スピーカー | 成績証明書 |
| ティファニー | まず、本日はご参加いただきありがとうございます。 私たちは、さまざまなバイオ処理の特徴付けについて話します...見て...そして実際にpDNAに焦点を当て、分数重み付けブートストラップが実際にどのように機能するかを見ていきます。 |
| プロセスに追加します。 そこで、Phil もプレゼンテーションの後半で JMP について説明する予定です。 |
| たとえば、いくつかの異なるテクニックを紹介します。 |
| 使用されること。 |
| CMC 戦略、バイオテクノロジー、医薬品を市場に出す方法、およびプロセスを提供するために FWB などの新しいツールをどのように使用できるかについてお話します。 |
| それでは始めましょう。 ということで、化学製造管理の旅。 したがって、それは非常に長い旅ですが、それについて話し合うつもりです。 |
| なぜ DOE、なぜ予測モデリングなのか? 医薬品を市場に出すのは非常に複雑です。 それは実験だけではなく、臨床についても同様です。 |
| そしてすべてがうまくいくこと。 そこで、システム思考のアプローチについても見ていきます。 そしてもちろん、そのバイオプロセシングの特徴を明らかにし、次にフィルが行うケーススタディを行います。 |
| 話し合う。では、CMC経路はどのようなものなのでしょうか? これは一般的な例であり、毒性学から説明します。 つまり、効果がないことがわかります。 それは機能しますか？ |
| 非人間的な裁判で。 商業的な製造に至るまで、プロセス開発など、これには多くのことが関係します。 |
| ただし、対象となる製品プロファイルも必要です。 あなたが開発している薬に実際に何をしてもらいたいですか？ そして、それを経験しながら理解することが重要です。 そしてもちろん、 |
| 品質目標製品プロファイルも同様です。 これは...分子が規定どおりに機能するために必要な側面は何でしょうか? |
| そして、重要な品質特性を調べ、プロセスを経て、それは...それは...グループです |
| それは、プロセス開発、プロセスの特性評価、プロセス認定、および BLA があるという事実のためです。 これらの各ステップには膨大な量の作業が必要です。 |
| また、さまざまなフェーズを経る際に、実際にこれらのデータを構築していることを確認したいと考えています。 |
| グループ分け。なぜなら、プロセスの特性評価とプロセスの認定を行う際には、実際に作業時間を短縮できるよう、過去の情報をできる限り活用できるようにしたいからです。 |
| あなたのタイムライン。 「ティファニー、私はプロセス全体を通して特性評価を行っています。」と言うかもしれません。 そして私は「絶対に」と言います。 しかし、CMC経路に特有のプロセスの特徴付けは、規制の観点から必要なものです。 |
| ワクチンや細胞、遺伝子治療については、誰もがニュースで聞いたことがあるでしょう。 それは今非常にホットなテーマですが、 |
| これまで治療できなかった新しい治療法を患者さんに提供します。 |
| したがって、細胞治療と遺伝子治療という 2 つの大きなグループには、異なる側面があります。 右。 そこで免疫療法が行われます。 私たちには幹細胞があります。 |
| 私たちは再生医療を行っています。 想像してみてください、背中に損傷があっても再生できるのです。 巨大なものがある |
| このグループ分けに重点を置きます。 しかし、遺伝子治療にも非常に重点が置かれています。 ウイルスベクター。 細菌ベクターを使用しますか? DNAはどうやって入手するのですか |
| 患者の治療のためにシステムに組み込むのか？ そうですね、血漿 DNA はそれらの側面の 1 つであり、フィルは最適化を行った素晴らしいケーススタディを持っています。 |
| そこで、「pDNA とは何ですか?」と言うかもしれません。 そして、それが今非常に興味深い遺伝子治療分野の一部であるということ以外に、なぜそれが重要なのでしょうか?」 |
| そうですね、実際のところ、それは予防ワクチン、免疫剤、高免疫グロブリンの調製に使用できるということです。 |
| がんワクチン、治療用ワクチン、遺伝子置換など。 あるいは、あなたはそうしているかもしれません |
