Lautsprecher | Transkript |
| Tiffany | Zunächst einmal vielen Dank, dass Sie heute bei uns waren. Wir werden über die Charakterisierung unterschiedlicher Bioverarbeitungsprozesse reden … sehen … und uns wirklich auf pDNA konzentrieren, um zu sehen, wie fraktional gewichtetes Bootstrapping wirklich möglich ist |
| zu Ihren Prozessen hinzufügen. Deshalb wird Phil in der zweiten Hälfte der Präsentation zu mir kommen, um den JMP durchzugehen |
| Beispiel, sowie einige verschiedene Techniken zu geben. |
| benutzt werden. |
| Ich werde über die CMC-Strategie und Biotechnologie sprechen, darüber, wie wir ein Medikament auf den Markt bringen und wie wir neue Tools wie FWB nutzen können, um unsere Prozesse umzusetzen. |
| Also lasst uns anfangen. Also die Reise zur Kontrolle der Chemieproduktion. Es ist also eine sehr lange Reise und wir werden darüber diskutieren. |
| Warum DOE, warum prädiktive Modellierung? Es ist sehr komplex, ein Medikament auf den Markt zu bringen. Dabei geht es nicht nur um die Experimente, sondern auch um die Klinik. |
| und dass alles zusammenpasst. Deshalb werden wir uns auch mit systemischen Denkansätzen befassen. Und dann natürlich die Charakterisierung dieser Bioverarbeitung und dann die Fallstudie, die Phil durchführen wird |
| diskutieren. Wie sieht also der CMC-Weg aus? Dies ist ein allgemeines Beispiel und wir gehen von der Toxikologie aus. Es ist also zu sehen, dass es keine Wirksamkeit hat. Funktioniert es. |
| in einem nichtmenschlichen Prozess. Bis hin zur kommerziellen Fertigung, in die viele Dinge einfließen, zum Beispiel die Prozessentwicklung. |
| Sie müssen aber auch ein Zielproduktprofil haben. Was soll das Medikament, das Sie entwickeln, tatsächlich bewirken? Und es ist wichtig, das zu verstehen, während Sie das durchmachen. Und dann natürlich das |
| auch das qualitativ hochwertige Zielproduktprofil. Dies ist ... welche Aspekte sind notwendig, damit das Molekül wie vorgeschrieben funktioniert? |
| Und dann schauen wir uns die kritischen Qualitätsmerkmale an und durchlaufen dann den Prozess, sodass es ... es ist eine ... es ist eine Gruppe |
| weil Sie über Ihre Prozessentwicklung, Prozesscharakterisierung, Prozessqualifizierung und das BLA verfügen. In jedem dieser Schritte steckt eine Menge Arbeit. |
| Und wir möchten auch sicherstellen, dass Sie diese Daten tatsächlich erstellen, während Sie die verschiedenen Phasen durchlaufen |
| Gruppierungen. Denn wenn es um die Prozesscharakterisierung und Prozessqualifizierung geht, möchten Sie sicherstellen, dass Sie so viel wie möglich von Ihren bisherigen Informationen nutzen können, damit Sie tatsächlich kürzere Zeiträume haben |
| Ihre Zeitpläne. Sie könnten sagen: „Tiffany, ich mache die Prozesscharakterisierung während des gesamten Prozesses.“ Und ich sage: „Absolut.“ Aus regulatorischer Sicht benötigen wir jedoch eine Prozesscharakterisierung, die speziell für den CMC-Pfad gilt. |
| Jeder hat wahrscheinlich in den Nachrichten von Impfstoffen sowie Zell- und Gentherapien gehört. Es ist im Moment ein sehr heißes Thema, und das ist es auch |
| Wir bieten Patienten neue Behandlungsmöglichkeiten, die wir noch nie zuvor behandeln konnten. |
| Und so gibt es in den beiden großen Gruppen Zelltherapien und Gentherapien unterschiedliche Aspekte. Rechts. Wir haben also Immuntherapien. Wir haben Stammzellen. |
| Wir betreiben regenerative Medizin. Stellen Sie sich vor, Sie hätten einen Schaden im Rücken und könnten sich regenerieren. Es gibt riesige |
| Betonung dieser Gruppierung. Aber es gibt auch einen großen Schwerpunkt auf Gentherapien. Virale Vektoren. Nutzen wir bakterielle Vektoren? Wie kommen wir an die DNA? |
| in das System, um eine Behandlung für die Patienten zu sein? Nun, Plasma-DNA ist einer dieser Aspekte und Phil hat eine erstaunliche Fallstudie, in der sie eine Optimierung vorgenommen haben. |
| Man könnte also sagen: „Was ist pDNA?“ Und warum ist es wichtig, abgesehen davon, dass es Teil des Bereichs der Gentherapie ist, der im Moment sehr interessant ist?“ |
| Nun, Tatsache ist, dass es verwendet werden kann für ... in vorbeugenden Impfstoffen, Immunisierungsmitteln, für ... Vorbereitung ... Herstellung von Hyper-Immunglobulin |
| Krebsimpfstoffe, therapeutische Impfstoffe, Genersatz. Oder vielleicht hast du es getan |
