Vocero | Transcripción |
| tiffany | Primero, gracias por acompañarnos hoy. Vamos a hablar sobre la caracterización de diferentes bioprocesamientos... ver... y centrarnos realmente en pDNA, ver cómo el arranque ponderado fraccionalmente puede realmente |
| agregar a sus procesos. Phil se unirá a mí en la segunda mitad de la presentación para repasar el JMP. |
| ejemplo, así como dar algunas técnicas diferentes. |
| para ser utilizado. |
| Hablaré sobre la estrategia de CMC, biotecnología, cómo llevamos un medicamento al mercado y cómo podemos usar nuevas herramientas como FWB para entregar nuestros procesos. |
| Entonces empecemos. Así que el viaje de control de fabricación química. Así que es un viaje muy largo y lo discutiremos. |
| ¿Por qué DOE, por qué modelado predictivo? Es muy complejo sacar un fármaco al mercado. No se trata solo de los experimentos, sino también de la clínica. |
| y hacer que todo vaya junto. Así que también veremos los enfoques de pensamiento sistémico. Y luego, por supuesto, caracterizar ese bioprocesamiento y luego el estudio de caso que Phil |
| conversar. Entonces, ¿cómo es la vía CMC? Este es un ejemplo general y vamos desde la toxicología. Entonces eso es para ver que no tiene ninguna eficacia. Funciona. |
| en un juicio no humano. Todo el camino hasta la fabricación comercial y hay muchas cosas que intervienen en esto, por ejemplo, el desarrollo de procesos. |
| Pero también hay que tener un perfil de producto objetivo. ¿Qué quiere que haga realmente el medicamento que está desarrollando? Y es importante entender eso mientras estás pasando. Y luego, por supuesto, el |
| perfil de producto objetivo de calidad también. Esto es... ¿cuáles son los aspectos que son necesarios para que la molécula funcione según lo prescrito? |
| Y luego observamos los atributos de calidad críticos y luego pasamos por el proceso para que sea... es un... es un grupo. |
| por el hecho de que tiene el desarrollo de su proceso, la caracterización del proceso, la calificación del proceso y el BLA. Hay una gran cantidad de trabajo que se dedica a cada uno de estos pasos. |
| Y también queremos asegurarnos de que, a medida que pasa por las diferentes fases, esté construyendo estos datos |
| agrupaciones Porque cuando llega a la caracterización del proceso y la calificación del proceso, quiere asegurarse de que puede aprovechar la mayor cantidad posible de su información anterior, para que realmente haya acortado |
| tus líneas de tiempo. Podría decir: "Tiffany, realizo la caracterización del proceso, durante todo el proceso". Y yo diré, "Absolutamente". Pero la caracterización del proceso que es específica para la vía CMC es lo que necesitamos desde un punto de vista regulatorio. |
| Así que probablemente todos hayan escuchado en las noticias, ya sabes, vacunas y terapias celulares y génicas. Es un tema muy candente en este momento, y también es |
| trayendo nuevos tratamientos a pacientes que nunca antes habíamos podido tratar. |
| Entonces, en los dos grandes grupos de terapias celulares y terapias génicas, hay diferentes aspectos para ello. Bien. Así que tenemos inmunoterapias. Tenemos células madre. |
| Estamos haciendo medicina regenerativa. Así que imagínese, ya sabe, tener daños en la espalda y poder regenerarse. hay enorme |
| énfasis en esta agrupación. Pero también hay un gran énfasis en las terapias génicas. vectores virales. ¿Utilizamos vectores bacterianos? ¿Cómo obtenemos el ADN? |
| en el sistema para ser un tratamiento para los pacientes? Bueno, el ADN plasmático es uno de esos aspectos y Phil tiene un increíble caso de estudio en el que hicieron una optimización. |
| Así que podría decir, bueno, "¿Qué es pDNA. ¿Y por qué es importante, aparte de, está bien, es parte del espacio de la terapia génica, que es muy interesante en este momento? |
| Bueno, el caso es que se puede usar para... en vacunas preventivas, agentes de inmunización, para... Preparar... preparación de hiperinmunoglobulina |