| そうです、珍しい遺伝子変異を持つ子供です。 行って修理してもらえますか？ これらすべてがこの周辺にあり、遺伝子治療技術が成長し続けるにつれて、 |
| 商業化に近づくにつれて規制は増え続け、データの量も増加します。 |
| 遺伝子治療と細胞治療が、20 年以上前に私たちが行っていたような状況であると想像してみてください。細胞培養とモノクローナル抗体 |
| それは私たちが毎日新しいことを学び、「ああ、 |
| ここはプラットフォームではありません。」 新しい設備が必要です。 私たちは新しい働き方を必要としています。 細胞治療や遺伝子治療では通常、他の適応症に比べて患者数が少ないため、非常に小さいデータセットを分析できる必要があります。 |
| では、pDNA の次は何でしょうか? もちろん、細胞治療と遺伝子治療の市場が成長し続けるにつれて、私たちはこの道を歩み続けるつもりです |
| 商品化へ。 これらは私たちがこれまでにやったことのないことであるため、FDA と連携して協力する必要があります。 使用していない原材料などを使用しております。 |
| ...その他の薬物療法の適応。 ですから、やるべきことはたくさんあります。 また、これらの製品を pDNA と同様に作成できることも重要です。そのため、ベクターを適切な場所に取得する方法が重要です。 |
| ボリュームだけでなく、品質面でも。 つまり、世界で最高の薬を持っているのにそれを作ることができなければ、その薬はありません。 右？ 患者さんに届けることはできません。 |
| したがって、プロセスが適切に特徴づけられていることを確認する必要もあります。 先ほども述べたように、これらの兆候の多くは非常に小さいものです。 したがって、臨床試験も小規模です。 |
| そして同時に、患者は非常に重篤な状態にあることがよくあります。 したがって、データを分析し、ニーズに迅速に対応できることが非常に重要です。 |
| 臨床面でも、商業化するときでも。 薬が作れない、という状況は望んでいませんよね？ できるようになりたいです。 |
| ものづくりもとても大切なことです。 ニュースで気づいたかどうかわかりませんが、たくさんのことがありました |
| 拡張のお知らせ。 もちろん、人々はワクチンの生産能力を拡大していますが、大きな動きの 1 つは pDNA です。 人々は数百万ドル、時には数十億ドルを費やしています |
| 製造現場を増やすことです。 そして、あなたは、製造拠点を増やせばよい、と言うかもしれません。 |
| それは素晴らしいことです。 しかし今は、その製造現場に技術移転できるようにする必要があります。 自分のプロセスが堅牢であることを確認する必要があります...堅牢であるだけでなく、 |
| 転送したりスケールアップしたりすることはできますが、統計的な力があることを確認する必要があります。 |
| 自分のプロセスが制御されていることを知っています。 たとえば、2% の変動があるかもしれませんが、常に 2% の変動があり、それを特徴付けています。 |
| そして、オンラインでの生産能力がますます増加し、不足も生じているため、製品をどこに持ってくるか、それらを考慮して、より早く製造用の設計を行う必要があるのです。 |
| また、パイプラインには複数の製品が存在する可能性があります。 したがって、学習中であり、その情報を取得して、「これについて予測モデリングをさせてください。これは正確な製品ではないかもしれませんが、同様の特性を持っています」と言えるようにしたいと考えています。 |
| つまり、CMC戦略が臨床的側面をとっているのと同じように、商業化への道は非常に統合されています。 |
| 分子を前進させるためにすべてが一緒になります。 私たちも持っています |
| システム面について考えてみます。 なぜ？ なぜなら、上流の領域で何かを行えば、生産性が向上する可能性があるからです。 |
| 200%、どちらに進むとしましょう、「はい、マイルストーンを達成しました。 患者さんに届けることができます。」 しかし、私のダウンストリームまたは私のセルの場合 |
