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统计数据如何改变 Moderna 的比赛
面对速度或规模前所未有的制造挑战，Moderna 的专家发现，数据驱动的工艺表征方法可以加速其突破性的针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗的转移。 剩下的就是历史了。
挑战：2020 年 12 月从 FDA 获得针对 COVID-19 的 mRNA-1273 疫苗的紧急使用授权后，Moderna 面临着将公司的突破性技术快速转移到全球范围内的生产设施的独特挑战。 “同时尝试提高速度和规模是一个非常有趣的融合，”杰出研究员朱莉娅·奥尼尔回忆道。
解决方案：Moderna，奥尼尔说，“没有时间不是采用“质量源于设计”的方法来进行表征和转移。 通过围绕 JMP® 统计发现软件（领先的开箱即用的实验设计 (DOE) 解决方案）进行标准化，公司的统计学家和科学家能够快速深入了解流程，并为周围的制造设施提供最佳设计规范。世界。
结果：在 FDA 授权 mRNA-1273 后，JMP 的实验设计和质量源于设计方法在加速技术转让方面发挥了关键作用，最终使 Moderna 能够比最初预测提前几个月公开其 COVID-19 疫苗。 此外，奥尼尔表示，该公司使用基于美国能源部的方法对其原始疫苗进行过程表征，创建了一个框架，现在使科学家能够快速调整该技术以防御该病毒的新变种。
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COVID-19 大流行不仅对全球科学界的聪明才智提出了一次特殊的考验，也对负责大规模生产疫苗的人员的非凡足智多谋提出了考验。 通过在这两个方面迅速行动，美国生物技术创新公司 Moderna 在 2020 年开发并生产了一种新冠肺炎 (COVID-19) 疫苗，从测序到授权再到分销，仅用了 12 个月的时间。
同年 12 月宣布，Moderna 的疫苗 mRNA-1273 在 III 期临床试验中被发现对 COVID-19 具有高度保护作用，随后获得美国食品和药物管理局 (FDA) 颁发的紧急使用批准 (EUA) Moderna 首席执行官 Stéphane Bancel 宣称公司将继续专注于发展美国和世界各地的制造能力。 “这是一段长达十年的科学、创业和医学之旅，”他在一份新闻稿中宣布。 “但我们仍然专注于扩大生产规模，以帮助我们保护尽可能多的人免受这种可怕疾病的侵害。”
截至 2020 年底，Moderna 已承诺签署总计超过 6 亿剂的供应协议，其中包括向美国政府提供 3 亿剂、向欧盟提供 1.6 亿剂、向日本提供 5000 万剂、向加拿大和韩国各 4000 万剂、以及至少 25 剂。万美元流向其他国家。 技术转让的壮举很少像临床试验那样登上头版，但 Moderna 为将疫苗技术快速转移到生产而付出的非凡努力的鲜为人知的故事同样引人注目。
“同时尝试提高速度和规模是一种非常有趣的融合，”Moderna 杰出研究员兼 CMC 建模与统计主管 Julia O'Neill 反映。 “存在很多挑战，因为 COVID-19 疫苗基本上是为地球上的所有人口设计的。 而且必须尽快推出。”
前所未有的挑战
在加入 Moderna 几年前，奥尼尔在默克公司期间就深入参与了美国批准的第一个基因疗法。 该公司的创新针对的是一种罕见疾病，每年全国约有 100 名患者被诊断出来，并已根据 FDA 突破性指定获准加速生产计划。 后来，她致力于推出用于默克癌症免疫疗法 Keytruda 的人源化抗体。 “当我从事这些突破性的指定项目时，我认为我经历了加速，”她说。 “但到了2020年，是紧急使用授权，速度更快。”
在制药行业，规模化生产最具挑战性的方面之一在于稳定性的建立，这是任何疫苗或治疗产品的关键质量属性。 传统上，科学家会通过监测产品在严格控制的储存条件下随时间的物理化学降解情况（通常长达 12 个月）来确定产品的保质期稳定性。
然而，2020 年的特殊情况意味着 Moderna 没有 12 个月的时间了。 他们需要一种更具创新性的解决方案来平衡完善的稳定性分析方法和监管审查委员会要求的质量保证。 统计方法提供了一条前进的道路，可以从团队对稳定性机制和产品退化的现有理解中提取最大的见解，将他们拥有的所有可用数据拉入建模框架。
奥尼尔对应用分析并不陌生，他的职业生涯就是倡导行业内的综合统计项目。 就在她于 2020 年加入 Moderna 之前，该公司具有前瞻性的技术领导层已经围绕设计质量 (QbD) 和实验设计 (DOE) 工作流程进行了标准化，并采购了科学家实施新的最佳实践所需的工具。 该工具是 JMP® 统计发现软件，O'Neill 表示该平台是 Moderna 的理想选择，并且是快速实施 DOE 分析工作流程和稳定性分析等的核心。
“稳定性分析是研究药品或其成分稳定性概况的起点，”她解释道。 “借助 JMP，我可以使用拟合模型进行定制分析，以帮助将模型与我们对保质期和降解化学动力学的了解结合起来。 JMP 让我可以为此定制模型并确定产品的保质期。”
没有时间跳过“质量源于设计”
尽管科学家普遍误解统计分析给传统科学工作流程增加了不必要的复杂性，但奥尼尔却有着截然不同的看法。 她说，JMP 中的统计方法增强（而不是取代）科学专业知识，降低复杂性，使流程在长期内更具可重复性，并通过消除非必要的研究步骤来简化工作流程。