| vacunas contra el cáncer, vacunas terapéuticas, reemplazo de genes. O tal vez tienes |
| un niño, cierto, que tiene una rara mutación genética. ¿Podemos entrar y hacer esas reparaciones? Todas estas cosas están en torno a esto y, a medida que la tecnología de la terapia génica continúa creciendo, |
| las regulaciones continúan aumentando a medida que avanza por el camino más cercano a la comercialización y la cantidad de datos también aumenta. |
| Solo imagine que las terapias génicas y las terapias celulares están donde estábamos hace más de 20 años con el ??? cultivo celular y anticuerpos monoclonales |
| Es un mundo increíble en el que aprendemos cosas nuevas todos los días y decimos: "Oh, |
| esto no es una plataforma". Necesitamos equipo nuevo. Necesitamos nuevas formas de trabajar. Necesitamos poder analizar conjuntos de datos que son muy, muy pequeños porque en las terapias celulares y las terapias génicas, el número de pacientes suele ser menor que en otras indicaciones. |
| Entonces, ¿qué sigue para pDNA? Bueno, por supuesto, a medida que el mercado de la terapia celular y la terapia génica sigue creciendo, vamos a seguir por este camino. |
| en la comercialización. Necesitamos poder trabajar con la FDA y trabajar con ellos, de la mano, porque estas son cosas que nunca antes habíamos hecho. Estamos usando materias primas que no usamos y otros |
| ...otras indicaciones de medicación. Así que hay muchas cosas por hacer. También es fundamental poder hacer estos productos como el pDNA para que la forma en que obtengamos el vector en nuestro |
| volumen, pero también aspecto cualitativo. Entonces, si tiene el mejor medicamento del mundo, pero no puede hacerlo, entonces no tiene el medicamento. ¿Bien? No se puede entregar a los pacientes. |
| Por lo tanto, también debemos asegurarnos de que nuestro proceso esté bien caracterizado. Y como mencioné anteriormente, muchas de estas indicaciones son muy pequeñas. Entonces, los ensayos clínicos también son pequeños. |
| Y al mismo tiempo, los pacientes suelen estar muy, muy enfermos. Por lo tanto, poder analizar nuestros datos y también responder a sus necesidades muy rápidamente es muy importante. |
| Tanto en el aspecto clínico como cuando nos comercializamos. No queremos tener esta situación en la que, adivina qué, no puedo hacer la droga, ¿verdad? Quiero poder hacerlo. |
| También la fabricación es una cosa muy importante. Así que no sé si te has dado cuenta en las noticias, ha habido un montón de |
| anuncios de expansiones. Por supuesto, la gente está ampliando la capacidad de las vacunas, pero también uno de los grandes movimientos es el pDNA. La gente gasta millones de dólares, a veces miles de millones de dólares |
| en el aumento de esos sitios de fabricación. Y podría decir, bueno, está bien, aumenta su sitio de fabricación. |
| Genial. Pero ahora necesito poder transferir tecnología a ese sitio de fabricación. Necesito asegurarme de que mi proceso sea sólido... sólido y no solo |
| se puede transferir y ampliar, pero asegurándome de tener el poder estadístico para decir |
| Sé que mi proceso está bajo control. Puedo tener una variabilidad del 2% pero siempre tengo una variabilidad del 2% y la tengo caracterizada, por ejemplo. |
| Y a medida que más y más capacidad entra en línea y también tenemos escasez, es como, ¿dónde llevo mi producto y tomándolo en consideración, así que diseño para la fabricación antes? |
| Y podría tener múltiples productos en su canalización. Por lo tanto, desea asegurarse de que está aprendiendo y puede tomar esa información y decir, déjeme hacer un modelo predictivo sobre esto, puede que no sea el producto exacto, pero tiene atributos similares. |
| Entonces, con eso, el camino hacia la comercialización está muy integrado, al igual que la estrategia de CMC toma el aspecto clínico, |
| todo se une para hacer progresar una molécula. También tenemos |
| pensar en el aspecto sistémico de la misma. ¿Por qué? Porque si hacemos algo en el espacio upstream podríamos aumentar la productividad a |
