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Comment les statistiques ont changé la donne chez Moderna
Face à un défi de fabrication sans précédent en termes de vitesse ou d’ampleur, les experts de Moderna ont constaté qu’une approche de caractérisation des processus basée sur les données pourrait accélérer le transfert de son vaccin révolutionnaire à ARNm contre le COVID-19. Le reste appartient à l’histoire.
Défi : Après avoir obtenu l'autorisation d'utilisation d'urgence du vaccin à ARNm-1273 contre le COVID-19 auprès de la FDA en décembre 2020, Moderna a été confrontée au défi singulier de transférer rapidement la technologie révolutionnaire de l'entreprise vers des installations de fabrication à l'échelle mondiale. « Il s'agissait d'une convergence très intéressante entre la tentative d'augmenter à la fois la vitesse et l'échelle en même temps », se souvient Julia O'Neill, boursière émérite.
Solution : Moderna, dit O'Neill, "n'a pas eu le temps pas adopter une approche de qualité dès la conception » pour la caractérisation et le transfert des processus. En standardisant le logiciel de découverte statistique JMP® – la principale solution prête à l'emploi pour les plans d'expériences (DOE) – les statisticiens et les scientifiques de l'entreprise ont pu générer rapidement une compréhension approfondie des processus et fournir des spécifications de conception optimales aux installations de fabrication du monde entier. monde.
Résultats : La conception des expériences et les méthodes de qualité par conception dans JMP ont joué un rôle clé dans l'accélération du transfert de technologie à la suite de l'autorisation de la FDA pour l'ARNm-1273, permettant finalement à Moderna de rendre public son vaccin contre le COVID-19 plusieurs mois plus tôt que prévu initialement. De plus, dit O'Neill, l'utilisation par la société d'une approche basée sur le DOE pour la caractérisation du processus de son vaccin original a créé un cadre qui permet désormais aux scientifiques d'adapter rapidement la technologie pour se défendre contre les nouvelles variantes du virus.
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La pandémie de COVID-19 a constitué un test exceptionnel non seulement pour l’ingéniosité de la communauté scientifique mondiale, mais aussi pour l’extraordinaire ingéniosité des responsables de la fabrication de vaccins à grande échelle. En agissant rapidement sur les deux fronts, l’innovateur américain en biotechnologie Moderna a développé et fabriqué en 2020 un vaccin contre le COVID-19, de la séquence à l’autorisation jusqu’à la distribution en 12 mois.
Avec l'annonce en décembre de la même année que le vaccin de Moderna, l'ARNm-1273, s'est révélé hautement protecteur contre le COVID-19 lors d'essais cliniques de phase III et a ensuite délivré une approbation d'utilisation d'urgence (EUA) par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. , le PDG de Moderna, Stéphane Bancel, a déclaré que l'entreprise continuerait de se concentrer sur le développement des capacités de fabrication aux États-Unis et dans le monde. « Cela a été un parcours scientifique, entrepreneurial et médical de 10 ans », a-t-il annoncé dans un communiqué. "Mais nous restons concentrés sur l'intensification de la fabrication pour nous aider à protéger autant de personnes que possible contre cette terrible maladie."
Fin 2020, Moderna s'était engagée à fournir des accords totalisant plus de 600 millions de doses, dont 300 millions au gouvernement américain, 160 millions à l'Union européenne, 50 millions au Japon, 40 millions chacun au Canada et en Corée, et au moins 25 millions. millions vers d’autres pays. Les prouesses du transfert de technologie font rarement la une des journaux comme le feraient les lectures d’essais cliniques, mais l’histoire moins racontée des efforts extraordinaires de Moderna pour transférer rapidement la technologie des vaccins vers la production n’est pas moins convaincante.