| 例えば、それが細胞であれタンパク質治療薬であれ、回収が実際に製品を回収できない場合、製品は存在しません。 そうした作業はすべて、ある程度丸投げされています。 システムがあるので、 |
| ビジネス、サプライ チェーン、QC、発見など、さまざまなグループすべてを確実に巻き込むアプローチです。最終的に患者に提供するために全員が知識を持ち合わせており、これが非常に重要です。 |
| それで、フィルにそれを渡すつもりです。 私たちがどのように医薬品を開発したかについてもっと詳しく話したかったのですが、データの一部を分析する方法を見てみましょう。 それで、フィル、今からあなたに渡します。 |
| フィリップ・ラムジー | わかりました、それではティファニー、議論してくれてありがとう |
| これからのケーススタディの準備をするためです。 JMP に存在する重要なツールのいくつかをデモンストレーションするために、ほとんどの時間を JMP に費やすつもりです。 そこにあることさえ知らないかもしれませんが、 |
| これらは、特に CMC 経路、化学製造管理、および設計による品質の観点から、プロセス開発にとって実際に非常に重要です。 |
| プロセス開発の 2 つの重要な特徴は、一般的に次のとおりです。 |
| プロセスを設計したいが、それを特徴づける必要がある場合です。 実際には、動作領域全体を特徴付ける必要があります。 |
| そしてもちろん、非常に望ましい作品が得られるように最適化したいと考えています。 私たちが十分に話していないことが多いのは、これらのアクティビティは本質的に予測に関するものであるということです。 |
| 将来のパフォーマンスを予測できる強力な予測モデルを構築する必要があります。 これは、特に開発の後期段階において、規制当局にとって非常に重要な部分です。 実証しなければなりません |
| 確実に製品を生産できること。 さて、プロセスの特性評価と予測に関するこの問題に関する重要な論文は、ジョージ ボックスと彼の論文による非常に有名な論文です。 |
| 同僚のウィルソンはエンジニアでした。 |
| そして、その中で彼らは、今日人々が注目しているように、反応表面としての始まりが何であるかについて話しました。 |
| そして、これの鍵となるのは、完全二次モデルと呼ばれるものです。 さて、それは何ですか？ まあ、それはメインエフェクトを含むモデルですが、 |
| すべての双方向交互作用と二次効果。 そして、これはおそらく今でもプロセス モデル、特に本番環境を構築するためのゴールド スタンダードです。 |
| しかし、人々は気づいていないかもしれませんが、これらは最適化に適しています。 これらは、これらの未知の応答関数に対する適切な二次近似です。 あまりよく理解されていないのは、設計領域全体にわたって、応答曲面への近似が不十分であることが多いということです。 |
| そして1996年に故ジョン・コーネルと、もちろん多くの人が知っているダグ・モンゴメリーは、実に過小評価されている論文を発表した。 |
| そして、その論文では、完全な 2 次モデルが設計空間を特徴付けるには不十分であることが多いという事実が取り上げられました。 科学者の視点から考えて、これらの生化学がどれほどダイナミックであるかを考えてください。 |
| プロセスは多くの場合そうなります。 言い換えれば、多量の非線形性が存在し、さまざまな領域で顕著な複合曲率を伴う応答曲面が生じます。 |
| そして、完全な 2 次モデルでは単純にそれに対処できません。 そこで彼らが提案したのは、その設計を拡張することであり、二次×線形、線形×二次、さらには |
| 二次相互作用。 これらのモデルは、完全な 2 次モデルよりも適切に設計領域を近似していることがわかります。 それについては後ほど説明します。 |
| しかし、彼らには問題があった。 第一に、従来の統計学者はこのアプローチを好まなかったということです。それが最近では劇的に変わりつつあります。 |
| しかし、これらの項はモデルに追加できるものがたくさんあり、大きな中心となる複合設計であっても |
| 超飽和状態になります。 それはどういう意味ですか？ それは、より多くの未知数 p があり、その後、観測があり、モデルに適合することを意味します。 機械学習と予測モデリングの新しい技術の時代では、これは実際には制約ではないことがわかりました。 |