| ein Kind, richtig, das eine seltene Genmutation hat. Können wir reingehen und die Reparaturen durchführen? All diese Dinge hängen damit zusammen und da die Gentherapie-Technologie weiter wächst, |
| Die Vorschriften nehmen immer mehr zu, je näher man der Kommerzialisierung kommt, und auch die Datenmenge nimmt zu. |
| Stellen Sie sich vor, dass Gentherapien und Zelltherapien bereits vor mehr als 20 Jahren mit dem ??? Zellkultur und monoklonale Antikörper |
| Es ist eine erstaunliche Welt, in der wir jeden Tag neue Dinge lernen und sagen: „Oh, |
| Das ist keine Plattform.“ Wir brauchen neue Ausrüstung. Wir brauchen neue Arbeitsweisen. Wir müssen in der Lage sein, Datensätze zu analysieren, die sehr, sehr klein sind, da bei Zelltherapien und Gentherapien die Anzahl der Patienten typischerweise geringer ist als bei anderen Indikationen. |
| Wie geht es also mit pDNA weiter? Da der Markt für Zelltherapie und Gentherapie weiterhin wächst, werden wir diesen Weg natürlich weiter verfolgen |
| in die Kommerzialisierung. Wir müssen in der Lage sein, Hand in Hand mit der FDA zusammenzuarbeiten, denn das sind Dinge, die wir noch nie zuvor getan haben. Wir verwenden Rohstoffe, die wir nicht verwenden, und andere |
| ...andere Indikationen für Medikamente. Es gibt also viel zu tun. Es ist auch wichtig, diese Produkte wie die pDNA so herstellen zu können, dass wir den Vektor in unserem Recht erhalten |
| Volumen, sondern auch Qualitätsaspekt. Wenn Sie also die besten Medikamente der Welt haben, diese aber nicht selbst herstellen können, dann haben Sie die Medikamente nicht. Rechts? Sie können es den Patienten nicht liefern. |
| Deshalb müssen wir auch sicherstellen, dass unser Prozess gut charakterisiert ist. Und wie ich bereits erwähnt habe, sind viele dieser Anzeichen sehr gering. Daher sind auch die klinischen Studien klein. |
| Und gleichzeitig sind die Patienten oft sehr, sehr krank. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, dass wir in der Lage sind, unsere Daten zu analysieren und auch sehr schnell auf ihre Bedürfnisse zu reagieren. |
| Sowohl im klinischen Aspekt als auch bei der Kommerzialisierung. Wir wollen nicht diese Situation haben, in der ich das Medikament nicht herstellen kann, oder? Ich möchte es schaffen. |
| Auch die Herstellung ist eine sehr wichtige Sache. Ich weiß also nicht, ob Sie es in den Nachrichten bemerkt haben, es gab eine Menge davon |
| Ankündigungen von Erweiterungen. Natürlich erweitern die Menschen ihre Kapazitäten für Impfstoffe, aber einer der großen Schritte ist auch pDNA. Die Menschen geben Millionen von Dollar aus, manchmal sogar Milliarden von Dollar |
| bei der Vergrößerung dieser Produktionsstandorte. Und Sie könnten sagen: Na gut, Sie vergrößern Ihren Produktionsstandort. |
| Das ist großartig. Aber jetzt muss ich in der Lage sein, Technologie in diesen Produktionsstandort zu transferieren. Ich muss sicherstellen, dass mein Prozess robust ist ... robust und nicht nur das |
| kann übertragen und skaliert werden, aber ich muss sicherstellen, dass ich die statistische Aussagekraft habe |
| Ich weiß, dass mein Prozess die Kontrolle hat. Ich habe vielleicht eine Variabilität von 2 %, aber ich habe immer eine Variabilität von 2 %, und ich lasse sie zum Beispiel charakterisieren. |
| Und da immer mehr Kapazitäten verfügbar werden und wir auch Engpässe haben, stellt sich die Frage: „Wo bringe ich mein Produkt hin?“ Berücksichtige ich diese Aspekte und entwerfe die Produkte früher für die Fertigung. |
| Und Sie könnten mehrere Produkte in Ihrer Pipeline haben. Sie möchten also sicherstellen, dass Sie lernen und in der Lage sind, sich diese Informationen zu besorgen und zu sagen: „Lassen Sie mich dazu eine prädiktive Modellierung durchführen. Es handelt sich möglicherweise nicht um das exakte Produkt, aber es weist ähnliche Eigenschaften auf.“ |
| Damit ist der Weg zur Kommerzialisierung sehr integriert, genau wie die CMC-Strategie den klinischen Aspekt berücksichtigt. |
| Alles kommt zusammen, um ein Molekül voranzutreiben. Wir haben auch |
| über den Systemaspekt nachzudenken. Warum? Denn wenn wir etwas im Upstream-Bereich tun, könnten wir die Produktivität steigern |
