Lautsprecher | Abschrift |
| Tiffany | Zunächst einmal vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind. Wir werden über die Charakterisierung verschiedener Bioprozesse sprechen ... sehen ... und uns wirklich auf pDNA konzentrieren, um zu sehen, wie fraktioniert gewichtetes Bootstrapping wirklich sein kann |
| ergänzen Sie Ihre Prozesse. Also wird Phil in der zweiten Hälfte der Präsentation zu mir kommen, um das JMP durchzugehen |
| Beispiel, sowie einige verschiedene Techniken zu geben. |
| verwendet werden. |
| Ich werde über die CMC-Strategie sprechen, Biotechnologie, wie wir ein Medikament auf den Markt bringen und wie wir neue Tools wie FWB verwenden können, um unsere Prozesse zu liefern. |
| Also lasst uns anfangen. Also die Reise zur Kontrolle der chemischen Herstellung. Es ist also eine sehr lange Reise und wir werden darüber diskutieren. |
| Warum DOE, warum prädiktive Modellierung? Es ist sehr komplex, ein Medikament auf den Markt zu bringen. Es geht nicht nur um die Experimente, sondern auch um die Klinik. |
| und dass alles zusammenpasst. Daher werden wir uns auch Ansätze des Systemdenkens ansehen. Und dann natürlich die Charakterisierung dieser Bioverarbeitung und dann die Fallstudie, die Phil machen wird |
| diskutieren. Wie sieht also der CMC-Weg aus? Dies ist ein allgemeines Beispiel und wir gehen von der Toxikologie aus. Das ist also zu sehen, hat keine Wirksamkeit. Funktioniert es. |
| in einem nichtmenschlichen Prozess. Bis hin zur kommerziellen Fertigung, und da spielen viele Dinge mit hinein, zum Beispiel die Prozessentwicklung. |
| Aber man muss auch ein Zielproduktprofil haben. Was soll das Medikament, das Sie entwickeln, tatsächlich bewirken? Und es ist wichtig, das zu verstehen, während du durchgehst. Und dann natürlich die |
| auch Qualitätszielproduktprofil. Das ist ... was sind die notwendigen Aspekte, damit das Molekül wie vorgeschrieben funktioniert? |
| Und dann sehen wir uns kritische Qualitätsattribute an und gehen dann den Prozess durch, also ist es … es ist eine … es ist eine Gruppe |
| weil Sie Ihre Prozessentwicklung, Prozesscharakterisierung, Prozessqualifizierung und das BLA haben. In jedem dieser Schritte steckt eine Menge Arbeit. |
| Und wir möchten auch sicherstellen, dass Sie diese Daten tatsächlich erstellen, während Sie Ihre verschiedenen Phasen durchlaufen |
| Gruppierungen. Denn wenn Sie zur Prozesscharakterisierung und Prozessqualifizierung kommen, möchten Sie sicherstellen, dass Sie so viele Ihrer früheren Informationen wie möglich nutzen können, damit Sie tatsächlich kürzer werden |
| Ihre Zeitleisten. Sie könnten sagen: „Tiffany, ich mache die Prozesscharakterisierung während des gesamten Prozesses.“ Und ich sage: „Auf jeden Fall“. Aber die Prozesscharakterisierung, die für den CMC-Weg spezifisch ist, ist das, was wir aus regulatorischer Sicht brauchen. |
| Jeder hat also wahrscheinlich in den Nachrichten von Impfstoffen und Zell- und Gentherapien gehört. Es ist gerade ein sehr heißes Thema, und das ist es auch |
| Wir bringen neue Behandlungen für Patienten, die wir noch nie zuvor behandeln konnten. |
| Und so gibt es in den beiden großen Gruppierungen von Zelltherapien und Gentherapien unterschiedliche Aspekte dafür. Recht. Wir haben also Immuntherapien. Wir haben Stammzellen. |
| Wir betreiben regenerative Medizin. Stellen Sie sich also vor, Sie hätten einen Schaden im Rücken und könnten sich regenerieren. Es ist riesig |
| Betonung dieser Gruppierung. Aber es gibt auch einen großen Schwerpunkt auf Gentherapien. Virale Vektoren. Verwenden wir bakterielle Vektoren? Wie bekommen wir die DNA |
| in das System, um eine Behandlung für die Patienten zu sein? Nun, Plasma-DNA ist einer dieser Aspekte und Phil hat eine erstaunliche Fallstudie, in der sie eine Optimierung vorgenommen haben. |
| Sie könnten also sagen: "Was ist pDNA. Und warum ist es wichtig, abgesehen davon, dass es Teil des Bereichs der Gentherapie ist, der gerade sehr interessant ist?" |
| Nun, Tatsache ist, dass es verwendet werden kann für... in vorbeugenden Impfstoffen, Immunisierungsmitteln, für... die Zubereitung... die Zubereitung von Hyperimmunglobulin |
| Krebsimpfstoffe, therapeutische Impfstoffe, Genersatz. Oder vielleicht haben Sie |