“每当我与 Moderna 以外的人交谈时，”她说，“很多时候他们会说，‘你们可能没有时间（使用 COVID-19 疫苗）进行质量设计。’”但事实恰恰相反！ 我们没有时间不是采取质量源于设计的方法。 事实上，与我见过的许多其他产品相比，我们[使用 mRNA-1273]通过设计流程定义实现了更加彻底的质量。”
“毫无疑问，如此迅速的行动是具有挑战性的。 但我们已经做好了尽可能充分的准备。 这在很大程度上解释了为什么我们能够在临床试验后[让疫苗如此迅速地投入流通]，”她补充道。
统计模型帮助世界各地的制造工厂根据可用设备调整工艺规范
随着 Moderna 致力于在全球范围内部署疫苗生产能力，以期在全球范围内分销，该公司已将其 mRNA-1273 产品的每个单独组件的流程转移到不同地理位置的生产基地。 通过能源部获得的工艺理解对于为制造合作伙伴提供适应生产条件变化所需的灵活性至关重要。
O'Neill 解释说，当 DOE 用于表征过程控制并制定控制策略时，它会输出一个设计空间，在该空间内可以调整设定点，而不会影响最终产品满足规格的能力。 “您不是测试一个或选定的多个条件，而是查看一系列条件和范围的阶乘数组，您可能希望将它们与其他因素结合起来进行全面探索。 美国能源部为您提供了一个操作区域以及其中经过验证的可接受范围。”此外，她补充说，高度可预测的过程验证结果意味着需要更少的验证性验证运行，从而减少传输时间和成本。
将特征明确的流程转移到不同地区的能力现在为该公司提供了良好的服务，因为该公司致力于与 COVAX 合作向低收入国家提供 COVID-19 疫苗剂量。 随着 2021 年末宣布，Moderna 承诺在非洲建造的新制造工厂每年生产多达 5 亿剂疫苗，该公司强大的流程控制的统计基础有望产生更大的社会影响。
美国能源部生成的过程特征为疫苗的新迭代奠定了基础，该疫苗将应对紧急变异
Moderna 的数据驱动方法开发和表征也将加速目前正在开发的疫苗的未来迭代，包括针对已知 SARS-CoV-2 变种的增强剂。 “因为我们在广泛的实验设计的基础上拥有非常坚实的特征化过程基础，所以我们现在可以研究控制策略，看看哪些参数可能依赖于我们想要追求的变体。 这实际上是一个非常简单的科学讨论，”奥尼尔解释道。 “这种方法不仅使我们能够快速对抗病毒的原始毒株，现在也使我们能够快速对抗病毒的变种。”
除了应对新出现的病毒变种外，2020 年完成的所有工作也将直接用于 Moderna 的下一系列产品，包括针对流感和 COVID-19 的单剂疫苗以及临床前罕见疾病产品。 奥尼尔说：“根据我们对新冠病毒的了解，我们知道应该可以很容易地找出治疗这种罕见疾病的产品。”
mRNA-1273 稳定性的统计基础对于 O'Neill 能够对不可预测的供应链挑战和交付事件做出快速反应也至关重要。 例如，2021 年初，一场严重的冬季风暴导致德克萨斯州大范围停电，她被要求评估温度波动如何影响冷藏剂量的保质期。 “在大流行初期，人们非常关注不要丢弃不必要的剂量——也就是说，仍然有有效保质期的剂量，”她补充道。
通过回顾历史分析来建立速率估计，奥尼尔能够确定受影响的疫苗剂量仍然可以使用，并可靠地预测新的保质期预期。 “我在 JMP 中设置了蒙特卡罗模拟器，并使用分析仪来了解 24 小时但没有高于室温的温度偏移对保质期的影响，”她说。
与科学一起发展的端到端工作流程工具
除了围绕 JMP 标准化统计工作流程之外，对应用统计的广泛支持还促进了 Moderna 一线科学家的技能和工具的民主化。 奥尼尔解释说，因此，等待统计学家专家支持的任何延误几乎都已消除。 “DOE 具有巨大的价值，现在我们有很多人使用 JMP，他们可以自己走得更远。”
“如果我们真的想让 DOE [和其他统计方法]民主化，我们就不能指望每个人都成为 Python 或 R 专家，”她补充道。 “Moderna 确实拥有非常熟练的编码员，但你必须将信息或问题交给可以编码的人。 然后他们必须把它还给我。 这个过程比 JMP 直观得多。”
作为分析变革推动者和广泛分析功能的倡导者，O'Neill 对 Moderna 的目标是摆脱她所谓的统计事务模式，转向具有协作机会的 DIY 模式。 她说：“人们应该能够建立模型并进行分析，至少主要是靠自己。”JMP 使领域专家更容易使用这样的标准工作流程，使他们能够专注于科学而不是代码。
“这就是从头到尾将使用 JMP 的不同方法组合在一起，这当然很容易做到，”O'Neill 补充道。 “现在我无法想象如果没有 JMP 就无法完成我的工作，我真的无法想象。”
随着科学的发展，JMP 也在不断发展——奥尼尔所说的是该工具的隐藏价值主张之一。 “我们都见过软件包变得停滞不前并与应用程序失去联系，或者似乎无法长期工作，”她说。 但她补充道，随着每 18 个月发布一次功能丰富的新软件，“JMP 确实跟上了[工业统计]的发展步伐，并帮助推动了它的发展。”
在当今世界，越来越多的科学家被要求进行创新以应对前所未有的灾难——无论是气候变化还是下一次大流行——这样的进步再重要不过了。 奥尼尔说，疲倦的人没有休息的余地； “去年，我们（在 Moderna）确实做到了！ 但我们总是可以进一步标准化和优化事物。”
哇，多么强大的故事啊！
我喜欢这句话：“我们没有时间不是采取质量源于设计的方法。” 公司经常认为“我们没有时间（填空）——收集数据、根据数据做出决策、进行设计实验、使用流程和统计思维…… 分析能力成熟的公司知道他们不能不这样做。