| それで、私たちがやろうとしていることは、分数重み付けブートストラップと呼ばれるものを使用することです。 これは JMP Pro で実行できます。 |
| そして、応答曲面を予測するモデルを構築するためのモデル平均化と呼ばれるもので、実際にこれらの大規模な拡張モデルを使用するつもりです。 |
| さて、これらの予測モデル、たとえば品質による設計を構築しようとするとき、注意しなければならないことがたくさんあります。 1つ、 |
| 再び 1996 年に、機械学習の先駆者の 1 人である故レオ・ブリーマンが論文を書きましたが、これもまた必要とされるほど評価されていません。 そして彼は指摘した |
| 予測に使用するこれらすべてのモデル構築アルゴリズム (前方選択、すべての可能なモデル、最適なサブセット、なげなわが含まれます) |
| 本質的に不安定です。 それはどういう意味ですか？ 不安定であるということは、データ内の小さな変動によってモデルが大きく変化する可能性があることを意味します。 |
| それで彼はこれを指摘するためにいくつかの作業を行い、戦略を提案し、こう言いました、「そうですね、何らかの方法でシミュレーションできれば」 |
| モデルをフィッティングし、シミュレーション実行ごとに何らかの方法でデータを乱すことで、多数のモデルをフィッティングして平均化することができます。」 そして彼は、それに可能性があることを示しました。 |
| 当時、彼はそれを行うためのツールをあまり持っていませんでした。 しかし、今日私は JMP Pro で皆さんにお見せするつもりです。私たちはたくさんのツールを持っており、ブリーマンのアイデアが実際には非常に優れたものであることを皆さんにお見せします。 |
| 現在、機械学習と深層学習で一般的に受け入れられているのは、アンサンブル モデリングとモデルの平均化の考え方です。 |
| ところで、何年も前に、JMP の段階的プラットフォームで、ジョン ソールがモデル平均化の形式を確立したことをすぐに指摘します。 それはJMPの隠された宝石です。 うまく動作し、JMP の両方のバージョンで利用できますが、より包括的なソリューションを提供するつもりです。 |
| それはJMP Proで実行できます。 このソリューションは、自動検証を伴う部分的に重み付けされたブートストラップと呼ばれており、これが何を意味するのかについて説明します。 |
| 予測モデルを構築するとき、課題があります。 モデルに適合させるためのトレーニング セットが必要であり、さらに追加のトレーニング セットが必要です。 |
| または、モデルをテストして予測がどの程度うまくいくかを確認するための検証データ セット。 そうですね、DOE にはこれらの追加の試験が用意されていないだけです。 実際、ブリーマンはこの点で行き詰まっていた。 |
| 実際に検証エラーを生成する方法はありません。 さて、2017 年のディスカバリー フランクフルトで、JMP の統計調査責任者 Chris Gotwalt と私 |
| 講演と、分数加重ブートストラッピングと自動検証と呼ばれるものを発表しました。 自動検証とはどういう意味ですか? つまり、これはないようです |
| 直感的にわかるので、トレーニング セットを検証セットとしても使用します。 あなたは言う、「まあ、それはクレイジーだ。 同じデータです。」 |
| しかし、このテクニックにはそれを機能させる秘密のソースがあります。 私たちが行うことは、元のデータを取得してコピーし、それを自動検証セットと呼び、 |
| 次に、特別な方法で観測値にランダムな重みを割り当て、重み付けを行います。 |
| これにより、トレーニング セットと自動検証セットの間の逆相関が促進されます。 これについては、すぐに説明するつもりです。 |
| わかった。 ちなみに、私たちは博士課程の学生であるトレント・レンプキスを監督してきました。彼はこの 1 年間、徹底的なシミュレーションでこの手法を徹底的に研究してきました。 |
| そして、この方法が実際に DOE から予測モデルを構築する従来のアプローチよりも優れた結果をもたらすことを示す論文を発表する予定です。 |