| ein Kind, richtig, das eine seltene Genmutation hat. Können wir reingehen und diese Reparaturen vornehmen? All diese Dinge sind darum herum und da die Gentherapie-Technologie weiter wächst, |
| Die Vorschriften nehmen weiter zu, je näher Sie der Kommerzialisierung kommen, und auch die Datenmenge nimmt zu. |
| Stellen Sie sich vor, Gentherapien und Zelltherapien wären dort, wo wir vor über 20 Jahren mit dem ??? Zellkultur und monoklonale Antikörper |
| Es ist eine erstaunliche Welt, in der wir jeden Tag neue Dinge lernen und sagen: „Oh, |
| das ist keine Plattform." Wir brauchen neue Geräte. Wir brauchen neue Arbeitsweisen. Wir müssen in der Lage sein, sehr, sehr kleine Datensätze zu analysieren, denn bei Zell- und Gentherapien sind die Patientenzahlen typischerweise kleiner als bei anderen Indikationen. |
| Was kommt als nächstes für pDNA? Da der Zelltherapie- und Gentherapiemarkt weiter wächst, werden wir diesen Weg natürlich weitergehen |
| in die Kommerzialisierung. Wir müssen in der Lage sein, Hand in Hand mit der FDA zusammenzuarbeiten, denn das sind Dinge, die wir noch nie zuvor gemacht haben. Wir verwenden Rohstoffe, die wir nicht verwenden, und andere |
| ...andere Indikationen für Medikamente. Es gibt also eine Menge zu tun. Es ist auch von entscheidender Bedeutung, diese Produkte wie die pDNA so herstellen zu können, dass wir den Vektor in unserem angemessenen Zustand erhalten |
| Lautstärke, sondern auch Qualitätsaspekt. Wenn Sie also das beste Medikament der Welt haben, es aber nicht herstellen können, dann haben Sie das Medikament nicht. Recht? Sie können es den Patienten nicht liefern. |
| Daher müssen wir auch sicherstellen, dass unser Prozess gut charakterisiert ist. Und wie ich bereits erwähnt habe, sind viele dieser Anzeichen sehr klein. Die klinischen Studien sind also auch klein. |
| Und gleichzeitig sind die Patienten oft sehr, sehr krank. Daher ist es sehr wichtig, unsere Daten analysieren und auch sehr schnell auf ihre Bedürfnisse reagieren zu können. |
| Sowohl im klinischen Aspekt als auch bei der Kommerzialisierung. Wir wollen nicht diese Situation haben, in der ich das Medikament nicht herstellen kann, richtig? Ich möchte es schaffen können. |
| Auch die Herstellung ist eine sehr wichtige Sache. Also wissen Sie nicht, ob Sie es in den Nachrichten bemerkt haben, es gab eine Menge davon |
| Ankündigungen von Erweiterungen. Natürlich erweitern die Menschen die Kapazität für Impfstoffe, aber einer der großen Schritte ist auch pDNA. Die Leute geben Millionen von Dollar aus, manchmal Milliarden von Dollar |
| bei der Erweiterung dieser Produktionsstandorte. Und Sie könnten sagen, na gut, Sie erweitern Ihre Produktionsstätte. |
| Das ist großartig. Aber jetzt muss ich in der Lage sein, Technologie in diese Produktionsstätte zu transferieren. Ich muss sicherstellen, dass mein Prozess robust ist ... robust und nicht nur |
| übertragen und skaliert werden können, aber stellen Sie sicher, dass ich die statistische Aussagekraft habe |
| Ich weiß, dass mein Prozess die Kontrolle hat. Ich habe vielleicht eine Variabilität von 2 %, aber ich habe immer eine Variabilität von 2 % und ich lasse sie zum Beispiel charakterisieren. |
| Und da immer mehr Kapazität online kommt und wir auch Engpässe haben, ist es so, wo bringe ich mein Produkt hin und berücksichtige diese, um früher für die Fertigung zu entwerfen. |
| Und Sie könnten mehrere Produkte in Ihrer Pipeline haben. Sie möchten also sicherstellen, dass Sie lernen und in der Lage sind, sich diese Informationen zu holen und zu sagen, lassen Sie mich ein paar Vorhersagemodelle dazu machen, es ist vielleicht nicht das genaue Produkt, aber es hat ähnliche Eigenschaften. |
| Damit ist der Weg zur Kommerzialisierung sehr integriert, genau wie die CMC-Strategie den klinischen Aspekt nimmt, |
| alles kommt zusammen, um ein Molekül voranzubringen. Wir haben auch |
| über den Systemaspekt nachzudenken. Wieso den? Denn wenn wir etwas im Upstream-Bereich tun, können wir die Produktivität steigern |
| Sagen wir 200 %, was wir erreichen: „Ja, ich habe meinen Meilenstein erreicht. Ich kann zu meinem Patienten liefern." Aber ob mein Downstream oder meine Zelle |