| Sagen wir mal 200 %, was wir anstreben: „Ja, ich habe meinen Meilenstein erreicht.“ Ich kann meinen Patienten beliefern. Aber ob mein Downstream oder meine Zelle |
| Wenn die Wiederherstellung das Produkt nicht wirklich zurückgewinnen kann, sei es zum Beispiel eine Zelle oder ein Proteintherapeutikum, dann haben wir kein Produkt. Die ganze Arbeit wird irgendwie über Bord geworfen. Also die Systeme haben |
| Ansatz, bei dem Sie sicherstellen, dass Sie alle verschiedenen Gruppen aus dem Geschäft, der Lieferkette, der Qualitätskontrolle und der Entdeckung einbeziehen ... Jeder verfügt über das Wissen, das er mitbringt, um es am Ende dem Patienten zu liefern, was sehr wichtig ist. |
| Also werde ich es jetzt Phil übergeben. Ich hätte gerne viel mehr darüber gesprochen, wie wir Medikamente entwickelt haben, aber mal... mal sehen, wie wir einige unserer Daten analysieren können. Also, Phil, ich übergebe es dir jetzt. |
| Philip Ramsey | Okay, vielen Dank, Tiffany, für diese Diskussion |
| um die Bühne für eine Fallstudie zu bereiten. Ich werde die meiste Zeit in JMP damit verbringen, einige der wichtigen Tools zu demonstrieren, die in JMP vorhanden sind. Sie wissen vielleicht nicht einmal, dass es sie gibt, |
| die für die Prozessentwicklung tatsächlich sehr wichtig sind, insbesondere im Zusammenhang mit dem CMC-Pfad, der Kontrolle der chemischen Herstellung und der Qualität durch Design. |
| Und zwei wichtige Merkmale der Prozessentwicklung, und das sind im Allgemeinen: |
| Hier möchten Sie einen Prozess entwerfen, ihn aber auch charakterisieren. Tatsächlich muss man die gesamte Betriebsregion charakterisieren. |
| Und natürlich wollen wir optimieren, damit wir eine höchst wünschenswerte Produktion haben. Worüber wir oft nicht genug sprechen, ist, dass es bei diesen Aktivitäten grundsätzlich um Vorhersagen geht. |
| Wir müssen leistungsstarke Vorhersagemodelle entwickeln, die es uns ermöglichen, die zukünftige Leistung vorherzusagen. Das ist für Regulierungsbehörden ein sehr wichtiger Teil, insbesondere in der späten Entwicklungsphase. Du musst es demonstrieren |
| dass Sie ein Produkt zuverlässig produzieren können. Nun, ein wichtiger Artikel zu diesem Thema der Prozesscharakterisierung und -vorhersage war der sehr berühmte Artikel von George Box und seinen Kollegen |
| Kohorte Wilson, der Ingenieur war. |
| Und dabei sprachen sie über die Anfänge einer Reaktionsoberfläche, wie die Menschen heute bemerken. |
| Und der Schlüssel dazu ist ihre Arbeit mit etwas, das sie das vollständige quadratische Modell nannten. Na, was ist das? Nun, das ist ein Modell, das die Haupteffekte enthält, |
| alle wechselseitigen Wechselwirkungen und quadratischen Effekte. Und dies ist wahrscheinlich immer noch der Goldstandard für die Erstellung von Prozessmodellen, insbesondere für die Produktion. |
| Aber was den Leuten vielleicht nicht bewusst ist, sie sind gut für die Optimierung. Sie sind gute Näherungen zweiter Ordnung für diese unbekannten Antwortfunktionen. Was nicht so gut verstanden wird, ist, dass sie im gesamten Designbereich oft nur eine schlechte Annäherung an die Reaktionsoberfläche darstellen. |
| Und 1996 veröffentlichten der verstorbene John Cornell und natürlich viele Leute wissen, Doug Montgomery einen Artikel, der wirklich unterschätzt wird. |
| Und dann haben sie in diesem Artikel darauf hingewiesen, dass das vollständige quadratische Modell oft nicht ausreicht, um einen Designraum zu charakterisieren. Betrachten Sie es aus der Sicht eines Wissenschaftlers und überlegen Sie, wie dynamisch diese biochemischen Prozesse sind |
| Prozesse sind oft. Mit anderen Worten: Es gibt ein hohes Maß an Nichtlinearität, das zu Reaktionsflächen mit ausgeprägter zusammengesetzter Krümmung in verschiedenen Bereichen führt. |
| Und das vollständige quadratische Modell kann damit einfach nicht umgehen. Sie schlagen also vor, dieses Design zu erweitern und Dinge wie Quadratisch um Linear, Linear um Quadratisch und Gerade hinzuzufügen |
| quadratisch durch quadratische Wechselwirkungen. Es stellt sich heraus, dass diese Modelle Entwurfsbereiche besser annähern können als vollständig quadratische Modelle. Das werde ich Ihnen gleich demonstrieren. |
| Aber es gab ein Problem für sie. Erstens gefiel den traditionellen Statistikern dieser Ansatz nicht; Das ändert sich heutzutage dramatisch. |