« Il s'agissait d'une convergence très intéressante entre la tentative d'accélérer à la fois la vitesse et l'échelle », reflète Julia O'Neill, Moderna Distinguished Fellow et responsable de la modélisation et des statistiques du CMC. « Il y a eu de nombreux défis car, bien entendu, le vaccin contre la COVID-19 est destiné à la quasi-totalité de la population de la planète. Et il fallait le déployer le plus rapidement possible. »
Des défis sans précédent
Des années avant de rejoindre Moderna, O'Neill avait été profondément impliqué dans la première thérapie génique approuvée aux États-Unis alors qu'il travaillait chez Merck. L'innovation de l'entreprise ciblait une maladie rare avec environ 100 patients diagnostiqués chaque année à l'échelle nationale et avait été approuvée pour un calendrier de production accéléré sur la base de sa désignation révolutionnaire par la FDA. Plus tard, elle a travaillé sur le déploiement d'anticorps humanisés utilisés dans l'immunothérapie anticancéreuse Keytruda de Merck. «Je pensais avoir connu une accélération lorsque j'ai travaillé sur ces programmes de désignation révolutionnaires», dit-elle. "Mais en 2020, c'était l'autorisation d'usage en urgence, ce qui est encore plus rapide."
Dans l’industrie pharmaceutique, l’un des aspects les plus difficiles de la production à grande échelle réside dans l’établissement du profil de stabilité, un attribut de qualité essentiel de tout vaccin ou produit thérapeutique. Traditionnellement, les scientifiques déterminaient la stabilité de la durée de conservation d'un produit en surveillant sa dégradation physico-chimique dans des conditions de stockage étroitement contrôlées au fil du temps – souvent jusqu'à 12 mois.
Les circonstances extraordinaires de 2020 ont cependant empêché Moderna de disposer de 12 mois. Ils auraient besoin d’une solution plus innovante pour équilibrer la méthodologie d’analyse de stabilité bien établie et l’assurance qualité requise par les comités d’examen réglementaire. Les approches statistiques ont fourni une voie à suivre pour extraire un maximum d'informations à partir d'une combinaison de la compréhension existante de l'équipe des mécanismes de stabilité et de la dégradation des produits, en intégrant toutes les données dont elle disposait dans un cadre de modélisation.
Habitué à l'analyse appliquée, O'Neill a fait carrière en défendant des programmes statistiques complets dans l'industrie. Juste avant de rejoindre Moderna en 2020, la direction technique avant-gardiste de l'entreprise avait standardisé les flux de travail de qualité dès la conception (QbD) et de conception d'expériences (DOE) – et avait acheté un outil dont leurs scientifiques auraient besoin pour mettre en œuvre de nouvelles meilleures pratiques. . Cet outil était le logiciel de découverte statistique JMP®, une plateforme qui, selon O'Neill, était un choix idéal pour Moderna et était essentielle à la mise en œuvre rapide de flux de travail d'analyse pour le DOE et l'analyse de stabilité, entre autres.
« L'analyse de stabilité est le point de départ pour examiner les profils de stabilité des produits médicamenteux ou de leurs composants », explique-t-elle. « Avec JMP, je peux effectuer une analyse personnalisée à l'aide d'un modèle d'ajustement pour aider à aligner la modélisation avec ce que nous savons sur la cinétique chimique de la durée de conservation et de la dégradation. JMP me permet de personnaliser les modèles et de déterminer la durée de conservation d'un produit.
Pas le temps de sauter la qualité dès la conception
Malgré l'idée fausse répandue parmi les scientifiques selon laquelle les analyses statistiques ajoutent une complexité inutile aux flux de travail scientifiques traditionnels, O'Neill voit les choses très différemment. Selon elle, les méthodes statistiques de JMP augmentent (et non remplacent) l'expertise scientifique, réduisent la complexité, rendent les processus plus reproductibles à long terme et rationalisent les flux de travail en éliminant les étapes de recherche non essentielles.