| Erholung kann das Produkt nicht wirklich zurückgewinnen, sei es zum Beispiel ein Zell- oder Proteintherapeutikum, dann haben wir kein Produkt. All diese Arbeit wird irgendwie aus der Tür geworfen. Also mit den Systemen |
| Stellen Sie sicher, dass Sie alle verschiedenen Gruppen aus Geschäft, Lieferkette, QC, Entdeckung ... jeder hat Wissen, das sie an den Tisch bringen, um es am Ende dem Patienten zu liefern, was sehr wichtig ist. |
| Also werde ich es jetzt Phil übergeben. Ich hätte gerne viel mehr darüber gesprochen, wie wir Medikamente entwickelt haben, aber lasst uns sehen, wie wir einige unserer Daten analysieren können. Also, Phil, ich übergebe es dir jetzt. |
| Philipp Ramsey | Okay, also danke, Tiffany, für diese Diskussion |
| um die Voraussetzungen für eine spätere Fallstudie zu schaffen. Ich werde die meiste Zeit in JMP verbringen, um einige der wichtigen Tools zu demonstrieren, die in JMP vorhanden sind. Sie wissen vielleicht nicht einmal, dass es da sind, |
| die für die Prozessentwicklung tatsächlich sehr wichtig sind, insbesondere im Zusammenhang mit dem CMC-Pfad, der chemischen Herstellungskontrolle und der Qualität durch Design. |
| Und zwei wichtige Eigenschaften der Prozessentwicklung, und das ist im Allgemeinen, |
| ist ein Prozess, bei dem Sie einen Prozess entwerfen möchten, ihn aber auch charakterisieren müssen. Vielmehr müssen Sie den gesamten Betriebsbereich charakterisieren. |
| Und natürlich wollen wir optimieren, damit wir eine höchst wünschenswerte Produktion haben. Worüber wir oft nicht genug sprechen, ist, dass es bei diesen Aktivitäten von Natur aus um Vorhersagen geht. |
| Wir müssen leistungsstarke Vorhersagemodelle entwickeln, die es uns ermöglichen, die zukünftige Leistung vorherzusagen. Dies ist ein sehr wichtiger Teil, insbesondere in der späten Entwicklungsphase, für Regulierungsbehörden. Sie müssen demonstrieren |
| dass Sie zuverlässig ein Produkt herstellen können. Nun, eine Schlüsselarbeit zu diesem Thema der Prozesscharakterisierung und -vorhersage war eine sehr berühmte Arbeit von George Box und seinen Kollegen |
| Kohorte Wilson, der Ingenieur war. |
| Und darin sprachen sie darüber, was die Anfänge einer Reaktionsfläche sind, wie die Leute heute bemerken. |
| Und der Schlüssel dazu ist ihre Arbeit mit etwas, das sie das vollständige quadratische Modell nannten. Nun, was ist das? Nun, das ist ein Modell, das die Haupteffekte enthält, |
| alle Zweiwege-Wechselwirkungen und quadratische Effekte. Und dies ist wahrscheinlich immer noch der Goldstandard für den Aufbau von Prozessmodellen, insbesondere für die Produktion. |
| Aber was die Leute vielleicht nicht wissen, sie sind gut für die Optimierung. Sie sind gute Annäherungen zweiter Ordnung an diese unbekannten Antwortfunktionen. Was nicht so gut verstanden wird, ist, dass sie über den gesamten Designbereich oft eine schlechte Annäherung an die Antwortoberfläche sind. |
| Und 1996 veröffentlichten der verstorbene John Cornell und, wie viele Leute natürlich wissen, Doug Montgomery eine Arbeit, die wirklich unterschätzt wird. |
| Und dann brachten sie in diesem Papier die Tatsache zur Sprache, dass das vollständige quadratische Modell oft nicht ausreicht, um einen Designraum zu charakterisieren. Denken Sie aus der Sicht eines Wissenschaftlers darüber nach, wie dynamisch diese biochemischen Prozesse sind |
| Prozesse sind es oft. Mit anderen Worten, es gibt viel Nichtlinearität, die zu Antwortoberflächen mit ausgeprägter zusammengesetzter Krümmung in verschiedenen Bereichen führt. |
| Und das vollständig quadratische Modell kann damit einfach nicht umgehen. Sie schlagen also vor, dieses Design zu erweitern und Dinge wie quadratisch durch linear, linear durch quadratisch und gerade hinzuzufügen |
| quadratisch durch quadratische Wechselwirkungen. Es stellt sich heraus, dass diese Modelle Entwurfsbereiche besser approximieren als vollständig quadratische Modelle. Das werde ich Ihnen gleich demonstrieren. |
| Aber es gab ein Problem für sie. Erstens mochten traditionelle Statistiker diesen Ansatz nicht; das ändert sich heutzutage dramatisch. |
| Aber es gibt viele dieser Begriffe, die zu einem Modell hinzugefügt werden können, so dass sogar ein großes zentrales zusammengesetztes Design entsteht |