| そこで、ここでは先に進んで、ケーススタディについて話したいと思います。 そしてティファニーが言ったのはこれです |
| pDNA。 これは非常にホットな話題であり、pDNA メーカーは大きな成長分野とみなされており、バイオテクノロジーの世界では大きな成長 (おそらく 40% も) が期待されています。 |
| なぜなら、それが使用されるすべての新しい治療法がオンラインで公開されるためです。 |
| そしてこの場合、これはバイオテクノロジーの世界では非常に一般的なことですが、予測モデルを構築するために使用できる既存のデータは実際にはありません。 |
| したがって、これは非常に正しく実験計画につながります。 この場合、最終的なスクリーニング計画を使用します。 |
| これらは、JMP の Brad Jones とミネソタ大学の Chris Nachtsheim による素晴らしい発明です。 |
| 非常に効率的であり、実験のための時間とリソースが限られているバイオテクノロジーの世界の人々に常に強くお勧めします。 |
| 基本的に、私はバイオプロセスがどのようなものであるかの概略図を示しているだけです。 そして、発酵のステップに焦点を当ててみましょう。 |
| しかし実際には、ティファニーがほのめかしたように、このプロセスの上流と下流の両方の側面を検討することになります。 |
| pH、溶存酸素パーセント、誘導温度。 それが発酵槽を設定する温度です。 |
| 遺伝子組み換えされたE. 大腸菌がプラスミドを排出し始める。 そしてプラスミドとは何でしょうか？ そうですね、実際には非染色体 DNA です。 |
| そして、それらは治療、特に遺伝子治療に多くの用途があり、細菌に含まれる通常の染色体 DNA とは別のものです。 |
| したがって、私たちの目標は、これらの修正された E を取得することです。 大腸菌はできるだけ多くの pDNA を排出します。 そこで私たちは裁判を行いました。 これは実際の実験です。 また、私たちは DSD を初めて使用したため、さらに大規模な従来の中央複合設計も実行しました。 そして、これを別々に行いました。 |
| 今日の作業では、CCD を検証セットとして使用し、DSD の自動検証を使用してモデルを適合させる予定です。 どうなるか見てみましょう。 さて、それでは JMP に切り替えます。 |
| そしてデータテーブルを開いていきます。 こちらがDSDデータです。 このデータセットに基づいてすべてのモデリングを実行します。 ところで、40 の予測子モデルを 15 の予測子モデルに適合させます。 |
| 機械学習技術を使用して設計を実行します。 そして多くの人は、これらのことが可能であり、実際に機械学習やディープラーニングで常に行われているという事実を理解する必要があるでしょう。 |
| そこで、これを簡単に行うことができるアドインをいくつか紹介します。 JMP Pro が必要です。 その 1 つは、テーブルを設定するアドインです。 これは JMP の Michael Anderson によるものです。 |
| それで、何が起こるかだけをお見せします。 アドインは JMP コミュニティで入手できます。 |
| 元のデータが必要であることに注意してください。 |
| 検証セットを作成しました。 そして、先ほども述べたように、 |
| この重み付けスキームもあり、これらの重みはランダムに生成されます。すぐにわかるように、シミュレーション研究を行って、すべての重みを常に変更します。 |
| 走る。そして、これにより、再び何千回ものモデリングの反復が生成されるという効果があります。 そして、レオ・ブリーマンが警告したように、次のこともわかるでしょう。 |
| 応答を乱すと (データ構造は変更しません)、モデルに大きな変動が見られます。 それでは、早速説明していきたいと思います。 |
| ということでモデルに合わせていきます。 |
| そして、重みがどこに保存されているかを JMP に伝える必要があります。 これには強く推奨される一般化回帰を使用します。 |