| Es gibt jedoch viele dieser Begriffe, die einem Modell hinzugefügt werden können, sodass sogar ein großes zentrales Verbunddesign entsteht |
| wird supergesättigt. Was bedeutet das? Das bedeutet, dass es mehr Unbekannte p gibt, als es Beobachtungen gibt und die Modelle angepasst werden müssen. Es stellt sich heraus, dass dies heutzutage im Zeitalter des maschinellen Lernens und neuer Techniken für die prädiktive Modellierung kein wirkliches Hindernis darstellt. |
| Was wir also tun werden, ist, etwas zu verwenden, das als fraktional gewichtetes Bootstrapping bezeichnet wird. Dies kann in JMP Pro erfolgen. |
| Und etwas namens Modellmittelung, um Modelle zur Vorhersage von Reaktionsflächen zu erstellen, und ich werde tatsächlich diese großen erweiterten Modelle verwenden. |
| Okay, wenn Sie also versuchen, diese Vorhersagemodelle zu erstellen, beispielsweise für Quality by Design, müssen Sie eine Reihe von Dingen beachten. Eins, |
| Auch 1996 schrieb einer der Pioniere des maschinellen Lernens, der verstorbene Leo Brieman, einen Artikel, der wiederum nicht annähernd so viel Anerkennung fand, wie er sein müsste. Und er wies darauf hin |
| dass alle diese Modellbildungsalgorithmen, die wir zur Vorhersage verwenden (und dazu gehören die Vorwärtsauswahl, alle möglichen Modelle, die besten Teilmengen, das Lasso) |
| sind von Natur aus instabil. Was bedeutet das? Instabilität bedeutet, dass kleine Störungen in den Daten zu stark variierenden Modellen führen können. |
| Also hat er einiges unternommen, um darauf hinzuweisen, und er hat eine Strategie vorgeschlagen und gesagt: „Nun, wenn Sie das irgendwie simulieren könnten.“ |
| Wenn wir das Modell anpassen und die Daten bei jedem Simulationslauf irgendwie verfälschen, könnten wir eine große Anzahl von Modellen anpassen und sie dann mitteln. Und er zeigte, dass darin Potenzial steckt. |
| Damals verfügte er nicht über viele Werkzeuge dafür. Aber heute zeige ich Ihnen, dass wir in JMP Pro viele Tools haben und dass Briemans Idee tatsächlich sehr gut ist. |
| Mittlerweile ist die Idee der Ensemble-Modellierung und Modellmittelung auf die eine oder andere Weise allgemein im maschinellen Lernen und Deep Learning akzeptiert. |
| Übrigens möchte ich kurz darauf hinweisen, dass John Sall vor Jahren mit der schrittweisen Plattform von JMP eine Form der Modellmittelung eingeführt hat. Es ist ein verstecktes Juwel in JMP. Funktioniert gut und ist in beiden Versionen von JMP verfügbar, ich werde jedoch eine umfassendere Lösung anbieten |
| Dies ist in JMP Pro möglich. Und diese Lösung wird als fraktional gewichtetes Bootstrapping mit automatischer Validierung bezeichnet, und ich werde erklären, was das bedeutet. |
| Wenn wir Vorhersagemodelle erstellen, stehen wir vor einer Herausforderung. Wir brauchen einen Trainingssatz, der zum Modell passt, dann brauchen wir einen zusätzlichen |
| oder einen Validierungsdatensatz, um das Modell zu testen, um zu sehen, wie gut es vorhersagen kann. Nun, DOE verfügt einfach nicht über diese zusätzlichen Studien. Tatsächlich steckte Brieman in diesem Punkt fest. |
| Es gibt keine Möglichkeit, wirklich einen Validierungsfehler zu generieren. Nun, im Jahr 2017 bei Discovery Frankfurt, Chris Gotwalt, Leiter der statistischen Forschung bei JMP, und ich |
| hielt einen Vortrag und das, was wir als fraktional gewichtetes Bootstrapping und automatische Validierung bezeichneten. Was bedeutet automatische Validierung? Es bedeutet, dass dies nicht scheinen wird |
| Intuitiv, wir werden das Trainingsset auch als Validierungsset verwenden. Sie sagen: „Nun, das ist verrückt.“ Es sind die gleichen Daten.“ |
| Aber diese Technik hat ein Geheimnis, das dafür sorgt, dass sie funktioniert. Was wir tun, ist, wir nehmen die Originaldaten, kopieren sie, nennen sie den automatischen Validierungssatz, |
| Und dann weisen wir den Beobachtungen auf besondere Weise zufällige Gewichte zu und nehmen die Gewichtung vor |
| so dass wir die Antikorrelation zwischen dem Trainingssatz und dem automatischen Validierungssatz vorantreiben. Und das werde ich Ihnen gleich veranschaulichen. |
| Okay. Und übrigens betreuen wir meinen Doktoranden Trent Lempkis, der diese Methode im letzten Jahr ausführlich in umfassenden Simulationen untersucht hat. |