| wird super gesättigt. Was bedeutet das? Es bedeutet, dass es mehr Unbekannte p gibt, dann gibt es Beobachtungen und die Anpassung der Modelle. Es stellt sich heraus, dass dies heutzutage im Zeitalter des maschinellen Lernens und neuer Techniken für die Vorhersagemodellierung keine wirkliche Einschränkung darstellt. |
| Wir werden also etwas verwenden, das als fraktional gewichtetes Bootstrapping bezeichnet wird. Dies kann in JMP Pro erfolgen. |
| Und etwas, das als Modellmittelung bezeichnet wird, um Modelle zur Vorhersage von Antwortoberflächen zu erstellen, und ich werde diese großen erweiterten Modelle tatsächlich verwenden. |
| Okay, wenn Sie also versuchen, diese Vorhersagemodelle zu erstellen, z. B. für Quality by Design, gibt es eine Reihe von Dingen, die Sie beachten müssen. Einer, |
| Wieder im Jahr 1996 schrieb einer der Pioniere des maschinellen Lernens, der verstorbene Leo Brieman, einen Aufsatz, der wiederum nicht annähernd so geschätzt wird, wie er sein müsste. Und er wies darauf hin |
| dass all diese Modellbildungsalgorithmen, die wir für die Vorhersage verwenden (und dazu gehören die Vorwärtsauswahl, alle möglichen Modelle, die besten Teilmengen, das Lasso) |
| sind von Natur aus instabil. Was bedeutet das? Instabil zu sein bedeutet, dass kleine Störungen in den Daten zu stark variierenden Modellen führen können. |
| Also arbeitete er daran, darauf hinzuweisen, schlug eine Strategie vor und sagte: „Nun, wenn Sie irgendwie simulieren könnten |
| Modellanpassung und die Daten bei jedem Simulationslauf irgendwie stören, könnten wir eine große Anzahl von Modellen anpassen und sie dann mitteln." Und er hat gezeigt, dass das Potenzial hat. |
| Er hatte zu dieser Zeit nicht viele Werkzeuge, um dies zu tun. Aber heute zeige ich Ihnen JMP Pro, wir haben viele Tools und wir werden Ihnen zeigen, dass Briemans Idee eigentlich sehr gut ist. |
| Es ist jetzt so oder so, allgemein akzeptiert im maschinellen Lernen und Deep Learning, das ist die Idee der Ensemble-Modellierung und Modellmittelung. |
| Übrigens, ich möchte kurz darauf hinweisen, dass John Sall vor Jahren in der schrittweisen Plattform von JMP eine Form der Modellmittelung eingeführt hat. Es ist ein verstecktes Juwel in JMP. Funktioniert gut und ist in beiden Versionen von JMP verfügbar, aber ich werde eine umfassendere Lösung anbieten |
| das kann in JMP Pro gemacht werden. Und diese Lösung wird als fraktioniert gewichtetes Bootstrapping mit automatischer Validierung bezeichnet, und ich werde erklären, was das bedeutet. |
| Wenn wir Vorhersagemodelle erstellen, stehen wir vor einer Herausforderung. Wir brauchen ein Trainingsset, das zum Modell passt, dann brauchen wir ein zusätzliches |
| oder Validierungsdatensatz, um das Modell zu testen, um zu sehen, wie gut es vorhersagen wird. Nun, DOE hat diese zusätzlichen Studien einfach nicht zur Verfügung. Tatsächlich steckte Brieman an diesem Punkt fest. |
| Es gibt keine Möglichkeit, wirklich einen Validierungsfehler zu generieren. Nun, 2017 bei Discovery Frankfurt, Chris Gotwalt, Leiter der statistischen Forschung bei JMP, und ich |
| präsentierte einen Vortrag und das, was wir als fraktioniert gewichtetes Bootstrapping und automatische Validierung bezeichneten. Was bedeutet automatische Validierung? Es bedeutet, dass dies nicht erscheinen wird |
| Intuitiv werden wir das Trainingsset auch als Validierungsset verwenden. Du sagst: „Nun, das ist verrückt. Es sind die gleichen Daten." |
| Aber diese Technik hat eine geheime Zutat, die sie zum Funktionieren bringt. Was wir tun, ist, wir nehmen die Originaldaten, kopieren sie, nennen sie das Auto-Validierungs-Set, |
| und dann weisen wir den Beobachtungen auf besondere Weise zufällige Gewichtungen zu und nehmen die Gewichtung vor |
| so dass wir die Antikorrelation zwischen dem Trainingssatz und dem Autovalidierungssatz steuern. Und das werde ich Ihnen in Kürze veranschaulichen. |
| Okay. Übrigens betreuen wir meinen Doktoranden Trent Lempkis, der sich im letzten Jahr ausführlich mit dieser Methode in ausgiebigen Simulationen beschäftigt hat. |