«Chaque fois que je parle à des personnes extérieures à Moderna», dit-elle, «souvent, ils me disent: 'vous n'avez probablement pas eu le temps de faire preuve de qualité dès la conception [avec le vaccin COVID-19]'. Mais en réalité, c’est le contraire ! Nous n'avons pas eu le temps pas adopter une démarche de qualité dès la conception. En fait, nous avons effectué une définition du processus de qualité par conception beaucoup plus approfondie [avec l'ARNm-1273] que de nombreux autres produits que j'ai vus.
« C’était un défi – cela ne fait aucun doute – d’avancer aussi rapidement. Mais nous étions aussi bien préparés que nous aurions pu l’être. Et cela explique en grande partie pourquoi nous avons pu [mettre les vaccins en circulation si rapidement] après les essais cliniques », ajoute-t-elle.
Les modèles statistiques aident les sites de fabrication du monde entier à ajuster les spécifications des processus en fonction des équipements disponibles
Alors que Moderna s'efforçait de déployer des capacités de production de vaccins à l'échelle mondiale en prévision d'une distribution mondiale, la société a transféré les processus de chaque composant individuel de son produit ARNm-1273 vers des sites de fabrication géographiquement divers. La compréhension des processus, générée par le DOE, est essentielle pour fournir aux partenaires de fabrication la flexibilité indispensable pour s'adapter aux variations des conditions de production.
Lorsque le DOE est utilisé pour caractériser les contrôles de processus et développer une stratégie de contrôle, il génère un espace de conception dans lequel les points de consigne peuvent être ajustés sans affecter la capacité du produit final à répondre aux spécifications, explique O'Neill. « Au lieu de tester une ou plusieurs conditions, vous examinez un ensemble factoriel de conditions et de plages que vous souhaiterez peut-être utiliser à grande échelle pour explorer en combinaison avec d'autres facteurs. Le DOE vous donne une région opérationnelle et des plages acceptables prouvées à l’intérieur de celle-ci. De plus, ajoute-t-elle, les résultats hautement prévisibles de la validation des processus signifient que moins d’exécutions de validation de confirmation sont nécessaires, réduisant ainsi le temps et les coûts de transfert.
La capacité de transférer des processus bien caractérisés vers diverses zones géographiques sert désormais bien l’entreprise dans son engagement à fournir des doses de vaccin contre la COVID-19 aux pays à faible revenu en partenariat avec COVAX. Et avec l'annonce fin 2021 selon laquelle Moderna s'est engagée à produire jusqu'à 500 millions de doses par an dans une nouvelle usine de fabrication qu'elle construira en Afrique, les fondements statistiques des contrôles rigoureux des processus de l'entreprise sont sur le point d'avoir un impact sociétal encore plus important.
La caractérisation des processus générée par le DOE jette les bases de nouvelles itérations du vaccin qui répondront aux variantes émergentes
L'approche fondée sur les données de Moderna en matière de développement et de caractérisation des processus devrait également accélérer les futures itérations du vaccin actuellement en développement, y compris les rappels contre les variantes connues du SRAS-CoV-2. « Comme nous disposons d'une base très solide de processus bien caractérisés basés sur un plan d'expériences approfondi, nous pouvons désormais examiner la stratégie de contrôle pour voir quels paramètres dépendent potentiellement de la variante que nous essayons de rechercher. Il s'agit en fait d'une discussion scientifique assez simple », explique O'Neill. « Non seulement cette approche nous a permis d’agir très rapidement contre la souche originale du virus, mais elle nous permet désormais d’agir rapidement contre les variantes également. »
En plus de réagir aux variantes virales émergentes, tout le travail effectué en 2020 alimentera également directement la prochaine gamme de produits de Moderna, notamment un vaccin à injection unique contre la grippe et le COVID-19 et un produit préclinique contre les maladies rares. « Grâce aux connaissances que nous avons acquises avec la COVID, nous savons qu'il devrait être très possible de se connecter et de déterminer à quoi ressemblerait un produit pour cette maladie rare », déclare O'Neill.
