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통계가 Moderna의 게임을 어떻게 변화시켰는가
속도나 규모 면에서 전례 없는 제조 문제에 직면하여 Moderna의 전문가들은 공정 특성화에 대한 데이터 기반 접근 방식이 코로나19에 대한 획기적인 mRNA 백신의 이전을 가속화할 수 있다는 것을 확인했습니다. 나머지는 역사이다.
도전 : 모더나는 2020년 12월 FDA로부터 코로나19 백신 mRNA-1273의 긴급 사용 승인을 받은 후 회사의 획기적인 기술을 글로벌 규모의 제조 시설에 신속하게 이전해야 하는 한 가지 과제에 직면했습니다. “속도와 규모를 동시에 높이는 것은 매우 흥미로운 융합이었습니다.”라고 저명한 연구원인 Julia O'Neill은 회상합니다.
해결책 : Moderna, O'Neill은 “시간이 없었습니다. ~ 아니다 특성화 및 전송을 처리하기 위해 설계 방식에 따른 품질을 채택합니다. 회사의 통계학자와 과학자들은 실험 계획법(DOE)을 위한 최고의 기본 솔루션인 JMP® 통계 발견 소프트웨어를 중심으로 표준화함으로써 공정에 대한 심층적인 이해를 신속하게 구축하고 주변 제조 시설에 최적의 설계 사양을 제공할 수 있었습니다. 세계.
결과 : JMP의 설계 방법에 따른 실험 설계 및 품질은 FDA의 mRNA-1273 승인 이후 기술 이전을 가속화하는 데 핵심적인 역할을 했으며, 궁극적으로 Moderna는 원래 예상보다 몇 달 일찍 코로나19 백신을 공개적으로 출시할 수 있었습니다. 또한 O'Neill은 원래 백신의 프로세스 특성화에 대한 회사의 DOE 기반 접근 방식을 사용하여 이제 과학자들이 바이러스의 새로운 변종을 방어하기 위해 기술을 신속하게 적용할 수 있는 프레임워크를 만들었다고 말했습니다.
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코로나19 팬데믹은 전 세계 과학계의 독창성뿐만 아니라 대규모 백신 제조 책임자의 탁월한 수완에 대해서도 예외적인 시험대를 제시했습니다. 2020년 미국의 생명공학 혁신 기업인 Moderna는 두 가지 측면에서 신속하게 움직이면서 순서부터 승인, 배포까지 12개월 만에 코로나19 백신을 개발하고 제조했습니다.
그해 12월 모더나의 백신인 mRNA-1273이 임상 3상 시험에서 코로나19에 대해 높은 보호 효과를 보이는 것으로 밝혀졌고, 이후 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급 사용 승인(EUA)을 받았다고 발표됐다. , Moderna CEO Stéphane Bancel은 회사가 미국과 전 세계에서 제조 역량을 개발하는 데 계속 집중할 것이라고 선언했습니다. 그는 보도자료를 통해 “10년간의 과학, 기업가, 의료 여정이었습니다.”라고 발표했습니다. "그러나 우리는 이 끔찍한 질병으로부터 최대한 많은 사람들을 보호할 수 있도록 제조 규모를 확대하는 데 계속 집중하고 있습니다."
모더나는 2020년 말까지 미국 정부에 3억개, 유럽연합(EU)에 1억6천만개, 일본에 5천만개, 캐나다와 한국에 각각 4천만개, 최소 25개 이상 등 총 6억개 이상의 도즈를 공급하기로 약속했다. 백만 달러를 다른 나라로. 기술 이전의 위업은 임상 시험 결과가 나오는 방식으로 첫 페이지를 장식하는 경우가 거의 없지만, 백신 기술을 생산 단계로 신속하게 이전하려는 Moderna의 비범한 노력에 대한 덜 알려진 이야기는 그다지 매력적이지 않습니다.
Moderna 특별 연구원이자 CMC 모델링 및 통계 책임자인 Julia O'Neill은 "속도와 규모를 동시에 높이려는 시도 사이의 매우 흥미로운 수렴이었습니다."라고 말합니다. “물론 코로나19 백신은 본질적으로 지구 전체 인구를 대상으로 하기 때문에 많은 어려움이 있었습니다. 그리고 가능한 한 빨리 출시해야 했습니다.”