| 200%, digamos, que vamos, "sí, he logrado mi hito. Puedo entregar a mi paciente". Pero si mi río abajo o mi celular |
| la recuperación en realidad no puede recuperar el producto, ya sea una célula o una proteína terapéutica, por ejemplo, entonces no tenemos un producto. Todo ese trabajo se tira un poco por la puerta. Así que tener los sistemas |
| enfoque, asegurándose de involucrar a todos los diferentes grupos de negocios, cadena de suministro, control de calidad, descubrimiento... todos tienen el conocimiento que aportan para entregarlo al paciente al final, lo cual es muy importante. |
| Así que voy a entregárselo a Phil ahora. Me hubiera encantado haber hablado mucho más sobre cómo desarrollamos fármacos, pero veamos... veamos cómo podemos analizar algunos de nuestros datos. Entonces, Phil, te lo paso ahora. |
| felipe ramsey | Bien, gracias, Tiffany, por esa discusión. |
| para preparar el escenario para lo que va a ser un estudio de caso. Pasaré la mayor parte del tiempo en JMP demostrando algunas de las herramientas importantes que existen en JMP. Puede que ni siquiera sepas que están ahí, |
| que en realidad son muy importantes para el desarrollo de procesos, especialmente en el contexto de la ruta CMC, el control de fabricación de productos químicos y la calidad por diseño. |
| Y dos características importantes del desarrollo de procesos, y esto es en general, |
| es aquel en el que desea diseñar un proceso, pero también necesita caracterizarlo. De hecho, debe caracterizar toda la región operativa. |
| Y por supuesto, queremos optimizar para tener una producción altamente deseable. De lo que a menudo no hablamos lo suficiente es de que estas actividades tienen que ver inherentemente con la predicción. |
| Tenemos que construir poderosos modelos predictivos que nos permitan predecir el desempeño futuro. Esa es una parte muy importante, especialmente en las últimas etapas de desarrollo, para las agencias reguladoras. tienes que demostrar |
| que usted puede producir un producto de manera confiable. Bueno, un artículo clave sobre este tema de caracterización y predicción de procesos fue un artículo muy famoso de George Box y su |
| cohorte Wilson, que era ingeniero. |
| Y en eso hablaron sobre lo que es el comienzo de, como la gente nota hoy, como superficie de respuesta. |
| Y la clave de esto es su trabajo con algo que llamaron el modelo cuadrático completo. Bueno, ¿qué es eso? Bueno, ese es un modelo que contiene los efectos principales, |
| todas las interacciones bidireccionales y los efectos cuadráticos. Y este sigue siendo probablemente el estándar de oro para construir modelos de procesos, especialmente para producción. |
| Pero lo que la gente puede no darse cuenta es que son buenos para la optimización. Son buenas aproximaciones de segundo orden a estas funciones de respuesta desconocidas. Lo que no se entiende tan bien es que, en toda la región de diseño, a menudo son una mala aproximación a la superficie de respuesta. |
| Y en 1996, el difunto John Cornell y, por supuesto, mucha gente lo sabe, Doug Montgomery publicaron un artículo que está muy poco apreciado. |
| Y luego, en ese documento, plantearon el hecho de que el modelo cuadrático completo a menudo es inadecuado para caracterizar un espacio de diseño. Piénsalo desde el punto de vista de un científico y piensa cuán dinámicas son estas bioquímicas. |
| los procesos a menudo lo son. En otras palabras, existe una gran cantidad de no linealidad que conduce a superficies de respuesta con curvatura compuesta pronunciada en diferentes regiones. |
| Y el modelo cuadrático completo simplemente no puede manejarlo. Entonces, lo que propusieron fue aumentar ese diseño y agregaron cosas como cuadrático por lineal, lineal por cuadrático e incluso |
| interacciones cuadráticas por cuadráticas. Resulta que estos modelos aproximan regiones de diseño mejor que los modelos cuadráticos completos. Voy a demostrártelo en un momento. |
