un juego real de datos científicos.
	Y luego diré un Andrew y diré Bien, así que déjame seguir, Andrew. Acabo de enviarte un conjunto de datos, mis dos respuestas o la habilidad de alguien y el subproducto.
	Lo entendiste, y luego vas desde allí, está bien, entonces eso sería cada vez que digo ese tipo de cosas, puedes seguir adelante y comenzar a compartir la pantalla que ves que dicen.
andres carlos	lo tengo si
ROBYN GODFREY	¿Quieres que Andrew esté aquí?
	Al mismo tiempo que hablas, él puede esconderse.
	Hasta que estés listo para que aparezca.
brezo corriendo	Sí, podemos estar a la misma hora.
ROBYN GODFREY	Está bien, ahora mismo es como dos pantallas en ruinas por un lado y por el otro.
brezo corriendo	si si yo
	quiero decir como qué cada vez que comenzamos voy a parar solo puedes ver nuestras tazas feas, así que compartiré mi pantalla y luego nos centraremos en realmente no hablar como lo que compartiré tres ahora Voy a estar haciendo algunas diapositivas sólo para introducir el tema.
	Y luego no tomará mucho tiempo presentar el tema y luego lo que haremos es, no sé, ¿haces una introducción o algo así, o quieres presentarte? Escuché que funciona.
ROBYN GODFREY	Ustedes.
	Lo haría como si fuera una pequeña introducción, ya sabes, como lo harías tú, si fueras un descubrimiento, ¿verdad?
	Está bien, ellos no, no quieren que yo haga, no quieren que esté en ambos, está bien.
	Así que ustedes tienen todo escondido en su computadora como si va a aparecer un nuevo correo electrónico o algo por el estilo.
brezo corriendo	sí.
	eso esta mal yo no soy eso.
	los sonaba.
ROBYN GODFREY	Bien, apago mi cámara y la silenciaré y luego los dejaré.
	empieza, y te interrumpiré, si necesitas empezar de nuevo déjame.
brezo corriendo	Sepa que está acostumbrado a decirnos cuándo, simplemente diga cuándo y nos pondremos en marcha. Recibiré una presentación, Andrew, está haciendo una presentación. Lo diré tan pronto como haya terminado.
	Lo que haré es comenzar a compartir mi pantalla, está bien, suena bien.
ROBYN GODFREY	suena bien bien así que.
	Dame unos cinco segundos después de que te diga que te vayas porque.
	Mis perros están mirando.
	Todos me silencian y luego comienzan la grabación, así que voy a mí ahora mismo y empiezo a hacerlo peor, dame como cinco segundos.
	Bueno.
brezo corriendo	Muy bien, buenos días. Así que esta mañana, Andrew Karl y yo vamos a dar una charla sobre, en realidad, una aplicación en la biofarma, que realmente está analizando las terapias celulares y génicas. Es una forma muy singular de hacer terapias.
	Un poco sobre mis antecedentes. Diré algunas palabras, luego dejaré que Andrew diga algunas palabras sobre sus antecedentes. Estuve en el ejército y terminé siendo profesor universitario, enseñando estadísticas aplicadas y DOE. Luego fui a trabajar en biofarmacia, fui a trabajar para una pequeña biotecnología
	compañía llamada Genética Molecular Aplicada o Amgen para abreviar, trabajó en su fabricación y luego trabajó en su I+D,
	antes de tomar un trabajo como gerente de capacitación durante varios años y luego se convirtió en consultor para SAS.
	Y realmente lo que hacemos es centrarnos mucho en la industria farmacéutica, biofarmacéutica en los dispositivos médicos y enseñando mucho y brindando mucha consultoría, y obtenemos muchos problemas únicos a los que llegamos para crear valor para compañías. Andrew, ¿quieres decir unas palabras?
andres carlos	Sí, mi nombre, mi nombre es Andrew Karl y comencé a trabajar para Heath en 2012, justo después de dejar el estado de Arizona con un doctorado en estadística.
	Y he estado haciendo todo tipo de cosas interesantes con Heath y Jim Wisnowski allí y últimamente, muchas aplicaciones farmacéuticas,
	todo, desde el desarrollo de formulaciones hasta la caracterización de procesos, y todo lo demás, así que estoy emocionado de estar aquí con Heath hoy y hablar sobre nuestras aplicaciones.
brezo corriendo	Bien, empecemos, e inmediatamente voy a compartir mi pantalla.
	y
	Tengo algunas diapositivas y no me gusta... No me gusta
	centrarme en las diapositivas en una presentación de JMP, pero lo que haría es presentarles el tema, solo la aplicación condensada y única y realmente, creo que, lo que es más importante, el desafío único que vamos a hablar hoy.
	Sabes que es interesante, nosotros hicimos esto, probablemente escribimos este resumen de vuelta
	a principios de abril, y luego vi que había un artículo escrito en innovate ??? muy parecido a esto, así que
	Quiero asegurarme de que nadie... nadie piense que copiamos ningún artículo. Pero en realidad lo que estamos haciendo es que estamos hablando de que sabes cómo modelar
	en, ya sabes, decimos qué es la variabilidad de un paciente/donante, es cómo tener en cuenta la variabilidad del donante/donante en una aplicación muy singular en biofarmacia.
	Y vamos a hablar de terapia génica y celular, está bien. Entonces, lo primero que haremos es hablar sobre, ya sabes, por qué esta es una nueva frontera.
	Correcto, y solo hablaremos un poco sobre qué son las terapias genéticas y celulares, y luego realmente vamos a entrar en la diferencia entre esas dos.
	Y el enfoque de esto es, ya sabes, ¿cómo modelamos esa variabilidad de donante a donante, verdad? ¿Lo tratamos como efecto fijo, efecto aleatorio?
	Y cuáles son algunas aplicaciones muy particulares que nos pueden interesar, ¿no? Y primero, cada vez que dije que esta es la nueva frontera, es muy innovadora, muy prometedora. Actualmente hay menos de, caramba, menos de 10
	este tipo de terapias, terapias génicas y celulares, que hay en el mercado. Sin embargo, hay... hay más de 1000 que están actualmente en proceso, está bien.
	Y lo que van a ver es que con estas terapias genéticas y celulares, hay algunos desafíos únicos, está bien, es una forma muy innovadora de tratar
	enfermedades, especialmente enfermedades raras, y hay algunos desafíos únicos. Una, por supuesto, es cómo podemos... ¿cómo nos aseguramos de que funcione, de la eficacia? ¿Y cómo nos aseguramos de que sea seguro?
	Muy bien, el otro es realmente, el que vamos a abordar, ya sabes, como, entonces, ¿cómo es que abordamos la variabilidad de donante a donante?
	Simplemente porque me refiero a la variabilidad de paciente a paciente, pero queremos centrarnos en la variabilidad de donante a donante, ¿verdad?