| Und wir werden einen Artikel veröffentlichen, um zu zeigen, dass diese Methode tatsächlich bessere Ergebnisse liefert als klassische Ansätze zur Erstellung von Vorhersagemodellen aus DOE. |
| Deshalb werde ich hier einfach weitermachen und über die Fallstudie sprechen. Und das hat Tiffany erwähnt |
| pDNA. Es ist ein wirklich heißes Thema und die pDNA-Hersteller gelten als großer Wachstumsbereich und die Biotech-Welt erwartet ein großes Wachstum, vielleicht sogar 40 %. |
| Jahr für Jahr, weil immer neue Therapien online kommen, in denen es eingesetzt wird. |
| Und in diesem Fall, und das kommt in der Biotech-Welt sehr häufig vor, gibt es nicht wirklich Daten, die wir zur Erstellung von Vorhersagemodellen verwenden könnten. |
| Das führt uns also zu Recht zur Versuchsplanung. Und in diesem Fall werden wir ein definitives Screening-Design verwenden. |
| Das sind wunderbare Erfindungen von Brad Jones von JMP und Chris Nachtsheim von der University of Minnesota. |
| Sie sind äußerst effizient und ich kann sie Menschen in der Biotech-Welt, in denen die Zeit und die Ressourcen zum Experimentieren begrenzt sind, jederzeit wärmstens empfehlen. |
| Im Grunde zeige ich Ihnen also nur ein Schema, wie ein Bioprozess aussieht. Und wir werden uns auf den Fermentationsschritt konzentrieren. |
| Aber in der Praxis würden wir, wie Tiffany anspielte, sowohl die vor- als auch die nachgelagerten Aspekte dieses Prozesses betrachten. |
| pH-Wert, Prozent gelöster Sauerstoff, Induktionstemperatur. Das ist die Temperatur, auf die wir den Fermenter eingestellt haben, um das zu erhalten |
| gentechnisch verändertes E. Coli beginnt mit dem Auspumpen von Plasmiden. Und was sind Plasmide? Nun, es handelt sich tatsächlich um nicht-chromosomale DNA. |
| Und sie werden in vielen Therapien eingesetzt, insbesondere in Gentherapien, und sie sind getrennt von der üblichen chromosomalen DNA, die man in den Bakterien findet. |
| Unser Ziel ist es also, diese modifizierten E. Coli, um so viel pDNA wie möglich herauszupumpen. Also haben wir den Test gemacht. Dies ist ein tatsächliches Experiment. Und weil wir DSD-Neulinge waren, haben wir auch ein größeres, viel größeres traditionelles zentrales Verbunddesign entwickelt. Und das haben wir separat gemacht. |
| Und was ich für die heutige Arbeit vorhabe, ist, dass wir das CCD als Validierungssatz verwenden und Modelle mithilfe der automatischen Validierung auf dem DSD anpassen werden. Wir werden sehen, wie es weitergeht. Okay, ich werde jetzt einfach auf JMP umsteigen. |
| Und ich werde eine Datentabelle öffnen. Hier sind die DSD-Daten. Wir werden unsere gesamte Modellierung anhand dieses Datensatzes durchführen. Und übrigens, ich werde ein 40-Prädiktormodell an ein 15-Prädiktormodell anpassen |
| Führen Sie das Design mithilfe von Techniken des maschinellen Lernens aus. Und viele Leute müssen sich darüber im Klaren sein, dass sie diese Dinge tun können, und sie werden tatsächlich ständig beim maschinellen Lernen und beim Deep Learning getan. |
| Deshalb möchte ich Ihnen ein paar Add-Ins zeigen, die dies einfach machen. Sie benötigen JMP Pro. Eines davon ist ein Add-In, das den Tisch für Sie einrichtet. Dies ist von Michael Anderson von JMP. |
| Ich zeige Ihnen also einfach, was passiert. Das Add-In ist in JMP Communities verfügbar. |
| Beachten Sie also, dass die Originaldaten verwendet wurden. |
| einen Validierungssatz erstellt. Und wie ich bereits erwähnt habe, |
| Wir haben auch dieses Gewichtungsschema und diese Gewichte werden zufällig generiert, und wie Sie gleich sehen werden, führen wir eine Simulationsstudie durch und ändern ständig die Gewichte bei jedem |
| laufen. Und dies hat zur Folge, dass erneut Tausende von Modellierungsiterationen generiert werden. Und Sie werden es auch sehen, wie Leo Brieman gewarnt hat |
| Wenn Sie die Antworten stören (wir ändern die Datenstruktur nicht), sehen Sie große Variationen in den Modellen. Ich werde also damit fortfahren und Ihnen dies ganz kurz veranschaulichen. |
| Also werde ich mich für das passende Modell entscheiden. |
| Und wir müssen JMP mitteilen, wo die Gewichte gespeichert sind. Wir werden die generalisierte Regression verwenden, die hierfür dringend empfohlen wird. |