| Pero había un problema para ellos. Número uno, a los estadísticos tradicionales no les gustó el enfoque; eso está cambiando dramáticamente en estos días. |
| Pero hay muchos de estos términos que se pueden agregar a un modelo de tal manera que incluso un gran diseño compuesto central |
| se sobresatura. ¿Qué significa eso? Significa que hay más incógnitas p, luego hay observaciones y para ajustar los modelos. Resulta que no es realmente una restricción en estos días en la era del aprendizaje automático y las nuevas técnicas para el modelado predictivo. |
| Entonces, lo que vamos a hacer es usar algo llamado arranque ponderado fraccionalmente. Esto se puede hacer en JMP Pro. |
| Y algo llamado promedio de modelo para construir modelos para predecir superficies de respuesta, y de hecho voy a usar estos grandes modelos aumentados. |
| De acuerdo, entonces cuando intenta construir estos modelos predictivos, digamos por calidad por diseño, hay una serie de cosas que debe tener en cuenta. Uno, |
| Nuevamente en 1996, uno de los pioneros en el aprendizaje automático, el difunto Leo Brieman, escribió un artículo que nuevamente no es tan apreciado como debería ser. Y señaló |
| que todos estos algoritmos de construcción de modelos que usamos para la predicción (y eso incluye la selección hacia adelante, todos los modelos posibles, los mejores subconjuntos, lazo) |
| son inherentemente inestables. ¿Qué significa eso? Ser inestable significa que pequeñas perturbaciones en los datos pueden dar como resultado modelos muy variados. |
| Así que hizo un poco de trabajo para señalar esto y sugirió una estrategia, dijo: "Bueno, si pudieras, de alguna manera, simular |
| ajustando el modelo y de alguna manera perturbando los datos en cada ejecución de simulación, podríamos ajustar una gran cantidad de modelos y luego promediarlos". Y demostró que eso tenía potencial. |
| No tenía muchas herramientas en esa época para hacerlo. Pero hoy les mostraré en JMP Pro, tenemos muchas herramientas y les mostraremos que la idea de Brieman es realmente muy buena. |
| Ahora, de una forma u otra, comúnmente aceptada en el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo, esa es la idea del modelado de conjuntos y el promedio de modelos. |
| Por cierto, señalaré rápidamente que hace años, en la plataforma paso a paso de JMP, John Sall instituyó una forma de promedio de modelo. Es una joya escondida en JMP. Funciona bien y está disponible en ambas versiones de JMP, pero voy a ofrecer una solución más completa. |
| eso se puede hacer en JMP Pro. Y esta solución se conoce como arranque ponderado fraccionalmente con validación automática y voy a explicar lo que eso significa. |
| Cuando construimos modelos predictivos, tenemos un desafío. Necesitamos un conjunto de entrenamiento para adaptarse al modelo, luego necesitamos un adicional |
| o conjunto de datos de validación para probar el modelo y ver qué tan bien va a predecir. Bueno, el DOE simplemente no tiene disponibles estos ensayos adicionales. De hecho, Brieman se quedó atascado en este punto. |
| No hay forma de generar realmente un error de validación. Bueno, en 2017 en Discovery Frankfurt, Chris Gotwalt, jefe de investigación estadística de JMP, y yo |
| presentó una charla y lo que llamamos bootstrapping ponderado fraccionalmente y validación automática. ¿Qué significa la validación automática? Significa que esto no parecerá |
| intuitivo, vamos a usar el conjunto de entrenamiento también como un conjunto de validación. Usted dice: "Bueno, eso es una locura. Son los mismos datos". |
| Pero hay un ingrediente secreto en esta técnica que hace que funcione. Lo que hacemos es tomar los datos originales, copiarlos, llamarlos conjunto de validación automática, |
| y luego de una manera especial, asignamos pesos aleatorios a las observaciones y hacemos la ponderación |
| de tal manera que impulsamos la anticorrelación entre el conjunto de entrenamiento y el conjunto de validación automática. Y voy a ilustrarles esto muy pronto. |