| Und wir werden ein Papier veröffentlichen, um zu zeigen, dass diese Methode den klassischen Ansätzen zur Erstellung von Vorhersagemodellen aus DOE tatsächlich überlegene Ergebnisse liefert. |
| Also werde ich hier einfach fortfahren und über die Fallstudie sprechen. Und das hat Tiffany erwähnt |
| pDNA. Es ist ein wirklich heißes Thema und pDNA-Hersteller gelten als großer Wachstumsbereich und die Biotech-Welt erwartet ein großes Wachstum, vielleicht sogar 40 %. |
| Jahr für Jahr wegen all der neuen Therapien, die online kommen, wo es verwendet wird. |
| Und in diesem Fall, und das ist in der Biotech-Welt sehr verbreitet, gibt es nicht wirklich vorhandene Daten, die wir verwenden könnten, um Vorhersagemodelle zu erstellen. |
| Das führt uns also ganz richtig zur Versuchsplanung. Und in diesem Fall werden wir ein endgültiges Screening-Design verwenden. |
| Dies sind wunderbare Erfindungen von Brad Jones von JMP und Chris Nachtsheim von der University of Minnesota. |
| Hocheffizient und ich empfehle sie Menschen in der Biotech-Welt, wo Sie nur begrenzt Zeit und Ressourcen zum Experimentieren haben, jederzeit wärmstens. |
| Im Grunde zeige ich Ihnen also nur schematisch, wie ein Bioprozess aussieht. Und wir werden uns auf den Fermentationsschritt konzentrieren. |
| Aber in der Praxis würden wir, wie Tiffany anspielte, sowohl die Upstream- als auch die Downstream-Aspekte dieses Prozesses durchgehen. |
| pH, Prozent gelöster Sauerstoff, Induktionstemperatur. Das ist die Temperatur, auf die wir den Fermenter einstellen, um die zu bekommen |
| gentechnisch veränderte E. Coli, um mit dem Auspumpen von Plasmiden zu beginnen. Und was sind Plasmide? Nun, sie sind wirklich nicht chromosomale DNA. |
| Und sie haben viele Anwendungsmöglichkeiten in Therapien, insbesondere Gentherapien, und sie sind getrennt von der üblichen chromosomalen DNA, die man in den Bakterien findet. |
| Unser Ziel ist es also, diese modifizierten E. Coli, um so viel pDNA wie möglich herauszupumpen. Also haben wir den Test gemacht. Dies ist ein echtes Experiment. Und weil wir neu bei DSDs waren, haben wir auch ein größeres, viel größeres traditionelles zentrales Verbunddesign betrieben. Und das haben wir separat gemacht. |
| Und was ich für die heutige Arbeit vorhabe, ist, dass wir das CCD als Validierungssatz verwenden und Modelle mit automatischer Validierung auf dem DSD anpassen werden. Wir werden sehen, wie es läuft. Okay, ich werde jetzt einfach auf JMP umsteigen. |
| Und ich werde eine Datentabelle öffnen. Hier sind die DSD-Daten. Wir werden unsere gesamte Modellierung anhand dieses Datensatzes durchführen. Und übrigens, ich werde ein 40-Prädiktormodell an ein 15 anpassen |
| Führen Sie das Design mithilfe von Techniken des maschinellen Lernens aus. Und viele Leute müssen sich darüber im Klaren sein, dass sie diese Dinge tun können und dass sie beim maschinellen Lernen und Deep Learning eigentlich ständig gemacht werden. |
| Es gibt also ein paar Add-Ins, die ich Ihnen zeigen möchte, die dies einfach machen. Sie benötigen JMP Pro. Eines davon ist ein Add-In, das den Tisch für Sie aufbaut. Dies ist von Michael Anderson von JMP. |
| Also werde ich Ihnen nur zeigen, was passiert. Das Add-In ist in JMP Communities verfügbar. |
| Beachten Sie also, dass die Originaldaten verwendet wurden, |
| ein Validierungsset erstellt. Und wie gesagt, |
| Wir haben auch dieses Gewichtungsschema und diese Gewichtungen werden zufällig generiert, und wie Sie gleich sehen werden, führen wir eine Simulationsstudie durch und ändern die Gewichtungen ständig |
| Lauf. Und dies hat den Effekt, dass wiederum Tausende von Iterationen der Modellierung generiert werden. Und Sie werden auch sehen, wie Leo Brieman warnte, wie Sie |
| die Antworten stören (wir ändern die Datenstruktur nicht), sehen Sie wilde Variationen in den Modellen. Also werde ich fortfahren und dies nur sehr schnell für Sie veranschaulichen. |
| Also werde ich gehen, um Modell zu passen. |
| Und wir müssen JMP mitteilen, wo die Gewichte gespeichert sind. Wir werden die verallgemeinerte Regression verwenden, die hierfür sehr zu empfehlen ist. |