| Und da es sich um eine kurze Demo handelt, verwende ich die Vorwärtsauswahl, aber es handelt sich um eine sehr allgemeine Verfahrens-SWB mit automatischer Validierung. Sie können es in vielen verschiedenen Vorhersage- oder Modellierungsszenarien verwenden. Ich werde eine Vorwärtsauswahl durchführen. Okay, ich passe also auf ein Modell. |
| Und dann komme ich zum |
| Schätzungstabelle. Ich werde mit der rechten Maustaste klicken und „Simulieren“ auswählen. |
| Und ich sage ihm, dass ich einige Simulationsläufe durchführen und bei jedem Versuch die Gewichte austauschen möchte. Ich möchte neue Gewichte generieren. Und übrigens, ich mache nur 10, weil das eine Demo ist. |
| Da sind also die Ergebnisse. Und Sie sehen, wir haben 10 Modelle und alle sind ziemlich unterschiedlich. |
| In der Praxis würde ich also wiederum Tausende dieser Iterationen durchführen. Und dann werde ich es dir später zeigen, |
| Wir können diese Koeffizienten dann nehmen und sie mitteln. Und übrigens, wenn Sie Null sehen, bedeutet das, dass dieser Zug nicht in ein Modell gelangt ist. Okay, ich zeige Ihnen jetzt ein weiteres Add-In. |
| Deshalb werde ich einige davon schließen, damit der Bildschirm übersichtlich bleibt. |
| Es gibt noch ein weiteres Add-In, das wir bei Predictum entwickelt haben. Und dieses hier führt nicht nur das fraktionsgewichtete Bootstrapping durch, sondern entwickelt auch die Modellmittelung. Mit anderen Worten, |
| Was ich Ihnen gerade gezeigt habe, das Add-In, das Sie verwenden können, wenn Sie eine Modellmittelung durchführen möchten, sind Sie irgendwie auf sich allein gestellt. Okay. Es wird einfach eine Menge Handarbeit sein. |
| Deshalb werde ich das Predictum-Add-In verwenden. Es erstellt die Tabelle und dann werde ich ganz schnell ein Modell finden, um zu veranschaulichen, wie das Add-In funktioniert. Ich verwende ein Standard-Antwortoberflächenmodell. |
| Wir wollen pDNA vorhersagen. Und wir werden gen reg verwenden. |
| Um es noch einmal zu veranschaulichen: Ich werde einfach weitermachen und die Vorwärtsauswahl vorwärts verwenden. |
| Und wieder mache ich in der Praxis Tausende von Iterationen, aber ich werde nur 10 machen. |
| Klicken Sie auf Los. |
| Okay. |
| Philip Ramsey | Auch dies ist eine kurze Zusammenfassung, es handelt sich wirklich, ich entschuldige mich, um drei Vorträge, die zu einem zusammengefasst sind, aber im QbD-Rahmen passen alle Teile zusammen. Ich habe also ein Modell. Dies sind gemittelte Koeffizienten. Auch hier habe ich nur 10 gemacht. Ich würde die Vorhersageformel in der Datentabelle speichern. |
| Und ich werde versuchen, den Bildschirm so übersichtlich wie möglich zu halten. |
| Da ist also meine Formel; Die App hat die gesamte Mittelwertbildung für Sie durchgeführt, sodass Sie dies nicht tun müssen. |
| Und da ist die Formel. Und ein kleiner Trick, den Sie vielleicht nicht kennen: Dies ist eine chaotische Formel, insbesondere wenn Sie diese Formel auf andere Datentabellen anwenden möchten. Im Formeleditor gibt es eine wirklich nette Funktion namens Vereinfachen. |
| Sehen Sie, es vereinfacht die Gleichung und macht sie viel besser auf andere Datensätze anwendbar. Okay, das war also eine Veranschaulichung der Methode. |
| Und was ich jetzt tun werde, ist zu zeigen, was passiert ist |
| als wir die gesamte Prozedur durchlaufen haben. Das ist also eine Datentabelle. Und hier sehen Sie die Kombination der DSD- und CCD-Datenbank. |
| Und ich habe die Zeilenstatusvariable verwendet, um die DSD-Daten zu eliminieren oder auszuschließen, weil ich mich auf die Leistung meiner Modelle anhand der Validierungsdaten konzentrieren möchte. Auch hier sind die Modelle nur an das DSD angepasst. |
| Hier ist also meine 41. Amtszeit |
| Modell. Dies ist die erweiterte vollständige quadratische Berechnung, die mit einem Modell durchgeführt wird, das über Tausende von Iterationen gemittelt wird. Und zum Vergleich habe ich den gleichen Vorgang wiederholt |
| für das viel kleinere vollquadratische Modell mit 21 Termen. Wie haben wir uns also hinsichtlich der Vorhersage geschlagen? Lassen Sie mich Ihnen also ein paar tatsächliche und vorhergesagte Diagramme zeigen. |
| Denken Sie also daran, und ich muss ausdrücklich betonen, dass dies ein echter Validierungstest ist. Der CCD erfolgt separat. Verschiedene Chargen Rohmaterial, darunter eine neue Charge des E-Coli-Stammes. |