| Bueno. Y, por cierto, hemos estado supervisando a mi estudiante de doctorado Trent Lempkis, quien ha estudiado este método extensamente en simulaciones exhaustivas durante el último año. |
| Y publicaremos un artículo para mostrar que este método en realidad produce resultados superiores a los enfoques clásicos para construir modelos predictivos de DOE. |
| Así que voy a seguir adelante aquí y hablar sobre el estudio de caso. Y esto es lo que Tiffany mencionó |
| ADNp. Es un tema realmente candente y el fabricante de pDNA se considera un área de gran crecimiento y el mundo de la biotecnología espera un gran crecimiento, tal vez incluso un 40 %. |
| año tras año debido a todas las nuevas terapias que aparecen en línea donde se usará. |
| Y en este caso, y esto es muy común en el mundo de la biotecnología, en realidad no hay datos existentes que podamos usar para construir modelos predictivos. |
| Así que eso nos lleva con bastante razón al diseño de experimentos. Y en este caso, vamos a usar un diseño de cribado definitivo. |
| Estos son maravillosos inventos de Brad Jones de JMP y Chris Nachtsheim de la Universidad de Minnesota. |
| Altamente eficientes y los recomiendo en todo momento a las personas en el mundo de la biotecnología donde tienen tiempo y recursos limitados para la experimentación. |
| Básicamente, solo les estoy mostrando un esquema de cómo se ve un bioproceso. Y nos vamos a centrar en el paso de fermentación. |
| Pero en la práctica, como aludía Tiffany, revisaríamos los aspectos ascendentes y descendentes de este proceso. |
| pH, porcentaje de oxígeno disuelto, temperatura de inducción. Esa es la temperatura a la que configuramos el fermentador para obtener el |
| E modificada genéticamente. Coli para comenzar a bombear plásmidos. ¿Y qué son los plásmidos? Bueno, en realidad son ADN no cromosómico. |
| Y tienen muchos usos en terapias, especialmente terapias génicas, y están separados del ADN cromosómico habitual que se encuentra en las bacterias. |
| Entonces, nuestro objetivo es obtener estos E. modificados. coli para bombear tanto pDNA como sea posible. Así que hicimos el juicio. Este es un experimento real. Y debido a que éramos nuevos en los DSD, también ejecutamos un diseño compuesto central tradicional mucho más grande. Y lo hicimos por separado. |
| Y lo que planeo hacer es para el trabajo de hoy, usaremos el CCD como un conjunto de validación y ajustaremos los modelos usando la validación automática en el DSD. Veremos cómo va. Bien, ahora voy a cambiar a JMP. |
| Y voy a abrir una tabla de datos. Aquí están los datos DSD. Vamos a hacer todo nuestro modelado en este conjunto de datos. Y, por cierto, voy a ajustar un modelo predictor de 40 a uno de 15 |
| ejecutar el diseño utilizando técnicas de aprendizaje automático. Y muchas personas tendrán que entender el hecho de que pueden hacer estas cosas y que en realidad se están haciendo todo el tiempo en el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo. |
| Entonces, hay un par de complementos que quiero mostrarles que hacen que esto sea fácil de hacer. Necesitas JMP Pro. Uno de ellos es un complemento que te prepara la mesa. Esto es de Michael Anderson de JMP. |
| Así que solo voy a mostrarles lo que sucede. El complemento está disponible en JMP Communities. |
| Así que observe que tomó los datos originales, |
| creó un conjunto de validación. Y como mencioné, |
| también tenemos este esquema de ponderación y estos pesos se generan aleatoriamente, y como verá en un momento, hacemos un estudio de simulación y constantemente cambiamos los pesos en cada |
| correr. Y esto tiene el efecto de volver a generar miles de iteraciones de modelado. Y también verás, como advirtió Leo Brieman, como tú |
| perturbe las respuestas (no cambiamos la estructura de datos), verá una variación salvaje en los modelos. Así que voy a seguir adelante e ilustrarles esto muy rápidamente. |
| Así que voy a ir a calzar modelo. |