| これは簡単なデモなので、前方選択を使用しますが、これは自動検証を備えた非常に一般的なプロシージャ SWB です。 これは、さまざまな予測またはモデリングのシナリオで使用できます。 前方選択をしていきます。 さて、これで 1 つのモデルが当てはまりました。 |
| そして、私は次のことに来ます |
| 見積もりの表。 右クリックして「シミュレート」を選択します。 |
| そして、シミュレーションを何回か実行し、試行ごとに重みを交換したいことを伝えます。 新しい重みを生成したい。 ちなみに、これはデモなので 10 個だけやります。 |
| それで結果が出ました。 10 個のモデルがあり、それらはすべてまったく異なることがわかります。 |
| したがって、繰り返しになりますが、実際には、これらの反復を何千回も行うことになります。 そして、後ほどご紹介しますが、 |
| 次に、これらの係数を取得して平均化することができます。 ちなみに、ゼロが表示された場合は、そのターンがモデルに組み込まれなかったことを意味します。 さて、ここからは別のアドインを紹介します。 |
| そこで、画面をすっきりとした状態に保つために、この一部を閉じます。 |
| Predictum で開発した機能がもう 1 つあります。 そしてこれは、派閥重み付けブートストラップを行うだけでなく、モデルの平均化も行います。 言い換えると、 |
| 先ほど紹介したものは、モデルの平均化を行いたい場合に使用できるアドインで、一種の独力です。 わかった。 ただ多くの手作業が必要になります。 |
| そこで、Predictum アドインを使用します。 テーブルが作成されます。実際に非常に簡単に、アドインがどのように機能するかを示すモデルを見つけるため、標準の応答曲面モデルを使用します。 |
| pDNA を予測したいと考えています。 そして、gen regを使用します。 |
| 繰り返しになりますが、例として、前方選択を前方に使用してみます。 |
| 繰り返しになりますが、実際には何千回も反復を行いますが、実行するのは 10 回だけです。 |
| 「実行」をクリックします。 |
| わかった。 |
| フィリップ・ラムジー | 繰り返しになりますが、これは簡単で、本当に申し訳ありませんが、3 つの講演が 1 つにまとめられていますが、すべての部分は QbD フレームワークに収まります。 それで、私にはモデルがいます。 これらは平均化された係数です。 繰り返しますが、まだ10件しかやっていません。 予測式をデータテーブルに保存します。 |
| そして、画面をできるだけ整理整頓するように努めます。 |
| これが私の公式です。アプリがすべての平均化を行ってくれるので、あなたがそれを行う必要はありません。 |
| そして、公式があります。 そして、あなたは気づいていないかもしれないちょっとしたトリックですが、これは、特にこの数式を他のデータテーブルに展開したい場合には、厄介な数式です。 数式エディターには、simplify という非常に優れた関数があります。 |
| これにより方程式が単純化され、他のデータ セットへの展開がより容易になります。 さて、これはメソッドの説明でした。 |
| そして私がこれからやろうとしていることは、何が起こったのかを示すことです |
| 手続き全体を終えたとき。 これがデータテーブルです。 ここで、DSD と CCD データ バンクが結合されていることがわかります。 |
| また、検証データでのモデルのパフォーマンスに焦点を当てたいため、行状態変数を使用して DSD データを削除または除外しました。 繰り返しますが、モデルは DSD のみに適合します。 |
| これが私の41期目です |
| モデル。これは、数千回の反復にわたるモデルの平均化によって行われた拡張完全二次方程式です。 比較のために同じプロセスを繰り返しました |
| はるかに小さい 21 項の完全 2 次モデルの場合。 では、予測に関してはどうなったのでしょうか? それでは、実際のプロットと予測されたプロットをいくつかお見せしましょう。 |
| したがって、これは真の検証テストであることを強く強調しておかなければなりません。 CCDは別個に作られています。 新しいバッチの大腸菌株を含む、さまざまなバッチの原材料。 |