	Así que hablemos de terapias génicas y celulares. Entonces, ¿qué es... qué es... qué es una terapia génica? Bien,
	Como muchos de ustedes saben, saben que muchas enfermedades como el cáncer, ya saben, realmente nacen de que usted nació con genes defectuosos o algún tipo de gen ha mutado con el tiempo, ¿verdad?
	Así que es una forma única de tratarlos, y una es la terapia génica, ¿sabes qué es lo que hacemos en las terapias génicas? Ahora, digo que reemplazamos un gen
	con otro sano, pero realmente lo que es, es que realmente estamos transfiriendo algún tipo de material genético, o podemos estar agregando... agregando o modificando o realmente desactivando algún gen. Esto se puede hacer de dos maneras, tan bien con pacientes que son... que tienen
	que tienen una determinada enfermedad. Una que podemos hacer es, podemos, ya sabes, podemos inyectar (y usaré el término entregar)
	esos genes sanos, está bien, ese material genético... ese material genético sano en un paciente.
	La otra cosa que podríamos hacer es tomar algún tipo de sangre o médula ósea
	de un paciente, podríamos... podríamos insertar ese material genético y luego devolverlo al paciente, está bien, entonces se puede hacer in vivo o in vitro. Ahora cada vez que digo que somos...
	que estamos inyectando algún tipo de gen saludable en un paciente o en la médula ósea, necesitamos alguna forma de entrega. Bien, vamos a llamar a eso el vehículo.
	A menudo decimos hey, este es el vehículo para entregar ese material genético a los pacientes, ahora vamos a llamar a eso un
	vectorial, está bien. Vamos a llamarlo un vector y eso es lo que realmente... tiene una tecnología única. Muchas veces el vector es un virus.
	El virus es capaz de insertar ese material genético en las células. Ahora bien, ¿cuáles son algunos de los desafíos únicos? Bueno, una es, ya sabes, ¿funciona? Y en el segundo es, ¿es seguro, verdad?
	La misma... lo que a menudo llamamos la pregunta del billón de dólares es, si inyecto este material genético en
	en un paciente, lo van a rechazar, ¿no? ¿Alguna vez lo van a rechazar, o el cuerpo piensa que algo está pasando?
	y, ya sabes, realmente comenzará a matar, ya sabes, estas células, ¿verdad? El otro desafío realmente único es que cada paciente es un lote separado,
	Correcto. Así que piense en la fabricación, piense en el desarrollo, piense en la logística de eso, ¿verdad? Las terapias génicas, ahora, ¿en qué se diferencian de las terapias celulares? Asi que
	hay mucha superposición, pero en términos de terapia celular, lo que estás haciendo es insertar células, bueno, no necesariamente material genético. Ahora bien, estas células pueden haber modificado la genética
	material, pero estás tomando células reales y las estás insertando en un paciente para tratar estas enfermedades. Ahora mismo, estas células pueden provenir de los propios pacientes,
	correcto, o lo que pueden hacer es que pueden provenir de un donante, está bien. Piense en los trasplantes de médula ósea, cada vez que hacen algo así, es que toman algo de un donante sano y lo insertan en
	en un paciente, a la derecha. Ahora comprenda que estos son, ya sabes, todos hechos in vitro. De hecho, estás inyectando estas células sanas en un paciente, ¿verdad?
	¿Y qué estás tratando de hacer, cada vez que haces eso? Estás tratando de, ya sabes, reemplazar cualquier tipo de celda faltante o realmente reemplazar
	enfermos, bien. Entonces, lo mismo es, tienes que conocer esos mismos desafíos únicos de los que hablamos antes.
	La otra cosa es que otra, ya sabes, barrera para ambos es que es una fabricación a muy pequeña escala y no se puede hacer a gran escala, ¿verdad?
	Ahora verás que un poco más tarde es, o, ya sabes, uno de los desafíos es ¿cómo hacemos esto a gran escala? ¿Cómo es que nosotros...
	que podemos hacer esto, no solo en laboratorios, sino a mayor escala.
	Correcto, entonces, como dije antes, es que una de las barreras, realmente, para esto es la eficacia y la seguridad, está bien. Ese es uno de los principales desafíos.
	El otro gran desafío es este, si estuvieras mirando eso... esto debe hacerse en diferentes pacientes o diferentes donantes. Ya sabes, ¿cómo cuentas?
	para esa variabilidad de donante a donante? Y yo estaba en una clase hace una hora, y alguien estaba hablando y dijo exactamente lo mismo que dijo,
	ya sabes, tenemos que tener en cuenta esa variabilidad de donante a donante en las terapias celulares y, ya sabes, eso explica la mayor parte de la variabilidad que estamos viendo en nuestro proceso,
	Correcto. Y entonces piensa en eso. Bueno, ya sabes, ¿cómo explicas eso?
	Muy a menudo, lo que harás es decir, oye, Heath, estoy haciendo estudios de caracterización de procesos y tal vez necesitemos hacer esto en un donante, ¿verdad? Entonces eso puede ser factible....
	cómo... eso puede ser factible, pero verán un poco más adelante, es cómo contabilizo, cada vez que sigo adelante con el proceso de fabricación comercial,
	que voy a tener variabilidad de donante a donante y trataré de hacer que mi proceso sea más sólido para esos diferentes donantes?
	Así que la mayoría de las veces es que no queremos hacer esto. La mayoría de las veces, no es factible y no nos gustaría hacerlo, incluso si lo fuera.
	Así que lo que vamos a hacer es que vamos a tener múltiples donantes. Así que en este momento... entonces la gran pregunta es... que vamos a tratar de responder hoy... es, ¿cuáles son las diferentes formas en que podría explicar esa variabilidad de donante a donante? ?
	E inmediatamente, lo que debería venir a la mente de cualquiera de ustedes que sepa diseño de experimentos es seguir adelante y bloquearlo.
	Y luego la siguiente pregunta debería ser qué... ¿debería ser un bloque fijo o debería ser un bloque aleatorio?
	¿Y cuáles son los efectos de esas cosas, verdad? Así que hablemos de las diferentes aplicaciones para las que un científico necesitaría usar esto, está bien. Y lo que vamos a hacer es
	Voy a jugar... voy a jugar al científico, ¿verdad? Andrew va a jugar al estadístico que está ayudando al científico, está bien. Así que se llamará Andrew y yo interpretaré al científico.
	eso necesita ayuda, está bien. Así que me llamaré Brady, está bien. Y luego, para que sepas, qué... qué diría Brady, el científico que necesita ayuda...
	¿Necesitas ayuda? Bueno, uno sería la inferencia y los estudios de caracterización de procesos y, además, Brady necesitaría estimar la capacidad del proceso, ¿de acuerdo? Ahora bien, esto es muy importante porque
	Antes de entrar en la validación del proceso y la fabricación comercial, debemos comprender qué tan capaz es nuestro proceso. Así que hablaremos de la forma tradicional.