| Y tenemos que decirle a JMP dónde se almacenan los pesos. Vamos a utilizar la regresión generalizada, muy recomendable para esto. |
| Y debido a que esta es una demostración rápida, voy a usar la selección directa, pero este es un SWB de procedimientos muy generales con validación automática. Puede usarlo en muchos, muchos escenarios diferentes de predicción o modelado. Voy a hacer selección hacia adelante. Bien, entonces me quedo con un modelo. |
| Y luego bajé a la |
| tabla de estimaciones Voy a hacer clic derecho y seleccionar simular. |
| Y le digo que quiero hacer una serie de ejecuciones de simulación, y en cada prueba quiero intercambiar los pesos. Quiero generar nuevos pesos. Y por cierto, solo haré 10 porque esto es una demostración. |
| Así que ahí están los resultados. Y pueden ver que tenemos 10 modelos y todos ellos son bastante diferentes. |
| De nuevo, en la práctica, haría miles de estas iteraciones. Y luego te mostraré más tarde, |
| luego podemos tomar estos coeficientes y promediarlos juntos. Y por cierto, si ve cero, eso significa que el giro no entró en un modelo. Bien, lo que voy a hacer ahora es mostrarles otro complemento. |
| Voy a cerrar algo de esto, para mantener la pantalla despejada. |
| Hay otro complemento que hemos desarrollado en Predictum. Y este lo hace, no solo hace el bootstrapping ponderado por facción, sino que también desarrolla el promedio del modelo. En otras palabras, |
| lo que acabo de mostrarte, el complemento que puedes usar si quieres hacer un promedio del modelo, estás solo. Bueno. Solo será mucho trabajo manual. |
| Así que voy a usar el complemento Predictum. Crea la tabla y luego lo haré muy rápidamente, solo para encontrar un modelo que ilustre cómo funciona el complemento, usaré un modelo de superficie de respuesta estándar. |
| Queremos predecir pDNA. Y vamos a usar gen reg. |
| De nuevo, como ilustración, seguiré adelante y usaré la selección hacia adelante. |
| Y de nuevo, hago miles de iteraciones en la práctica, pero solo voy a hacer 10. |
| Haga clic en Ir. |
| Bueno. |
| felipe ramsey | Nuevamente, esto es rápido, esto es realmente, me disculpo, tres charlas combinadas en una, pero todas las piezas encajan juntas en el marco de QbD. Entonces tengo un modelo. Estos son coeficientes promediados. Nuevamente, solo he hecho 10. Guardaría la fórmula de predicción en la tabla de datos. |
| Y voy a tratar de mantener la pantalla lo más despejada posible. |
| Así que ahí está mi fórmula; la aplicación hizo todo el promedio por usted, por lo que no tiene que hacerlo usted. |
| Y ahí está la fórmula. Y un pequeño truco del que quizás no esté al tanto, esta es una fórmula desordenada, especialmente si desea implementar esta fórmula en otras tablas de datos. En el Editor de fórmulas, hay una función muy interesante llamada simplificar. |
| Vea, y simplifica la ecuación y la hace mucho más implementable en otros conjuntos de datos. Bien, esto fue una ilustración del método. |
| Y lo que voy a hacer ahora es mostrar lo que pasó |
| cuando pasamos por todo el procedimiento. Así que esta es una tabla de datos. Y aquí notará que el banco de datos DSD y CCD se combinan. |
| Y he usado la variable de estado de fila para eliminar o excluir los datos DSD porque quiero centrarme en el rendimiento de mis modelos en los datos de validación. Nuevamente, los modelos se ajustan solo al DSD. |
| Así que aquí está mi término 41 |
| modelo. Esta es la cuadrática completa aumentada realizada con el modelo promediando miles de iteraciones. Y para comparar repetí el mismo proceso |
| para el modelo cuadrático completo de 21 términos mucho más pequeño. Entonces, ¿cómo lo hicimos en términos de predicción? Así que déjame mostrarte un par de gráficos reales por predicción. |
| Así que recuerde, y debo enfatizarlo fuertemente, esta es una verdadera prueba de validación. El CCD se hace por separado. Diferentes lotes de materia prima, entre ellos un nuevo lote de la cepa E Coli. |