| Und da dies eine kurze Demo ist, werde ich die Vorwärtsauswahl verwenden, aber dies ist eine sehr allgemeine Prozedur SWB mit automatischer Validierung. Sie können es in vielen, vielen verschiedenen Vorhersage- oder Modellierungsszenarien verwenden. Ich werde Vorwärtsauswahl machen. Okay, ich passe also ein Modell an. |
| Und dann komme ich runter auf die |
| Tabelle der Schätzungen. Ich klicke mit der rechten Maustaste und wähle „Simulieren“. |
| Und ich sage ihm, dass ich einige Simulationsläufe machen möchte, und bei jedem Versuch möchte ich die Gewichte austauschen. Ich möchte neue Gewichte generieren. Und übrigens, ich werde nur 10 machen, weil dies eine Demo ist. |
| Da sind also die Ergebnisse. Und Sie können sehen, dass wir 10 Modelle haben und alle ziemlich unterschiedlich sind. |
| In der Praxis würde ich also wieder Tausende dieser Iterationen durchführen. Und dann werde ich es dir später zeigen, |
| wir können dann diese Koeffizienten nehmen und sie zusammen mitteln. Und übrigens, wenn Sie Null sehen, bedeutet das, dass die Runde nicht in ein Modell gelangt ist. Okay, ich werde Ihnen jetzt ein weiteres Add-In zeigen. |
| Also werde ich einige davon schließen, damit wir den Bildschirm übersichtlich halten. |
| Es gibt noch eine weitere Ergänzung, die wir bei Predictum entwickelt haben. Und dieser macht nicht nur das fraktionsgewichtete Bootstrapping, sondern entwickelt auch die Modellmittelung. Mit anderen Worten, |
| Was ich Ihnen gerade gezeigt habe, das Add-In, das Sie verwenden können, wenn Sie die Modellmittelung durchführen möchten, sind Sie irgendwie auf sich allein gestellt. Okay. Es wird nur eine Menge Handarbeit sein. |
| Also werde ich das Predictum-Add-In verwenden. Es erstellt die Tabelle und dann werde ich eigentlich sehr schnell, nur um ein Modell zu finden, um zu veranschaulichen, wie das Add-in funktioniert, werde ich ein Standard-Response-Surface-Modell verwenden. |
| Wir wollen pDNA vorhersagen. Und wir werden gen reg verwenden. |
| Zur Veranschaulichung werde ich also noch einmal fortfahren und die Vorwärtsauswahl vorwärts verwenden. |
| Und wieder mache ich Tausende von Iterationen in der Praxis, aber ich werde nur 10 machen. |
| Klicken Sie auf Los. |
| Okay. |
| Philipp Ramsey | Nochmals, dies ist ein kurzer, das sind wirklich, ich entschuldige mich, drei Vorträge, die zu einem verschmolzen sind, aber alle Teile passen in den QbD-Rahmen zusammen. Also ich habe ein Modell. Dies sind gemittelte Koeffizienten. Wieder habe ich nur 10 gemacht. Ich würde die Vorhersageformel in der Datentabelle speichern. |
| Und ich werde versuchen, den Bildschirm so übersichtlich wie möglich zu halten. |
| Das ist also meine Formel; Die App hat die gesamte Mittelung für Sie durchgeführt, sodass Sie dies nicht tun müssen. |
| Und da ist die Formel. Und ein kleiner Trick, der Ihnen vielleicht nicht bewusst ist, dies ist eine chaotische Formel, insbesondere wenn Sie diese Formel auf andere Datentabellen anwenden möchten. Im Formeleditor gibt es eine wirklich nette Funktion namens Vereinfachen. |
| Sehen Sie, und es vereinfacht die Gleichung und macht es viel besser für andere Datensätze einsetzbar. Okay, das war also eine Illustration der Methode. |
| Und was ich jetzt tun werde, ist zu zeigen, was passiert ist |
| als wir die gesamte Prozedur durchlaufen haben. Das ist also eine Datentabelle. Und hier werden Sie die DSD- und die CCD-Datenbank kombiniert bemerken. |
| Und ich habe die Zeilenstatusvariable verwendet, um die DSD-Daten zu eliminieren oder auszuschließen, weil ich mich auf die Leistung meiner Modelle für die Validierungsdaten konzentrieren möchte. Auch hier sind die Modelle nur für DSD geeignet. |
| Hier ist also meine 41. Amtszeit |
| Modell. Dies ist die erweiterte vollständige quadratische Berechnung, die mit einer Modellmittelung über Tausende von Iterationen durchgeführt wird. Und zum Vergleich wiederholte ich den gleichen Vorgang |
| für das viel kleinere vollquadratische 21-Term-Modell. Wie haben wir uns also in Bezug auf die Vorhersage geschlagen? Lassen Sie mich Ihnen also ein paar tatsächliche von vorhergesagten Plots zeigen. |
| Denken Sie also daran, und ich muss ausdrücklich betonen, dass dies ein echter Validierungstest ist. Der CCD wird separat gemacht. Verschiedene Rohstoffchargen, darunter eine neue Charge des E. Coli-Stammes. |