	Le presentaremos algo llamado rangos operativos normales y realmente lo que está haciendo es tener en cuenta
	que no siempre vas a estar en el punto de ajuste, que podría variar alrededor del punto de ajuste, correcto. También haré algo y te mostraré...
	mostrarle otra forma de evaluar el proceso o evaluar la capacidad del proceso llamada rangos aceptables probados. Es si haces la pregunta, ¿y si todo está en su punto establecido?
	pero se permite que una variable varíe, ¿verdad? ¿Cuál será su capacidad de proceso? Y lo último es que hablamos sobre uno de los grandes desafíos que es la fabricación a gran escala. ¿Cómo hago una comparación de la fabricación a pequeña y gran escala? Asi que
	Andrew, voy a, como dije antes, voy a interpretar al científico Brady que necesita ayuda. Y lo que me gustaría que hicieras es abrir tu correo electrónico y ver ese conjunto de datos que yo... que te envié.
	¿Y podemos hablar sobre ese conjunto de datos que yo... que te envié, Andrew? Sí, eso es todo, eso es todo, sí, eso es exactamente correcto. Andrew, esto es lo que hice. mi proceso es...
	Realicé un diseño óptimo y caracterización del proceso, y varié tiempo, temperatura y pH. Y medí la viabilidad celular y
	un subproducto. Probablemente puedas ver, Andrew, que ya hice esto en las propiedades de la columna en la tabla de datos JMP, porque es algo que me enseñaste,
	pero si observa la viabilidad de la célula, tiene especificaciones a su alrededor. Y las especificaciones para... ahí lo tienes... están entre 70 y 90, está bien. Ahora
	Andrew, por lo general querríamos maximizar la viabilidad celular, pero queremos mostrarle a la gente cómo hacer que la capacidad del proceso sea de dos lados, está bien, es por eso que dije que la viabilidad celular hará esto de dos lados, está bien, así que alguien en la audiencia puede decir,
	¿No querrías maximizar la viabilidad celular? Lo que queremos hacer aquí es mostrarles algo que tiene dos caras.
	Muy bien, y también tenemos un... sí, ahí vamos... bueno, para tener un ??? que es por producto que queremos mantener por debajo de 35. Ahora ponemos por producto, pero piensa en
	en el mundo de la terapia génica y celular, esto podría ser algo así como las endooxinas. Queremos asegurarnos de minimizar el porcentaje de endotoxicidad, o tal vez algún tipo de endotoxina, está bien, está bien. Bien, ahora sí, eso es exactamente correcto, ese es el... ese es el conjunto de datos allí, Andrew, está bien.
andres carlos	Gracias, Brady. También vi que enviaste un primer... primer paso en un script modelo aquí.
	Y estaba echando un vistazo a eso y te veo... construyeste un... diseñaste y luego realizaste tu estudio para un RSM en esos tres factores. Tienes el tiempo, la temperatura y el pH.
	Y lo que noté aquí es que realmente solo veo mucho ruido. No veo mucha asociación entre ninguno de estos factores y su respuesta. Y de hecho, si enciendo el
	tabla ANOVA,
	Puedo ver que no hay nada... no hay mucha señal aquí, por lo que no hay mucho predictivo e incluso si intentara reducir el modelo con selección hacia atrás eliminando efectos sin importancia,
	Simplemente no estoy viendo nada. Entonces, una cosa que quería preguntar es cuando ejecutó esto, si hay algo más que varió junto con estos tres factores que podrían...
brezo corriendo	No, no, no, controlé todo en
	mi proceso Ahora sí quiero decirte que eso...
	que teníamos que ejecutar esto en diferentes donantes, así que no podía... No puedo ejecutar los 24 experimentos en un donante, así que realmente lo que tenía que hacer, tenía que ejecutarlo en diferentes donantes. ¿Importaría eso realmente si corriera con diferentes donantes?
andres carlos	Ya lo veo. Es una columna oculta, ocultemos eso.
brezo corriendo	Sí, solo... fue... realmente lo que hice, Andrew, es que el donante es que lo registré para nuestros propósitos, pero no estaba muy seguro de cómo manejarlo.
andres carlos	Bien, déjame echarle un vistazo rápido a esto.
	Y tratemos de incluir esto en el modelo.
	como un...
	como efecto de bloqueo. Guau.
brezo corriendo	Entonces eso se ve un poco diferente.
andres carlos	Sí, y todo lo que hice aquí para incluir esto en el diálogo del modelo, acabo de agregar el donante aquí en los efectos del modelo de construcción, lo que agrega eso como un efecto aditivo aquí, y ahora vemos que el donante es importante para la viabilidad celular. Ahora echemos un vistazo a los productos.
	Y el donante también es muy importante para el subproducto. Y no solo eso es importante, sino que luego, cuando lo incluimos y luego tomamos en cuenta esa variabilidad,
	ahora vemos que tenemos algunos efectos importantes, al menos uno de los subproductos aquí es el pH. Y luego tenemos un par de... algunos efectos importantes aquí para
	viabilidad celular. Ahora sabe, ¿incluyó esto en su diseño personalizado cuando construyó esto? ¿Incluyó el factor donante allí?
brezo corriendo	Ahora, ya sabes, lo hice. Ya sabes, cada vez que empezamos a hacer esto, realmente no, ya sabes, entendí. No lo incluimos en el diseño.
	No sé si recuerdas esto, pero fue, ya sabes, hace muchos meses, creo que lo mencioné antes.
	Y de hecho me ayudaste con eso. Así que lo que hiciste fue, sí, ahí está, ahí está.
	Así que eso es lo que hicimos hace mucho tiempo. Realmente no entendí cómo hacer el análisis de esto, pero parece que
	que tiene sentido que queramos diseñar eso por adelantado. Recuerdo que me dijiste que eso. Acabas de decir,
	oye, ya sabes, ¿qué más puede variar? Y dije, bueno, por supuesto, vamos a tener variabilidad de donante a donante y usted dijo, sigamos adelante y diseñemos eso desde el principio. Si vamos a terminar...
	para asegurarnos de que lo hayamos tenido en cuenta en el diseño, porque el diseño podría basarse en, ya sabes, para... cuántos donantes tiene y cuántas tiradas tiene por donante.
andres carlos	Está bien, qué bueno que hayas hecho eso, porque eso evitará
	alias o confusión entre estos factores que se han integrado en el modelo aquí, este RSM y estos tres factores en este donante. Así por ejemplo,
	no va a ejecutar todo su pH alto con uno de sus donantes y todo su pH bajo con otro. Estos factores se equilibrarán a través de eso. Así que eso es genial.
	Un par de otras preguntas aquí. Entonces, estos donantes, siguiendo adelante con su proceso, ¿solo van a utilizar a estos cuatro individuos como donantes o van a tener otros donantes aquí?
brezo corriendo	Bueno, Dios, no. Yo, ya sabes, es como... así que cuando avancemos y vamos a traer esto... estas, ya sabes, estas terapias para los pacientes,
	es, hombre, vamos a tener una gran cantidad de donantes sanos, ¿verdad? Quiero decir... y los llamaré donantes sanos porque, por supuesto, vamos a insertar estas células en los pacientes.