| Einige der Fermenter waren unterschiedlich und es handelte sich um völlig unterschiedliche Betreiber. Für diejenigen unter Ihnen, die in der Biotechnologie arbeiten, wissen Sie, dass dies eine ebenso schwierige Prognoseaufgabe ist, wie sie jemals bekommen wird. |
| Das Modell wurde also wiederum an die DSD angepasst, und auf der linken Seite ist das 41-Term-Modell, das erweiterte Modell, und die Gesamtstandardabweichung des Vorhersagefehlers beträgt etwa 67. |
| Auf der rechten Seite habe ich erneut die Modellmittelung verwendet, um die Leistung zu verbessern. Ich habe nur das 21-Term-Vollquadratikmodell angepasst und Sie können sehen, dass der Vorhersagefehler etwa 70 beträgt. |
| Tatsächlich ist es so, dass ohne die Verwendung der Modellmittelung viele Leute kein vollquadratisches, nützliches quadratisches Modell verwenden, sodass die Leistung erheblich schlechter wäre. Okay. |
| Dann habe ich also das Modell. Was mache ich damit? Unser Ziel ist typischerweise die Optimierung und Charakterisierung. Lassen Sie mich also einen Profiler öffnen. Ich werde das tatsächlich für Sie tun. |
| Also gehe ich zum Profiler und zum Diagrammmenü. Ich werde mein bestes Modell verwenden. Und das ist derjenige, der das Predictum-Add-In verwendet. Und übrigens, wenn Sie an diesem Add-In interessiert sind, und sogar |
| Nehmen Sie einfach Kontakt mit Predictum auf und senden Sie eine E-Mail an Wayne@predictum.com. Ich bin mir sicher, dass er sich über ein Gespräch mit Ihnen freuen wird. Also werde ich... |
| Ging zum Modell und nutzte dann die Erwünschtheit, |
| Ich werde einfach Einstellungen finden, die die Produktion maximieren. Und nebenbei, |
| Dies ist eine wesentliche Verbesserung gegenüber der Produktion, die sie in der Vergangenheit hatten, und es gibt uns Einstellungen, die wir sehen sollten |
| auf die verbesserte Leistung und diese waren übrigens etwas unintuitiv, aber das ist normalerweise bei komplexen Systemen der Fall. |
| Die Dinge sind nie ganz so intuitiv, wie Sie denken. Und dann noch etwas wirklich Wichtiges, insbesondere wenn Sie sich im CMC-Pfad in einer späten Entwicklungsphase befinden. |
| Und das heißt, sie möchten, dass Sie die Wichtigkeit der Eingaben einschätzen, welche Eingaben wichtig sind. |
| die Bedeutung der Variablen beurteilen. Auch hier möchte ich nicht auf alle technischen Details eingehen. |
| Es geht also durch und es zeigt Ihnen, dass in Bezug auf die Variation in der Reaktion die Vorschubgeschwindigkeit bei weitem am wichtigsten ist. Das war für die Menschen nicht unbedingt intuitiv. Und zweitens geht es um den Prozentsatz gelösten Sauerstoffs. |
| Was sagt Ihnen das also? Nun, erstens sagt es Ihnen, dass Sie diese Variablen besser kontrollieren sollten, oder Sie werden es wahrscheinlich tun |
| viel Abwechslung. Nun, in diesem speziellen Fall habe ich keine kritischen Qualitätsmerkmale. Es waren keine verfügbar. |
| Was wir also haben, ist ein entscheidendes Geschäftsmerkmal und das ist die pDNA-Produktion. Aber wir können in JMP noch mehr tun, um den Designbereich vollständig zu charakterisieren. Ich habe lediglich eine Optimierung vorgenommen, aber das ist keine Charakterisierung. Es gibt also ein weiteres wunderbares Tool im Profiler. Okay. |
| Es heißt Simulator. Und das wird einfach nicht so oft genutzt, wie es sein sollte. Also habe ich Verteilungen für die Eingaben definiert. |
| Das heißt, ich erwarte, dass die Eingaben variieren. Das ist etwas, worüber die FDA etwas wissen möchte. Was passiert mit der Leistung Ihres Prozesses, wenn die Eingaben sehr unterschiedlich sind? Es gibt keine perfekt kontrollierten Prozesse, insbesondere wenn man sich vergrößert. |
| Übrigens, während ich darüber nachdenke, diese komplexeren Modelle, diese erweiterten vollquadratischen Modelle, |
| Aus Erfahrung kann ich Ihnen sagen, dass sie sich besser skalieren lassen als vollständig quadratische Modelle. Das ist ein weiterer Grund, diese komplexeren Modelle anzupassen. |
| Im Simulator gibt es also ein nettes Tool namens Simulationsexperiment. Und was das bewirkt, ist das, was wir ein raumfüllendes Design nennen. Es verteilt die Punkte über den gesamten Designbereich. Ich sage also einfach, dass ich 256 Läufe machen möchte. |