| いくつかの発酵槽は異なっており、それらはまったく異なるオペレーターでした。 したがって、バイオテクノロジーの分野で働いている人にとって、これは予測の仕事と同じくらい難しいことです。 |
| 再度、モデルを DSD に適合させました。左側は 41 項モデル、拡張モデルで、予測誤差の全体的な標準偏差は約 67 です。 |
| 右側では、パフォーマンスの向上に役立つモデルの平均化を再度使用しました。21 項の完全 2 次モデルのみを当てはめたところ、予測誤差が約 70 であることがわかります。 |
| 実際、モデルの平均化を使用しないと、多くの人は完全な 2 次の有用な 2 次モデルを実行しないため、パフォーマンスが大幅に低下します。 わかった。 |
| それで、モデルができました。 それをどうすればいいでしょうか？ 通常、私たちの目標は最適化と特性評価です。 それでは、プロファイラーを開いてみましょう。 実際にこれをやってみます。 |
| そこで、プロファイラーとグラフメニューに移動します。 私の最高のモデルを使用するつもりです。 それが Predictum アドインを使用したものです。 ちなみに、このアドインに興味がある場合は、 |
| ベータテスト中なので、Predictum に連絡して、Wayne@predictum.com に電子メールを送信してください。きっと喜んでお話しさせていただきます。 それで、私はそうするつもりです... |
| モデルに行き、次に望ましさを使用して、 |
| 生産性を最大化する設定を見つけるだけです。 ところで、 |
| これは、彼らがこれまでに得ていた生産に比べて大きな改善であり、私たちが見るべき設定を提供します。 |
| ちなみに、これらは多少直感的ではありませんでしたが、複雑なシステムではよくあることです。 |
| 物事はあなたが思っているほど直感的に理解できるものではありません。 そして、特に CMC 経路の後期段階の開発を行っている場合には、非常に重要なことがあります。 |
| つまり、インプットの重要性、どのインプットが重要であるかを評価してほしいのです。 |
| 変数の重要性を評価します。 繰り返しになりますが、技術的な詳細にはすべて触れません。 |
| 結果からわかるように、応答の変化という点では、送り速度が最も重要であることがわかります。 それは人々にとって必ずしも直感的ではありませんでした。 2 番目は溶存酸素のパーセントです。 |
| それで、それは何を意味しますか？ まず第一に、これらの変数をうまく制御する必要があることがわかります。そうでないと、 |
| バリエーションが豊富。 さて、この特定のケースでは、品質に対する重要な属性はありません。 利用可能なものはありませんでした。 |
| したがって、私たちが持っているものはビジネス属性にとって重要であり、それは pDNA 生成です。しかし、設計空間を完全に特徴付けるために JMP でできることはさらにあります。 私が行ったのは最適化だけですが、それは特徴付けではありません。 プロファイラーにはもう 1 つの素晴らしいツールがあります。 わかった。 |
| シミュレーターといいます。 そして、これは必要以上に使用されていません。 それで、私がやったことは、入力の分布を定義したということです。 |
| つまり、入力が変化すると予想されます。 これはFDAが知りたがっているようなものです。 入力としてのプロセスのパフォーマンスはどうなるでしょうか。 特にスケールアップすると、完全に制御されたプロセスは存在しません。 |
| ところで、私がそれを考えている間に、これらのより複雑なモデル、これらの拡張された完全二次モデル、 |
| 経験から言えば、完全な 2 次モデルよりもスケールアップが優れています。 これが、これらのより複雑なモデルを当てはめるもう 1 つの理由です。 |
| そこで、シミュレーターにはシミュレーション実験と呼ばれる便利なツールがあります。 それが何をするかというと、いわゆる空間充填デザインということになります。 デザイン領域全体にポイントを分散します。 したがって、256 回実行したいとだけ言います。 |
| 5000 回のシミュレーションを実行し、各ポイントで平均標準偏差と全体的な欠陥を計算します。 右。 |