	Así que sabes que son solo, ya sabes, que son solo cuatro que seleccioné de nuestro... de nuestro banco celular y creo que me dijiste antes que, ya sabes, cuando
	cuando comenzamos a hacer esto, dijiste... esto fue hace mucho tiempo, pero dijiste, sabes, debes asegurarte de que si tienes, ya sabes, esos donantes múltiples, que hacemos, no no tengo un
	ya sabes, una gran cantidad de donantes, pero dijiste que sabes, intenta hacer algo en el que estés seleccionando al azar a los donantes que tú... que hiciste. Entonces, lo que hicimos fue seleccionar al azar algunos donantes y tomamos cuatro donantes.
	Pero tienes razón. En el futuro, no solo vamos a tener cuatro donantes, y no quiero sacar conclusiones solo sobre esos cuatro. Andrew, quiero poder sacar conclusiones sobre todos y cada uno de los donantes que podamos tener.
andres carlos	Bueno. Bueno, entonces una cosa que queremos considerar aquí es cuando miramos esto, esto es lo que acabo de mostrar, ya sabes, esto es un...
	se trata de un modelo reducido en el que...
	eliminamos los efectos insignificantes con nuestra selección hacia atrás. Otra cosa que podríamos hacer, en lugar de incluir el donante como un efecto fijo, es incluirlo como un efecto aleatorio. Y la razón por la que podríamos querer hacer eso
	es... déjame abrir Graph Builder aquí y mostrarte. Así que aquí está la viabilidad celular y el subproducto, por lo que la viabilidad celular está a la izquierda.
	Y cada color es un donante diferente, y estos son de los resultados experimentales. Ahora el modelo de efectos fijos va... solo estimaciones
	un componente de varianza y ese es el error o el componente de varianza residual, y eso es lo que ves dentro de cada una de estas distribuciones individuales.
	Y luego, suponiendo que sea constante, será lo mismo, por lo que los agrupará para obtener esa estimación.
	Y para usar los efectos fijos, vamos a usar la media de cada una de estas distribuciones para decir, está bien, hay un cambio medio en la viabilidad celular, hay un cambio medio en el subproducto.
	Pero lo que no se está tomando en cuenta es cuál es la variabilidad entre estas distribuciones que vemos aquí. Entonces, por ejemplo, el verde está hasta aquí para el donante tres a la izquierda para la viabilidad celular.
	y luego este púrpura hasta el final a la derecha. Así que existe esta variabilidad con... entre los donantes que obtienes. Y así, si estás tratando de
	construya sus intervalos de confianza o está tratando de obtener sus errores estándar para sus estimaciones de parámetros,
	hay información que te estás perdiendo si no la tomas en cuenta, esa fuente adicional de variabilidad. Así que esa es una ventaja del uso... tratarlos como efectos aleatorios.
	Y dado que tiene cuatro donantes, eso es algo factible aquí. Si solo tienes dos donantes, no es algo que puedas hacer.
	Tres está en el límite de lo que puede hacer, porque, en realidad, lo que está haciendo es estimar un componente de variantes adicional solo para el número de... entre donantes. Entonces, en este caso, ahora tiene un componente de variantes adicional
	con el tamaño de la muestra básicamente de cuatro, entonces algo factible aquí. Echemos un vistazo a cómo se vería eso.
brezo corriendo	Andrés, ¿puedo hacer una pregunta? ¿Puedes mencionar eso una vez más? Eso se veía... me gusta mucho...
andres carlos	Sí, sí.
brezo corriendo	¿Puedo hacer una pregunta rápida sobre esto? Siempre que esté... siempre que esté haciendo esto, y no tomé en cuenta esa variabilidad de donante a donante, ¿sería... qué estaría haciendo? Quiero decir, ¿sería como juntar todo eso para que fuera como una gran distribución?
andres carlos	Bueno, entonces obtendremos una mejor vista de esto, déjame responder esto
	a medida que avanzamos
	los informes del monitor son ambos, pero tan
	lo que va a hacer es para sus predicciones en el futuro,
	es su modelo efectivo fijo (permítanme encender el punto de mira aquí) por lo que su modelo de efectos fijos va a decir, bueno, estos cuatro donantes promedian juntos para
	80. Y lo que va a hacer es usar el ancho que sea. Imagina que puedes calcular un estándar
	desviación para cualquiera de estos individualmente y va a tener esa distribución con esa cantidad de variantes que ves solo usando la variabilidad del donante interior centrada alrededor de 80.
	Lo que va a hacer el modelo de efectos aleatorios es decir, cuando tienes... cuando estás prediciendo resultados de viabilidad celular extra, para decir, bueno,
	no solo estamos muestreando dentro, tenemos esta área de variabilidad aquí, sino que también vamos a elegir al azar un donante que se parezca a la población que está...
	proviene de la misma población de la que procedían estos cuatro. Entonces, la media podría no estar en 80, la media podría estar aquí abajo más cerca de 75,
	aquí más cerca de 82 y esa fuente adicional de variabilidad es donde se va a construir,
	no necesariamente su estimación de su media, sino sus estimaciones de sus variantes para sus intervalos de confianza e intervalos de predicción, por lo que serán más amplios para reflejar esa variabilidad adicional.
	De lo contrario, obtendrá... obtendrá un exceso de confianza en su predicción y en la amplitud de esos intervalos.
brezo corriendo	Y no me gusta la sorpresa y eso fue muy útil.
andres carlos	Sí, entonces es bueno echarle un vistazo a esto.
	Así que permítanme mencionar estos.
	Así que aquí a la izquierda ya hemos echado un vistazo a esto. Aquí es donde los donantes incluidos son un efecto fijo, y en el lado derecho, voy a tener el donante como un
	efecto aleatorio Ahora, lo único que hice para ajustar esto, solo como un recordatorio de un cuadro de diálogo modelo, todo lo que estoy haciendo aquí es cambiar esto a un efecto aleatorio.
	y luego ejecutar esto.
	Bien, eso es lo que tengo aquí a la derecha.
	Así que algunas cosas a destacar. En primer lugar, puede notar que el donante ya no aparece en el resumen de efectos y no lo verá en las estimaciones de parámetros, eso se debe a que ahora está integrado de manera diferente en el modelo; ya no es un efecto fijo.
	Un par de... otra cosa que verá es que verá una gran diferencia entre lo real y lo predicho. Así que esto en realidad se ve mejor para el modelo de efectos fijos
	de lo que lo hace para el modelo de efectos aleatorios a primera vista, y luego, si nos desplazamos hasta el perfilador conjunto,
	podemos ver que estos ejes verticales son los mismos entre los dos, y vemos estos intervalos de confianza mucho más amplios
	Para los modelos de efectos aleatorios, eso podría ser un poco desagradable. Pero necesitamos profundizar un poco más para ver por qué ese es el caso.