Les fondements statistiques du profil de stabilité de l'ARNm-1273 ont également joué un rôle essentiel en permettant à O'Neill de réagir rapidement aux défis imprévisibles de la chaîne d'approvisionnement et aux incidents de livraison. Lorsqu’au début de l’année 2021, une violente tempête hivernale a entraîné des pannes de courant généralisées au Texas, par exemple, elle a été appelée à évaluer comment les fluctuations de température pouvaient avoir affecté la durée de conservation des doses en chambre froide. « Au début de la pandémie, on s’est efforcé de ne pas jeter inutilement des doses, c’est-à-dire des doses qui avaient encore une durée de conservation utile », ajoute-t-elle.
En revenant à l'analyse historique pour établir des estimations de taux, O'Neill a pu déterminer que les doses de vaccin concernées pouvaient toujours être utilisées – et prédire de manière fiable les nouvelles attentes en matière de durée de conservation. « J'ai installé un simulateur Monte Carlo dans JMP et utilisé les profileurs pour déterminer l'impact sur la durée de conservation d'une excursion de température de 24 heures sans dépasser la température ambiante », explique-t-elle.
Un outil de workflow de bout en bout qui évolue avec la science
En plus d'avoir standardisé leurs flux de travail statistiques autour de JMP, le soutien généralisé aux statistiques appliquées a catalysé une démocratisation des compétences et des outils pour les scientifiques de première ligne de Moderna. En conséquence, tout délai d'attente pour l'assistance d'experts de la part des statisticiens a été pratiquement éliminé, explique O'Neill ; « DOE a une valeur considérable et, maintenant que de nombreuses personnes utilisent JMP, elles peuvent aller assez loin par elles-mêmes. »
« Si nous voulons vraiment démocratiser le DOE [et d'autres méthodes statistiques], nous ne pouvons pas nous attendre à ce que tout le monde devienne un expert en Python ou en R », ajoute-t-elle. « Nous avons certainement des codeurs très qualifiés chez Moderna, mais il faudrait transmettre des informations ou un problème à quelqu'un qui peut faire le codage. Et puis ils devraient le rendre. Ce processus serait bien moins intuitif que celui de JMP.
En tant qu'agent de changement analytique et défenseur d'une capacité analytique généralisée, l'objectif d'O'Neill pour Moderna est de s'éloigner de ce qu'elle appelle un mode de statistiques transactionnel et de se tourner vers un modèle de bricolage offrant des opportunités de collaboration. « Les gens devraient être capables de configurer des modèles et de les analyser, au moins en grande partie par eux-mêmes », dit-elle, et JMP rend les flux de travail standard comme celui-ci beaucoup plus accessibles aux experts du domaine, leur permettant ainsi de se concentrer sur la science plutôt que sur le code. .
« Il s'agit de rassembler différentes manières d'utiliser JMP du début à la fin, ce qui est bien sûr très simple à réaliser », ajoute O'Neill. « Maintenant, je ne peux tout simplement pas imaginer faire mon travail sans JMP, je ne peux vraiment pas. »
Et à mesure que la science évolue, JMP évolue également – ce que dit O'Neill est l'une des propositions de valeur cachées de l'outil. « Nous avons tous vu des progiciels stagner et perdre le contact avec les applications – ou tout simplement ne pas fonctionner à long terme », dit-elle. Mais avec de nouvelles versions du logiciel riches en fonctionnalités tous les 18 mois, ajoute-t-elle : « JMP a vraiment suivi le rythme de l'évolution [des statistiques industrielles] – et a contribué à la faire progresser. »
Dans un monde où les scientifiques sont de plus en plus appelés à innover pour lutter contre des catastrophes sans précédent – qu'il s'agisse du changement climatique ou de la prochaine pandémie – de telles avancées ne pourraient être plus importantes. Pas de repos pour ceux qui sont fatigués, dit O'Neill ; « L’année dernière, nous avons vraiment réussi [chez Moderna] ! Mais nous pourrions toujours standardiser et optimiser davantage les choses.