| したがって、これは実際にはかなり早く進みます。 出力がどのようになるかを示しているだけです。 そしてもう一度言いますが、私はすでにこれを行っています。 |
| そこで、時間の都合上、別のデータテーブルを開くことにします。 |
| もう一方を最小化します。 |
| これがシミュレーション研究の結果です。 |
| 詳細には触れませんが、メインにモデルを当てはめ、標準偏差にモデルを当てはめ、全体の欠陥率にモデルを当てはめました。 |
| また、一部の領域では欠陥率が低く、一部の領域では比較的高い欠陥率があります。これらはガウス プロセス モデルと呼ばれるもので、シミュレーション データでよく使用されます。 では、これらを使って何ができるでしょうか |
| モデルとこれらのシミュレーション結果は? さて、繰り返しになりますが、特性評価は重要です。 それでは、簡単なアイデアを教えてください。 |
| これは 3 次元散布図です。非常に重要なため、供給速度と DO パーセントに注目しています。 そして、プロットされた点は不良率によって重み付けされます。より大きい |
| 球体は欠陥率が高いことを意味します。 それで、このあたりを見てみると。 絶対に営業したくない地域がいくつかあることがわかります。 |
| そのため、私たちは設計空間の特徴を明らかにし、運用するためのより安全な地域を見つけています。 そしてもちろん、これを行うこともできます |
| 他の変数をいくつか選択するだけで、いずれにしても、本当に避けたい他の領域が表示されるだけです。 これを使ってさらにできることはありますが、これは重要なことだと思います。 私たちにもできるところは |
| もう一度プロファイラーを使用して、再度最適化します。 |
| しかし、私は別の方法でそれを行うつもりです。 このようにして、平均 pDNA を最大化したいと考えています。 |
| そして二重応答をしたいと思います。 そして、全体的な不良率を最小限に抑えたいと考えています。 |
| そこで、もう一度、Desirability を使用してみます。 |
| これには数分かかります。 これらは非常に複雑なモデルであり、現在最適化しています。 |
| そして気づいてください、それは現れてこう言います |
| 高送り、高DO、 |
| 中性に近い pH と誘導。 ちなみに、誘導、誘導 OD 600 が何であるかを知りたい場合は、それは微生物量の尺度です |
| そして、一定の質量に達すると（それが何であるかは誰も正確にはわかりません。だからこそ、私たちは実験を行うのです）、物質の温度を上げます。 そして、これは実際に |
| Eを強制します。 大腸菌は pDNA やプラスミドを汲み出し始めますが、そのように設計されています。 したがって、それを誘導温度と呼びます。 わかった。 さて、設定で注目してください、 |
| 低い不良率が保証されていますが、全体的な最適化の応答はそれほど高くありませんでした。 ただし、欠陥が発生しにくいプロセスになることも覚えておいてください。 |
| さて、この時点では、 |
| 早速最後まで行きます。 |
| スライド。 すべてがこれらのスライドにあります。 全部アップロードされてるよ |
| に |
| JMPコミュニティ。 この最後には概要があり、基本的に私たちが示しているのはそのプロセスと製品開発です。 |
| CMC 経路 (およびその一部は品質による設計) を使用するには、全体的または統合的なアプローチが必要です。 多くのシステム思考を取り入れる必要があります。 |
| プロセスの設計と開発は本質的に予測問題であり、それが機械学習と深層学習の領域です。 それはあなたが考えるようなものではありません。建築は通常通りではありません |
| 統計におけるモデル、特に予測のためのモデル。 部分的に重み付けされたブートストラップの自動検証とモデルの平均化について説明しました。 |
| 非常に効果的で正確な予測モデルを生成できます。 そして、私はまた、コーネルとモンゴメリーのこれらのより複雑な拡張モデルが実際には非常に重要であることを強調したいと思います。 |
| それらは、実際にスケールが優れており、より優れた特性評価を提供します。 以上で感謝を申し上げて私のプレゼンテーションを終わります。 |