	Y como ejemplo de eso, echemos un vistazo a la expresión de predicción aquí abajo para subproductos. Y por productos, mirando las estimaciones de parámetros de ambos,
	vemos que tenemos...
	Entonces, el pH es nuestro único efecto importante, un efecto significativo en ambos modelos, más el donante en el modelo de efectos fijos. En nuestra expresión de predicción...
	para el modelo aleatorio... para el modelo de efectos fijos, nuestra expresión de predicción está condicionada al donante que tenga. Entonces, para llegar a una expresión de predicción, incluye la información de pH y luego
	también tenemos la información sobre qué donantes. Estamos controlando a los donantes aquí. Y verás este else=> cero. eso es una especie de
	solución heurística. Realmente no está integrado en el modelo de efectos fijos, pero solo decimos que si se trata de un nuevo donante, asumiremos que es cero. No hay efecto del donante.
	Y esa general... generalización a nuevos donantes tampoco está realmente integrada en el modelo de efectos fijos; está integrado un poco más en el modelo de efectos aleatorios, que pueden ver, en este caso es una especie de...
	tuvimos la suerte de ver que las estimaciones de los parámetros son las mismas aquí entre... para la intersección y la pendiente entre los modelos de efectos fijos y aleatorios. Eso no siempre va a suceder.
	Principalmente aquí eso es una función de que estos estén cerca de un diseño ortogonal de su diseño personalizado.
	Pero no tenemos nada sobre el donante plus aquí.
	Porque esto a la derecha del... del modelo de efectos aleatorios es un modelo mixto que se llama modelo marginal, lo que significa que esto le da su respuesta promedio sobre los donantes,
	mientras que en el lado izquierdo con este modelo de efectos fijos, obtenemos un modelo condicional, que condiciona cada uno de estos
	donantes Entonces podemos ver que, aquí en el generador de perfiles de predicción para el modelo mixto, si seleccionamos predicciones condicionales,
	ahora podemos ver que tenemos...
	estos son relativamente similares ahora a lo que vemos en el lado izquierdo, y también lo que ayuda es que podemos ver la dependencia
	en donante ahora. Así que esta es la... esta es la superficie de respuesta dentro de cada donante.
	Eso está oculto, quizás un poco confuso, aquí en el generador de perfiles de predicción para el modelo de efectos fijos.
	Y la razón por la que está oculto es porque ese fue un factor de bloqueo y esos no aparecen automáticamente en el generador de perfiles de predicción, pero podemos activarlo con la cuadrícula de factor de restablecimiento.
	Podemos mostrar a los donantes, y ahora vemos cómo esta respuesta depende de estos donantes. Así que ahora, si queremos que nuestra inferencia se generalice más allá de estos donantes,
	aquí es donde entra el beneficio del modelo mixto, porque ahora estamos promediando sobre los donantes, en lugar de tener esta dependencia de los donantes individuales. Y lo último que quiero mostrarte antes de
	te lo devuelvo, Brady, es el inexplicable por qué esto se ve mucho peor para el
	real que predije para el modelo de efectos fijos? Y eso es porque esto tiene el beneficio de controlar a esos donantes
	usando estas expresiones de predicción aquí. Así que se eliminó ese ruido de eso, mientras que esto nos da el I real predicho sin controlar los donantes. Si tiene JMP Pro, puede echar un vistazo a
	el mismo modelo
	En lugar de los mínimos cuadrados estándar, si cambia al modelo mixto, obtendrá ambos gráficos
	los mínimos cuadrados estándar. Pero detrás de escena, si controlas esos
	efectos aleatorios... predicciones de efectos aleatorios, entonces obtenemos básicamente lo mismo que el ajuste... el modelo de efectos fijos. Así que no es que el modelo de efectos fijos sea mejor, es solo que lo que muestra es el modelo condicional versus el modelo marginal entre esos dos.
brezo corriendo	Bueno.
	Así que vamos a ver, dos cosas. Número uno, gracias por mostrarme esa cuadrícula de factor de restablecimiento en el bloque fijo. No juzgues ni nada, pero solo estoy ... solo estoy
	solo un científico. No soy un experto en JMP... JMP, así que ni siquiera sabía que estaba allí, así que eso es increíble.
	La segunda cosa es que realmente me gusta este enfoque. Realmente me gusta usar esto como un aleatorio ??? efecto y creo que tiene sentido, especialmente porque lo que realmente necesito hacer a continuación... es realmente lo que necesito hacer a continuación, necesito evaluar la capacidad del proceso.
	Y, realmente, lo que quiero saber es...
	es con los dos de estos dos, correcto, tenemos especificaciones a su alrededor.
	Es que, a medida que avanzo, necesito proporcionar, ya sabes, mis instalaciones de fabricación y mis instalaciones son lo que esperaríamos en términos de capacidad de proceso. Qué porcentaje fuera de especificación, CPK, cosas así. ¿Puedes ayudarme con eso?
andres carlos	Sí, y eso es bueno que haya incluido las especificaciones para los límites de especificación como propiedades de columna aquí, ya lo tenemos cargado. Así que ahora tenemos eso...
	esa información, así que ahora en el futuro, vamos a ver como nosotros... a medida que repite este proceso, tiene más donantes y, como estaba en diferentes configuraciones de factores, qué porcentaje de esas nuevas observaciones van a estar fuera de esos límites de especificación?
	Así que vamos a bajar al generador de perfiles de predicción, y vamos a usar el simulador aquí para ayudarnos. Y
	algo que quería mencionar... Debería haberles mencionado antes, así que estos son más... el ancho adicional en estos intervalos de confianza, nuevamente, eso proviene del hecho de que es más pequeño aquí porque está controlando al donante.
	Pero, ¿de dónde viene esta variabilidad adicional?
	Y viene de aquí arriba en esta tabla REML, así que ahora tenemos dos componentes de varianza, lo mencioné antes, así que esto... obtenemos la varianza del error, que aquí se llama la varianza residual.
	Y también obtenemos la varianza, la variabilidad de donante a donante. Y en este caso para los subproductos, el 93 % de la variabilidad es de donante a donante. ¿Te suena?
brezo corriendo	Sí, sí. Y realmente, ya sabes, como estaba diciendo antes... antes de eso, ya sabes, tuve esta conversación,
	que acabo de decir, cada vez que me preguntas, sabes, ¿vas a usar algo diferente que necesitamos bloquear y dije, creo que vamos a... verás muchos donantes a variabilidad de los donantes, por lo que no me sorprende en absoluto.
andres carlos	Bien, una cosa que voy a señalar aquí es que está un poco oculto en el modelo de efectos fijos, pero si quiere ver la variabilidad de su error aquí, puede mirar la tabla ANOVA.
	Y si observa el error cuadrático medio, entonces esa es su variabilidad de error, su variabilidad residual, entonces .8477 para el subproducto.