| Einige der Fermenter waren anders, und sie waren völlig unterschiedliche Bediener. Für diejenigen von Ihnen, die in der Biotechnologie arbeiten, wissen Sie, dass dies ein so schwieriger Vorhersagejob ist, wie Sie ihn bekommen werden. |
| Das Modell wurde also wieder an die DSD angepasst, und auf der linken Seite befindet sich das 41-Term-Modell, das erweiterte Modell, und die Gesamtstandardabweichung des Vorhersagefehlers beträgt etwa 67. |
| Auf der rechten Seite habe ich wiederum die Modellmittelung verwendet, die zur Leistungsverbesserung beiträgt. Ich passe nur das vollständig quadratische Modell mit 21 Termen an, und Sie können sehen, dass der Vorhersagefehler etwa 70 beträgt. |
| In der Tat, ohne die Modellmittelung zu verwenden, da viele Leute kein vollständig quadratisches, nützliches quadratisches Modell erstellen, so dass die Leistung erheblich schlechter wäre. Okay. |
| Dann habe ich das Modell. Was mache ich damit? Nun, unser Ziel ist typischerweise die Optimierung und Charakterisierung. Lassen Sie mich also einen Profiler öffnen. Ich werde das tatsächlich für Sie tun. |
| Ich gehe also zum Profiler und zum Diagrammmenü. Ich werde mein bestes Modell verwenden. Und das ist derjenige, der das Predictum-Add-In verwendet. Und übrigens, wenn Sie an diesem Add-In interessiert sind, und sogar |
| Betatesten Sie es, kontaktieren Sie einfach Predictum, senden Sie einfach eine E-Mail an Wayne@predictum.com und ich bin sicher, er würde sich sehr freuen, mit Ihnen zu sprechen. Also werde ich ... |
| Ging zum Modell und dann mit Erwünschtheit, |
| Ich werde nur Einstellungen finden, die die Produktion maximieren. Und nebenbei, |
| Dies ist eine große Verbesserung gegenüber der Produktion, die sie in der Vergangenheit erhalten haben, und es gibt uns Einstellungen, die wir sehen sollten |
| auf die verbesserte Performance, und diese waren übrigens etwas unintuitiv, aber das ist in komplexen Systemen normalerweise der Fall. |
| Die Dinge sind nie so intuitiv, wie Sie denken. Und dann noch etwas wirklich Wichtiges, besonders wenn Sie im CMC-Pfad in der Spätphase der Entwicklung sind. |
| Und das heißt, sie möchten, dass Sie die Wichtigkeit der Eingaben einschätzen, welche Eingaben wichtig sind. |
| Variable Wichtigkeit einschätzen. Auch hier werde ich nicht auf alle technischen Details eingehen. |
| Es geht also durch und es zeigt Ihnen, dass die Vorschubgeschwindigkeit in Bezug auf die Variation der Reaktion bei weitem am wichtigsten ist. Das war für die Leute nicht unbedingt intuitiv. Und zweitens ist der Prozentsatz an gelöstem Sauerstoff. |
| Also, was sagt dir das? Nun, es sagt Ihnen, Nummer eins, Sie sollten diese Variablen besser sehr gut kontrollieren, oder Sie werden es wahrscheinlich haben |
| viel Abwechslung. Nun, in diesem speziellen Fall habe ich keine kritischen Qualitätsattribute. Es waren keine vorhanden. |
| Was wir also haben, ist ein entscheidendes Geschäftsattribut, und das ist die pDNA-Produktion. Aber wir können in JMP noch mehr tun, um den Designbereich vollständig zu charakterisieren. Alles, was ich getan habe, war eine Optimierung, aber das ist keine Charakterisierung. Es gibt also ein weiteres wunderbares Tool im Profiler. Okay. |
| Es heißt Simulator. Und das wird einfach nicht so viel genutzt, wie es sein sollte. Was ich also getan habe, ich habe Verteilungen für die Eingaben definiert. |
| Das heißt, ich erwarte, dass die Eingaben variieren. Das ist etwas, wovon die FDA wissen möchte. Was passiert mit der Leistung Ihres Prozesses wie die Eingaben sehr. Es gibt keine perfekt kontrollierten Prozesse, insbesondere wenn Sie skalieren. |
| Übrigens, während ich darüber nachdenke, diese komplexeren Modelle, diese erweiterten vollständig quadratischen Modelle, |
| Aus Erfahrung kann ich Ihnen sagen, dass sie besser skalieren als vollständig quadratische Modelle. Das ist ein weiterer Grund, diese komplexeren Modelle anzupassen. |
| Im Simulator gibt es also ein nettes Werkzeug namens Simulationsexperiment. Und was das bewirkt, ist das, was wir ein raumfüllendes Design nennen. Er verteilt die Punkte über den gesamten Designbereich. Ich werde also einfach sagen, dass ich 256 Läufe machen möchte. |