| und es werden 5000 Simulationen durchgeführt und an jedem Punkt eine mittlere Standardabweichung und ein Gesamtfehler berechnet. Rechts. |
| Das geht also eigentlich ziemlich schnell. Und ich zeige Ihnen nur, wie die Ausgabe aussieht. Und noch einmal: Das habe ich bereits getan. |
| Aus Zeitgründen werde ich also einfach eine weitere Datentabelle öffnen. |
| Minimieren Sie den anderen. |
| Das sind also die Ergebnisse der Simulationsstudie. |
| Und ich werde nicht auf alle Details eingehen, aber ich passe ein Modell an die Hauptfehlerrate an, ich passe das Modell an die Standardabweichung an und ich passe ein Modell an die Gesamtfehlerrate an. |
| Und die Fehlerraten sind in manchen Bereichen niedrig, in manchen relativ hoch und das sind sogenannte Gaußsche Prozessmodelle, die üblicherweise mit simulierten Daten verwendet werden. Was können wir also damit machen? |
| Modelle und mit diesen Simulationsergebnissen? Auch hier ist die Charakterisierung wichtig. Lassen Sie mich Ihnen kurz eine Vorstellung davon geben. |
| Hier ist ein dreidimensionales Streudiagramm. Wir betrachten die Vorschubgeschwindigkeit und den prozentualen Sauerstoffgehalt, weil sie wirklich wichtig sind. Und die aufgetragenen Punkte werden nach der Fehlerrate gewichtet; größer |
| Kugeln bedeuten höhere Fehlerraten. Wenn Sie sich also umschauen. Sie sehen, es gibt Regionen, in denen wir definitiv nicht tätig sein wollen. |
| Deshalb charakterisieren wir unsere Designräume und finden sicherere Regionen für den Betrieb. Und natürlich könnte ich das tun |
| Wählen Sie einfach einige andere Variablen aus und auf jeden Fall werden nur andere Regionen angezeigt, die Sie wirklich vermeiden möchten. Und wir können damit mehr erreichen, aber ich denke, das macht den Punkt aus. Wo wir auch können |
| Machen Sie weiter und verwenden Sie erneut den Profiler, und ich werde die Optimierung erneut durchführen. |
| Aber ich werde es anders machen. Auf diese Weise möchte ich die mittlere pDNA maximieren. |
| Und ich möchte eine doppelte Antwort geben. Und ich möchte die Gesamtfehlerrate minimieren. |
| Also werde ich noch einmal weitermachen und die Erwünschtheit nutzen. |
| Dies dauert einige Minuten. Das sind sehr komplexe Modelle, die wir optimieren. |
| Und beachten Sie, es kommt und sagt |
| hohe Vorschubgeschwindigkeit, hoher Sauerstoffgehalt, |
| nahezu neutraler pH-Wert und die Induktion. Übrigens, Induktion, wenn Sie wissen wollen, was Induktion OD 600 ist, das ist ein Maß für die mikrobielle Masse |
| Und sobald man eine bestimmte Masse erreicht (niemand ist sich ganz sicher, was das ist, deshalb machen wir das Experiment), erhöht man die Temperatur der Materie. Und das tatsächlich |
| zwingt die E. Coli fängt an, pDNA oder Plasmide herauszupumpen, und sie wurden dafür entwickelt. Wir nennen das also die Induktionstemperatur. Okay. Nun, beachten Sie bei den Einstellungen, |
| Wir garantieren eine niedrige Fehlerrate, die Optimierungsreaktion insgesamt war jedoch nicht so hoch. Aber denken Sie daran: Wir werden auch einen Prozess haben, der weniger anfällig für Fehler ist. |
| Okay, also an diesem Punkt, |
| Ich komme einfach schnell zum Ende. |
| Die Rutsche. Auf diesen Folien steht also alles. Sie wurden alle hochgeladen |
| Zu |
| JMP-Gemeinschaften. Und am Ende folgt eine Zusammenfassung, und im Grunde zeigen wir Ihnen die Prozess- und Produktentwicklung |
| Die Nutzung des CMC-Pfads (und ein Teil davon ist Quality by Design) erfordert einen ganzheitlichen oder integrierten Ansatz. Es muss viel Systemdenken berücksichtigt werden. |
| Prozessdesign und -entwicklung sind von Natur aus ein Vorhersageproblem, und das ist die Domäne von maschinellem Lernen und Deep Learning. Es ist nicht das, was Sie vielleicht denken; Beim Bauen läuft es nicht wie gewohnt weiter |
| Modelle in der Statistik, insbesondere zur Vorhersage. Wir haben Ihnen die automatische Validierung und Modellmittelung mit fraktional gewichtetem Bootstrapping gezeigt |
| kann sehr effektive und genaue Vorhersagemodelle generieren. Und ich möchte auch noch einmal betonen, dass diese komplexeren erweiterten Modelle von Cornell und Montgomery tatsächlich ziemlich wichtig sind. |
| Sie lassen sich wirklich besser skalieren und geben Ihnen eine bessere Charakterisierung. Und damit danke ich Ihnen und beende meinen Vortrag. |