	Y si miramos aquí por subproductos en el modelo mixto, vemos este .847, está bien. Y no son eso... entonces la razón por la que están cerca porque esa es la variabilidad residual en ambos modelos.
	y estimando básicamente la misma cantidad en ambos modelos. Pero el... este modelo, el modelo mixto, nos da el componente de varianza adicional aquí para el donante y eso nos ayudará para este carácter de proceso... para este
	análisis de capacidad sobre el que está preguntando. Así que bajemos y echemos un vistazo a eso. Entonces, ¿cómo podríamos... qué haríamos en el
	modelo de efectos fijos?
	Bueno, nuevamente, sabemos que... obtendrá diferentes donantes, por lo que sus valores pueden estar cambiando. Entonces, si encendemos el simulador, realmente, su única opción aquí
	y no es una aproximación terrible si tiene más de uno... más de unos pocos donantes, pero echemos un vistazo a esto. Así que activaremos Agregar ruido aleatorio y aquí vamos a ver esto
	Estos valores son de la raíz cuadrada de su MSE, por lo que esta es su varianza y, por lo tanto, la raíz cuadrada de este .8477 será su desviación estándar para la variabilidad de su error.
	Y también podemos ver eso en la tabla REML, no está activado de forma predeterminada, pero si hace clic con el botón derecho y activa el componente de varianza de la raíz cuadrada de la columna, ahora podemos verlo aquí.
brezo corriendo	Otro truco. Gracias.
andres carlos	Sí.
	Así que .92, y eso es lo mismo... de eso viene este .92, incluyendo la variabilidad de error que ya detectó en su modelo.
	Y si solo simulamos ahora, sin embargo,
	ahora obtenemos este rango estrecho, pero esto es una simulación para Donante 1, Donante 2, y pueden ver cómo las medias se desplazaron hacia arriba allí, por lo que la media se desplaza hacia arriba
	para donante 4. Si cambio a Donante 3, que es más pequeño que aquí, voy a cambiar hacia abajo.
	Entonces, una cosa que puede hacer para aproximarse allí es que puede configurar el donante al azar y eso es una especie de arranque sobre los donantes disponibles que tiene. Y pueden ver que ahora nuestra desviación estándar está subiendo a este 2 a 3,
	que mirando aquí al modelo mixto, donde tenemos los efectos aleatorios de los donantes, por lo que tenemos la variabilidad total, que no es solo la variabilidad residual, sino también la
	variabilidad incluyendo también a los donantes. Eso es alrededor de 3.5. Sin embargo, si haces eso, obtienes esta distribución de simulación artificialmente desigual, y eso es un artefacto de tener solo cuatro donantes aquí. Asi que
	no es el mejor de los enfoques, pero ese es el... tipo de lo mejor que haces con el modelo de efectos fijos.
	También otra cosa que señalaré sin entrar en demasiados detalles, son las estimaciones de sus donantes aquí.
	en el modelo de efectos fijos son bastante similares a estas predicciones de efectos aleatorios en el modelo mixto. La diferencia es que estos en el modelo mixto se reducirán adecuadamente, en función de esta relación de varianza. se llama un
	propiedad de reducción de estas estimaciones y le brinda predicciones un poco mejores, estimaciones un poco mejores de la variabilidad de su donante...
	de sus efectos de donante. Por lo tanto, no entraré mucho más en eso, pero solo quiero señalar que son bastante similares, pero hay una pequeña diferencia allí, en caso de que necesite verlo usted mismo.
	Pero yendo aquí ahora, ¿cómo podemos hacer esto en el modelo con los efectos de donantes aleatorios? Si puedo encender el simulador.
brezo corriendo	Bueno.
andres carlos	Y una nota de precaución antes de que le muestre la forma correcta de hacerlo, es que me he dado cuenta, si activa las predicciones condicionales aquí e intenta agregar el ruido,
	Y el ruido ahora está establecido en esos... es bastante similar a lo que vimos aquí en el modelo fijo, pero eso es solo en este momento, incluida la variabilidad residual en este momento.
	Pero si trato de hacer esto con este perfilador condicional....
	Así que encuentro que... cambie a Donante 3, note que si cambié los donantes, esto no se está desplazando hacia arriba y hacia abajo, así que no... no intente el mismo efecto allí. Algo está pasando aquí con las predicciones condicionales y el simulador aquí. Asi que
	no simule para predicciones condicionales. Queremos simular desde el...
	con esa opción desactivada, como está por defecto.
	Pero ahora puede ver que aquí hay este tipo de distribución estrecha, en relación con este intervalo de confianza más amplio.
	Y la razón es que esta desviación estándar predeterminada no es la correcta que queremos usar. Queremos usar... subir aquí a la tabla REML... y no queremos solo la variabilidad dentro de los donantes, queremos la variabilidad total.
	Entonces, la desviación estándar de la variabilidad total aquí es 3.53.
brezo corriendo	Bueno.
andres carlos	Por producto, queremos cambiar esto usando esa tabla REML.
	Y no tuve el control ni transmití antes, así que voy a agregar esto
	componente de varianza de raíz cuadrada nuevamente; es aquí arriba, 3.16.
	Y ahora, cuando hago eso y simulo, pueden ver
	Obtengo esta distribución más amplia,
	sí, que va a
	refleje mejor lo que verá en el futuro con donantes adicionales de la misma población y le dará una mejor estimación de su... de su tasa de defectos.
	Y pueden comparar esto ahora con lo que ven aquí, esta distribución desigual, esta distribución artificialmente desigual
	en el modelo fijo. Ahora, si tiene 1,000 donantes, para los cuales obviamente no tendrá el presupuesto, pero si lo tuviera, estas distribuciones se aproximarían entre sí, y puede ver que las desviaciones estándar no están demasiado separadas. Ambos se están acercando a ese 3.1 y 3.5.
brezo corriendo	Sí, creo... Creo que el modelo de efectos aleatorios es lo que realmente esperaríamos.
	Sí, eso es lo que esperamos, especialmente si tuviéramos una gran cantidad de donantes. Bueno, bien.
andres carlos	Y he notado que ahora tienes estos... todos están arreglados. ¿Es así como le gustaría hacerlo para su análisis de capacidad, porque
	Mira, solo tienes la variabilidad de los donantes y luego la variabilidad del error, ¿y luego tienes esto arreglado?
brezo corriendo	Ya sabes, que así es tradicionalmente como lo hacemos... que lo hemos hecho, sin embargo, hay realmente dos cosas que quiero abordar.
	Uno se llama rangos operativos normales, y veamos si tiene un ejemplo para eso. Pero realmente lo que los rangos de operación normales son estos...
	es que si miras algo como el tiempo, ¿de acuerdo? El tiempo es algo que podemos arreglar. Digamos que queríamos arreglarlo en 5.5. Si ponemos un 5,5 y cuando va, pasa de 5,5 horas, y luego se para.