| und es wird 5000 Simulationen durchführen, an jedem Punkt eine mittlere Standardabweichung und einen Gesamtfehler berechnen. Recht. |
| Das geht also eigentlich ziemlich schnell. Und ich zeige Ihnen nur, wie die Ausgabe aussieht. Und wieder habe ich das bereits getan. |
| Aus Zeitgründen werde ich also einfach eine weitere Datentabelle öffnen. |
| Minimieren Sie das andere. |
| Das sind also die Ergebnisse der Simulationsstudie. |
| Und ich werde nicht auf alle Details eingehen, aber ich passe ein Modell an die Hauptsache an, ich passe das Modell an die Standardabweichung an und ich passe ein Modell an die Gesamtfehlerrate an. |
| Und die Fehlerraten in einigen Bereichen sind niedrig, in anderen relativ hoch, und das sind sogenannte Gaußsche Prozessmodelle, die üblicherweise mit simulierten Daten verwendet werden. Was können wir also damit machen |
| Modelle und mit diesen Simulationsergebnissen? Nun, auch hier ist die Charakterisierung wichtig. Lassen Sie mich Ihnen also nur eine kurze Vorstellung geben. |
| Hier ist ein dreidimensionales Streudiagramm, wir betrachten die Vorschubrate und die prozentuale DO, weil sie wirklich wichtig sind. Und die aufgetragenen Punkte werden nach der Fehlerrate gewichtet; größer |
| Kugeln bedeuten höhere Fehlerraten. Also, wenn Sie sich hier umsehen. Sie sehen, es gibt einige Regionen, in denen wir definitiv nicht tätig werden wollen. |
| Also charakterisieren wir unsere Designräume und finden sicherere Regionen, in denen wir operieren können. Und natürlich könnte ich das für tun |
| Wählen Sie einfach einige andere Variablen aus, und in jedem Fall werden nur andere Regionen angezeigt, die Sie wirklich vermeiden möchten. Und wir können mehr damit machen, aber ich denke, das macht es aus. Wo wir auch können |
| Fahren Sie fort und verwenden Sie den Profiler erneut, und ich werde erneut optimieren. |
| Aber ich werde es anders machen. Auf diese Weise möchte ich die mittlere pDNA maximieren. |
| Und ich möchte eine doppelte Antwort geben. Und ich möchte die Gesamtfehlerrate minimieren. |
| Also werde ich noch einmal fortfahren und die Erwünschtheit verwenden. |
| Dies dauert einige Minuten. Das sind sehr komplexe Modelle, die wir optimieren. |
| Und beachten Sie, es kommt und sagt |
| hoher Vorschub, hoher DO, |
| nahe am neutralen pH-Wert und der Induktion. Übrigens, Induktion, wenn Sie wissen wollen, was Induktion OD 600 ist, das ist ein Maß für die mikrobielle Masse |
| und sobald Sie eine bestimmte Masse erreicht haben (niemand ist sich ganz sicher, was das ist, deshalb machen wir das Experiment), dann erhöhen Sie die Temperatur der Materie. Und das tatsächlich |
| zwingt das E. Coli, pDNA oder Plasmide herauszupumpen, und sie sind dafür konstruiert. Wir nennen das die Induktionstemperatur. Okay. Nun, beachten Sie bei den Einstellungen, |
| Uns wird eine niedrige Fehlerquote garantiert, die Optimierungsreaktion insgesamt war nicht so hoch. Aber denken Sie daran, dass wir auch einen Prozess haben werden, der weniger anfällig für Fehler ist. |
| Okay, also an dieser Stelle, |
| Ich werde nur schnell zum Ende gehen. |
| Die Rutsche. Also alles in diesen Folien. Sie wurden alle hochgeladen |
| zu |
| JMP-Communitys. Und am Ende davon ist eine Zusammenfassung und im Grunde zeigen wir Ihnen diesen Prozess und die Produktentwicklung |
| Die Verwendung des CMC-Pfads (und ein Teil davon ist Quality by Design) erfordert einen ganzheitlichen oder integrierten Ansatz. Da ist viel Systemdenken gefragt. |
| Prozessdesign und -entwicklung sind von Natur aus ein Vorhersageproblem, und das ist die Domäne des maschinellen Lernens und des Deep Learning. Es ist nicht das, was Sie vielleicht denken; Beim Bauen ist es nicht das übliche Geschäft |
| Modelle in der Statistik, insbesondere für Vorhersagen. Wir haben Ihnen die fraktional gewichtete automatische Bootstrapping-Validierung und Modellmittelung gezeigt |
| kann sehr effektive und genaue Vorhersagemodelle generieren. Und ich möchte auch noch einmal betonen, dass diese komplexeren erweiterten Modelle von Cornell und Montgomery eigentlich ziemlich wichtig sind. |
| Sie skalieren wirklich besser und geben Ihnen eine bessere Charakterisierung. Und damit danke ich Ihnen und beende meine Präsentation. |