| Algunos de los fermentadores eran diferentes y eran operadores completamente diferentes. Entonces, para aquellos de ustedes que trabajan en biotecnología, este es el trabajo de predicción más difícil que van a tener. |
| Nuevamente, el modelo se ajustó al DSD, y a la izquierda está el modelo de 41 términos, el modelo aumentado, y la desviación estándar general del error de predicción es de aproximadamente 67. |
| A la derecha, nuevamente, usé el promedio del modelo que ayuda a mejorar el rendimiento, ajusté solo el modelo cuadrático completo de 21 términos y puede ver que el error de predicción es de aproximadamente 70. |
| De hecho, sin usar el promedio del modelo, ya que muchas personas no hacen un modelo cuadrático útil cuadrático completo, por lo que el rendimiento sería significativamente peor. Bueno. |
| Entonces tengo el modelo. ¿Que hago con esto? Bueno, nuestro objetivo suele ser la optimización y la caracterización. Así que déjame abrir un generador de perfiles. De hecho, haré esto por ti. |
| Así que voy a ir al generador de perfiles y al menú de gráficos. Voy a usar mi mejor modelo. Y ese es el que usa el complemento Predictum. Y por cierto, si estás interesado en este complemento, e incluso |
| Prueba beta, solo comuníquese con Predictum, solo envíe un correo electrónico a Wayne@predictum.com y estoy seguro de que estará más que feliz de hablar con usted. Así que voy a... |
| Fui al modelo y luego usando deseabilidad, |
| Solo voy a encontrar configuraciones que maximicen la producción. Y por cierto, |
| esta es una mejora importante con respecto a la producción que históricamente estaban obteniendo, y nos brinda configuraciones en las que deberíamos ver |
| en el rendimiento mejorado y estos fueron, por cierto, algo poco intuitivos, pero ese suele ser el caso en sistemas complejos. |
| Las cosas nunca son tan intuitivas como crees que son. Y luego también algo realmente importante, especialmente si está realizando un desarrollo de última etapa en el camino de CMC. |
| Y es que quieren que evalúes la importancia de las entradas, qué entradas son importantes. |
| evaluar la importancia de las variables. Una vez más, no entraré en todos los detalles técnicos. |
| Así que pasa y te muestra, en términos de variación en la respuesta, la velocidad de alimentación es, con mucho, la más importante. Eso no era necesariamente intuitivo para la gente. Y segundo es el porcentaje de oxígeno disuelto. |
| Entonces eso, ¿qué te dice eso? Bueno, te dice, número uno, es mejor que controles muy bien estas variables, o es probable que tengas |
| mucha variación. Ahora, en este caso particular, no tengo atributos críticos para la calidad. No había ninguno disponible. |
| Entonces, lo que tenemos es un atributo crítico para el negocio y es la producción de pDNA, pero hay más que podemos hacer en JMP para caracterizar completamente el espacio de diseño. Todo lo que hice fue una optimización, pero eso no es caracterización. Así que hay otra herramienta maravillosa en el generador de perfiles. Bueno. |
| Se llama simulador. Y esto simplemente no se usa tanto como debería. Entonces, lo que he hecho, he definido distribuciones para las entradas. |
| Es decir, espero que las entradas varíen. Esto es algo que la FDA quiere saber. ¿Qué sucede con el rendimiento de su proceso como las entradas muy. No hay procesos perfectamente controlados, especialmente una vez que escalas. |
| Por cierto, mientras lo pienso, estos modelos más complejos, estos modelos cuadráticos completos aumentados, |
| por experiencia, puedo decirte que se amplían mejor que los modelos cuadráticos completos. Esa es otra razón para ajustar estos modelos más complejos. |
| Entonces, en el simulador, hay una buena herramienta llamada experimento de simulación. Y lo que eso hace, hace lo que llamamos un diseño de relleno de espacio. Distribuye los puntos sobre toda la región de diseño. Así que solo voy a decir que quiero hacer 256 carreras. |