	Pero, sin embargo, la temperatura y el pH no son así, como si fijamos la temperatura en, ya sabes,
	algunos 27.45 o en algún punto fijo, pero lo que va a hacer es que va a tener, ya sabes, una cierta variabilidad natural en torno a eso de como un ??? capacidad,
	o simplemente, ya sabes, simplemente es biofarmacéutica. Entonces, ya sabes, la temperatura no se va a fijar en eso, ¿podemos dar cuenta de eso en términos de nuestra capacidad de proceso?
	Rangos de operación normales
	???
andres carlos	Bien, ¿tienes una idea de cuánto varían históricamente? ¿Qué podría ser un estándar? Porque lo que podemos hacer en JMP es que podemos sentar esto de forma aleatoria fija.
	Y podemos decir que está bien, tiene un medio de
	27.45.
	Y si tiene alguna idea, y también podríamos hacer eso para el pH, y si sabe cuáles son esas... qué tipo de desviaciones estándar razonables son, cuánto varían.
brezo corriendo	Sí, sí, lo hago, ya sabes. Hice algunos análisis de datos sobre algunas cosas que hicimos en el pasado y, ya sabes, diría que si miras algo así, parece una distribución, diría 95 % del tiempo.
	Veamos, tendría que estar en el medio, ya sabes, más o menos uno, así que diría que tal vez la desviación estándar sería 0,5.
	para temperatura De acuerdo, y para el pH... para el pH, estaría entre si configuro ese 6.54, si envío un 6.5 es tal vez similar, no sé, digamos, digamos...
	sabes,
	la desviación estándar sería .1, está bien.
	Y creo que nuestros puntos fijos...
	Creo que nuestros puntos de ajuste para, veamos, ¿cuál fue para la temperatura? ¿Fue eso fue eso fue para la temperatura 27.45 y 6.54?
	6.5, creo que es 6.5.
brezo	Vamos a ver...
brezo corriendo	20...sí 6.5. Sería 6,5 y para la temperatura, sería 27,5. Eso es lo que sería. Aquí vamos. Sí, sí, está bien, sí. Eso es exactamente de lo que estoy hablando, Andrew. Se llama rangos operativos normales y quiero dar cuenta de eso, en términos de estimación de la capacidad del proceso.
andres carlos	Bien, ahora, ahora que habilitamos esa configuración, y tenemos esta variabilidad total para el donante, más la variabilidad del error,
	ahora, cuando tú... cuando simulamos, obtenemos la variabilidad adicional ahora
	eso es introducido por la variabilidad en sus factores, y puede verlo reflejado en la tasa de defectos.
	Y también,
brezo corriendo	Solo quiero señalar aquí también,
andres carlos	también puede, dado que esto no tarda tanto en ejecutarse, puede aumentar su número de ejecuciones
	para obtener una mejor estimación. También puede ver cómo obtiene una distribución más suave a partir de la simulación aquí.
	Y luego también puede simular estos valores en una tabla, donde ahora obtiene, para cada simulación, obtiene una fila diferente, y puede ver la viabilidad celular pronosticada y los subproductos en esa configuración del simulador, y puede hacer análisis adicionales con este,
brezo corriendo	Sí, en ese caso obtendrías algo como un
	CPK, ¿verdad? Quiero decir, si lo hiciste de esa manera, ¿obtuviste algún tipo de CPK estimado de esa manera?
andres carlos	Sí, sí, puedes juntar eso.
brezo corriendo	Está bien, increíble. Bien, eso fue lo primero, ¿cómo contabilizar los rangos operativos normales, pero hay una cosa más? capacidad de proceso que quiero abordar. Ya sabes, no es necesario
	sin embargo, es así, nos gusta ver lo que se llama rango aceptable probado. Y esto es lo que es el rango aceptable probado.
	Dice, si dijera la temperatura y el pH en nuestros puntos establecidos y no les permitiera variar,
	pero dejo que el tiempo varíe entre su configuración baja y alta, y sería igualmente posible que fuera así de bajo frente a esto
	ajuste alto, ¿qué esperaría, cuál sería mi capacidad de proceso? Y realmente lo que estamos haciendo es tratar de probar que si dos de estos son puntos fijos y uno de ellos varía, entonces está dentro de su capacidad de proceso aceptable. Entonces, ¿cómo abordaríamos eso?
andres carlos	Bien, entonces dijiste, el tiempo y... la temperatura y el pH están en su punto establecido.
brezo corriendo	Eso es correcto.
andres carlos	Y luego el tiempo, sin embargo, por lo que puede variar a lo largo de él.
	Entonces, lo que haremos, en lugar de decir normal, lo que haremos aquí es establecer esto en uniforme.
	Y estos son los ajustes alto y bajo del experimento ahora, 1.9 a 9.1.
	Y puedes cambiar eso según sea necesario, pero es que...
	¿Te escuché bien? Qué es...
brezo corriendo	Eso fue eso... eso es exactamente lo que...
	eso es exactamente lo que es. Así que si... si hiciera algo así es... y de verdad, de verdad...
	en este caso, como, ¿podemos incluso cambiar eso? ¿Podemos siquiera decir que eso es lo que dijimos en el experimento, pero quiero ver si nuestros rangos aceptables probados, entre dos y nueve, quiero decir, podría... podría cambiar eso de alguna manera?
	Sí, puedes. Está bien, ni siquiera sé eso.
	Sí, entonces puede cambiarlos e incluso simular lo que sería y eso se llama rangos aceptables probados, está bien,
	donde estamos arreglando esos dos. Entonces, lo que haríamos, agradezco que me muestres esto, pero, chico, y voy a intentar esto por mi cuenta, lo que haría es que haría eso para cada uno de estos, correcto, haría eso para el tiempo y lo haría para la temperatura y lo haría
	eso para el pH. Y solo para garantizar que tengamos una capacidad de proceso aceptable.
andres carlos	Bien, lo bueno es que eso es realmente fácil de hacer aquí.
brezo corriendo	¿Puedes mostrarme solo una cosa más, de acuerdo? Solo, sí, adelante y haz eso allí mismo, solo entre 25 y 30, el uniforme entre 25 y 30. 25 y 30. Bien, ¿puedes simular eso en una mesa?
	Haga una tabla y solo mire... No... solo mire la distribución de la viabilidad celular y por producto.
	Oh, es cierto. Te da esa capacidad de proceso. me encanta eso
andres carlos	Porque te pones en el trabajo que ahorras
	eso como una propiedad de columna para esos límites de especificación.
brezo corriendo	Eso es... eso es tan fácil. Está bien, está bien, te lo agradezco. Creo que lo único que quería preguntarte es... también te envié otro conjunto de datos.
	donde estamos mirando,
	ya sabes, haciendo una comparación de pequeña y gran escala en comparabilidad, correcto. Y luego realmente lo que estamos tratando de hacer con la comparabilidad
	es, tengo algunas ejecuciones a pequeña escala, tengo algunas, ya sabes, algunas ejecuciones a gran escala, y para mis CQA(?), quiero mostrar que no son exactamente iguales, pero están dentro, ya sabes, una especie de...
	algún tipo de límites, está bien, algún tipo de significado práctico, y se llama equivalente a la comparabilidad. Sé que sabe lo que es eso, pero ¿cómo puedo, ya sabe, cómo puedo explicar, ya sabe, la variabilidad de donante a donante allí?
andres carlos	Vale, sí, y lo vi. Y vi eso también así que...
	En primer lugar, tal como vimos el conjunto de datos anterior, veamos qué sucede si no incluye la información del donante.
	Bien, entonces mencionaste que para la viabilidad celular, estás usando un equivalente EAC, un criterio de 2.
	Y lo que vemos aquí
	es que el valor P máximo es... no rechazamos la hipótesis nula, lo que, en este caso, significa que no detectamos la equivalencia, lo cual
	no coincide con nuestra expectativa aquí de que usted piensa que estos son en realidad procesos equivalentes.
	Entonces lo que está pasando es esto... que la información se está perdiendo en el ruido de los donantes.
	Y, como....
brezo corriendo	Cada vez que veo eso... solo desplácese hacia arriba solo un
	segundo, solo un segundo... lo veo. Veo que. Veo ese punto que me muestra en la grafica que me muestra la diferencia de
	negativo .49
	en el gráfico y digo, bueno, eso no es demasiado grande, pero se ve muy, muy ancho.
	Bueno.
andres carlos	Eso se debe a la variabilidad adicional que entra en esa estimación para el ancho de los intervalos de confianza.
	porque recuerde que el bloqueo elimina... elimina la variabilidad de su estimación.
	cuenta...
brezo corriendo	Bueno.
andres carlos	Eso es exactamente lo que está pasando aquí, así que en ambos casos, no está detectando equivalencia entre su escala grande y pequeña,
	entre su... para viabilidad celular o subproducto. Y pueden ver que hay mucho en este informe aquí. Es mucho trabajo configurar esto y lo mostraré después de mostrarles una cosa más aquí. Todo lo que quiero mostrar ahora es que ahora incluí los efectos de los donantes como efectos aleatorios,
	y ahora puedes ver
	con un valor P pequeño que rechazamos, lo que significa que en realidad ahora estamos concluyendo que... la equivalencia final, dado el EAC de 2 para la viabilidad celular y también por ahora para los valores P máximos, uno que vamos a ver donde
brezo corriendo	El tres.
andres carlos	Para el EAC de tres para
	por producto. Y la forma en que configuramos esto es, déjame mostrarte esto porque sé que tienes que irte, tienes que saltar a otra reunión dentro de un minuto más o menos.
	Tenemos escala y luego solo haré viabilidad celular por ahora. Así vamos a configurar la prueba sin efecto donante, pero si añadimos donantes, ahora podemos guardarlos como efecto aleatorio.
	Ejecute el modelo.
	Y vamos a estimaciones, comparaciones múltiples.
	Todo por parejas. Estudiantes T. OK, y luego desde aquí,
	prueba de equivalencia
	Sí, usa nuestro EAC de 2.
brezo corriendo	Sí.
	Y luego incluso muestra desde esos intervalos de confianza hasta esos dos valores P.
	también se muestra a partir del intervalo de confianza.
	¿Buen amigo mío, Chris? en su doctorado estudió intervalos, así que a él y a mí realmente me encanta...
	intervalos de amor. Siempre habla de eso cuando estamos esquiando, pero eso es lo que dice ese intervalo de confianza inferior y superior del 95%, eso también sería compararlo con eso.
	Sí, eso es todo.
andres carlos	mmmmmm y.
	Lo último, mi último punto para nosotros, podría decir, está bien, antes hablamos sobre el beneficio de los efectos aleatorios versus los efectos fijos para el donante en el no... en el
	no comparabilidad, no prueba de equivalencia, solo la prueba de los parámetros. Preparé un análisis de poder usando JMP Pro, porque en JMP Pro si construyes un modelo mixto,
	bajo la personalidad mixta, existe esta característica agradable llamada guardar, las columnas guardan la fórmula de simulación. Ahora esto...
	y si entra aquí, hace que sea muy fácil simular modelos mixtos. Puede pasar y cambiar la configuración.
	Y así lo hice, y entonces ejecuté un análisis de poder para ver cuál es mejor después de simular bajo un modelo mixto para usar... tratar a los donantes como efectos fijos o aleatorios y, al menos en el caso que ejecuté, yo estaba obteniendo una mayor potencia que se puede ver en los recuadros aquí. tenía un poder de
	.62 para mis efectos de donantes aleatorios bajo la misma prueba versus .52 para el...
	para los efectos fijos. Y ambos mantuvieron las tasas de error nominales para eso, así que es algo que comencé a analizar, pero parece que podría haber un beneficio al tratar también los efectos de los donantes como aleatorios dentro de la prueba de equivalencia.
brezo corriendo	Sí, creo, Andrew, creo que definitivamente me convenciste de que a medida que avanzamos,
	ya sabes, siempre estamos, dado que estamos en terapias celulares, que siempre vamos a tener ese efecto de donante a donante, creo. Definitivamente, esto me convenció de que tiene sentido que lo veamos como un efecto de bloque aleatorio.
	Entonces, esperamos que todos hayan disfrutado la aplicación de ver tanto la capacidad del proceso como la comparabilidad, dos cosas que son muy importantes.
	para nuestros científicos e ingenieros que están en la industria farmacéutica y biofarmacéutica. Creo que la aplicación muy específica de la que hablamos es muy
	forma innovadora en la que estamos desarrollando terapias ahora llamadas terapias genéticas y celulares, y espero que podamos
	que proporcionamos algo de valor mostrándole, por ejemplo, cómo se puede manejar tanto la capacidad del proceso de inferencia como la comparabilidad. Y esperamos verlos en la conferencia, para presentar esto nuevamente y responder cualquier pregunta que puedan tener.
andres carlos	Gracias, Brady, lo aprecio. No entendí tu apellido, Brady. Que fue eso.
	Brady Brady.
	Brady.
brezo corriendo	Bien, mi primer nombre es Brady, mi apellido es Brady, está bien.
andres carlos	Bueno.
brezo corriendo	Genial, sí, sí, sí para ti, sí, sí, sí.
andres carlos	Gracias, Andrés. Lo aprecio. Sí, gracias a todos por acompañarnos.

FugarseGAMACalidad y fiabilidadRe: La nueva frontera de los productos biofarmacéuticos: Modelado de la variabilidad del paciente/donante para la terapia génica/celular en JMP (2021-US-30MP-887)

Presentación brillante. Realmente útil para comprender algunos de los desafíos en la terapia celular y génica, una industria en rápido crecimiento y muy importante.

Sin embargo, seguramente podría haber encontrado un nombre más creíble para el cliente.