| y va a hacer 5000 simulaciones, en cada punto calcular una desviación estándar media y un defecto total. Bien. |
| Así que esto en realidad va bastante rápido. Y solo les estoy mostrando cómo se ve la salida. Y de nuevo, ya he hecho esto. |
| Entonces, en aras del tiempo, voy a abrir otra tabla de datos. |
| Minimiza el otro. |
| Estos son los resultados del estudio de simulación. |
| Y no entraré en todos los detalles, pero ajusto un modelo al modelo principal, ajusto el modelo a la desviación estándar y ajusto un modelo a la tasa general de defectos. |
| Y las tasas de defectos en algunas áreas son bajas, en algunas de ellas son relativamente altas y estos son lo que llamamos modelos de procesos gaussianos, que se usan comúnmente con datos simulados. Entonces, ¿qué podemos hacer con estos |
| modelos y con estos resultados de simulación? Bueno, de nuevo, la caracterización es importante. Así que déjame darte una idea rápida. |
| Aquí hay un diagrama de dispersión tridimensional, estamos viendo la velocidad de alimentación y el porcentaje de OD, porque son realmente importantes. Y los puntos trazados se ponderan por tasa de defectos; más grande |
| las esferas significan mayores tasas de defectos. Entonces, si miras alrededor de esto. Puede ver que hay algunas regiones en las que definitivamente no queremos operar. |
| Por lo tanto, estamos caracterizando nuestros espacios de diseño y encontrando regiones más seguras para operar. Y, por supuesto, podría hacer esto por |
| solo elija algunas otras variables y, en cualquier caso, solo muestra otras regiones que realmente desea evitar. Y podemos hacer más con esto, pero creo que ese es el punto. Donde también podemos |
| siga adelante y vuelva a usar el generador de perfiles y voy a volver a optimizar. |
| Pero lo voy a hacer de otra manera. De esta manera quiero maximizar el pDNA medio. |
| Y quiero hacer una respuesta dual. Y quiero minimizar la tasa general de defectos. |
| De nuevo, seguiré adelante y usaré la deseabilidad. |
| Esto lleva unos minutos. Estos son modelos muy complejos que estamos optimizando. |
| Y fíjate, aparece y dice |
| alta velocidad de avance, alto DO, |
| cerca del pH neutro y la inducción. Por cierto, inducción, si quieres saber qué es la inducción OD 600, esa es una medida de masa microbiana |
| y una vez que alcanzas una cierta masa (nadie está muy seguro de qué es, por eso hacemos el experimento), entonces aumentas la temperatura de la materia. y esto en realidad |
| fuerza a la E. Coli para comenzar a bombear pDNA o plásmidos, y están diseñados para hacer esto. Así que lo llamamos la temperatura de inducción. Bueno. Bueno, observe en la configuración, |
| se nos garantiza una baja tasa de defectos, la respuesta optimizada general no fue tan alta. Pero recuerde, también vamos a tener un proceso menos propenso a generar defectos. |
| Bien, en este punto, |
| Iré rápidamente al final. |
| La diapositiva. Así que todo está en estas diapositivas. todos han sido subidos |
| a |
| comunidades JMP. Y al final de esto hay un resumen ejecutivo y básicamente lo que les estamos mostrando es el desarrollo de procesos y productos. |
| el uso de la ruta CMC (y una parte de eso es calidad por diseño) requiere un enfoque holístico o integrado. Se necesita mucho pensamiento sistémico. |
| El diseño y desarrollo de procesos es inherentemente un problema de predicción, y ese es el dominio del aprendizaje automático y el aprendizaje profundo. No es lo que podrías pensar; no es un negocio como de costumbre para la construcción |
| modelos en estadística, especialmente para la predicción. Le hemos mostrado que la validación automática de arranque con ponderación fraccionaria y el promedio del modelo |
| puede generar modelos predictivos muy efectivos y precisos. Y también, nuevamente, quiero enfatizar que estos modelos aumentados más complejos de Cornell y Montgomery son bastante importantes. |
| Realmente escalan mejor y te dan una mejor caracterización. Y con eso, les agradezco y termino mi presentación. |