전례 없는 도전
Moderna에 합류하기 몇 년 전, O'Neill은 Merck에 있는 동안 미국에서 승인된 최초의 유전자 치료법에 깊이 관여했습니다. 이 회사의 혁신은 매년 전국적으로 약 100명의 환자가 진단되는 희귀 질환을 목표로 했으며 FDA 혁신 지정에 따라 가속화된 생산 일정이 승인되었습니다. 이후 그녀는 머크의 암 면역치료제 키트루다(Keytruda)에 사용되는 인간화 항체 출시 작업에 참여했습니다. “저는 이러한 획기적인 지정 프로그램에 참여하면서 속진을 경험했다고 생각했습니다.”라고 그녀는 말합니다. “그런데 2020년에는 긴급사용허가가 되어서 더욱 빨라졌어요.”
제약 산업에서 생산 규모를 확장하는 데 있어 가장 어려운 측면 중 하나는 모든 백신이나 치료 제품의 중요한 품질 특성인 안정성 프로필을 확립하는 것입니다. 전통적으로 과학자들은 엄격하게 통제된 보관 조건 하에서 시간 경과에 따라(최대 12개월) 제품의 물리화학적 분해를 모니터링하여 제품의 유통기한 안정성을 결정했습니다.
그러나 2020년의 특별한 상황은 모더나에게 12개월의 여유가 없다는 것을 의미했습니다. 이들에게는 확립된 안정성 분석 방법론과 규제 검토 위원회에서 요구하는 품질 보증의 균형을 맞추기 위한 보다 혁신적인 솔루션이 필요합니다. 통계적 접근 방식은 안정성 메커니즘과 제품 저하에 대한 팀의 기존 이해를 결합하여 최대한의 통찰력을 추출하고 사용 가능한 모든 데이터를 모델링 프레임워크로 끌어들이는 경로를 제공했습니다.
응용 분석 분야에 익숙하지 않은 O'Neill은 업계의 포괄적인 통계 프로그램을 옹호하면서 경력을 쌓았습니다. 그녀가 2020년 Moderna에 합류하기 직전에 회사의 미래 지향적인 기술 리더십은 QbD(품질 기반 설계) 및 DOE(실험 설계) 워크플로를 중심으로 표준화했으며 과학자들이 새로운 모범 사례를 구현하는 데 필요한 도구를 확보했습니다. . 그 도구는 JMP® 통계 검색 소프트웨어였습니다. O'Neill은 이 플랫폼이 Moderna에 이상적인 선택이었고 무엇보다도 DOE 및 안정성 분석을 위한 분석 워크플로를 빠르게 구현하는 데 핵심이었다고 말했습니다.
“안정성 분석은 의약품이나 그 구성 요소의 안정성 프로필을 살펴보는 출발점입니다.”라고 그녀는 설명합니다. “JMP를 사용하면 적합 모델을 사용하여 맞춤형 분석을 수행하여 유통기한과 분해의 화학적 동역학에 대해 우리가 알고 있는 정보를 모델링에 적용할 수 있습니다. JMP를 사용하면 이에 맞게 모델을 맞춤화하고 제품의 유효 기간을 결정할 수 있습니다.”
품질 중심 설계를 건너뛸 시간이 없습니다.
통계 분석이 전통적인 과학 작업 흐름에 불필요한 복잡성을 더한다는 과학자들의 일반적인 오해에도 불구하고 O'Neill은 상황을 매우 다르게 봅니다. JMP의 통계적 방법은 과학적 전문성을 대체하는 것이 아니라 강화하고, 복잡성을 줄이고, 장기적으로 프로세스의 재현성을 높이고, 불필요한 연구 단계를 제거하여 작업 흐름을 간소화한다고 말합니다.
그녀는 “모더나 외부 사람들과 대화할 때마다 그들은 '아마도 [COVID-19 백신을 사용하여] 품질에 따른 설계를 할 시간이 없었을 것입니다'라고 말할 것입니다.'라고 말합니다. 그러나 실제로는 그 반대가 사실입니다! 우리에겐 시간이 없었어요 ~ 아니다 디자인에 의한 품질 접근 방식을 취합니다. 실제로 우리는 내가 본 다른 많은 제품보다 [mRNA-1273을 사용하여] 설계 프로세스 정의에 의해 훨씬 더 철저한 품질을 수행했습니다.”
“너무 빨리 움직이는 것은 도전적이었습니다. 의심의 여지가 없습니다. 그러나 우리는 가능한 한 잘 준비되어 있었습니다. 그리고 이것이 우리가 임상 시험 후 [백신이 그렇게 빨리 유통될 수 있었던] 이유에 큰 역할을 합니다.”라고 그녀는 덧붙입니다.
통계 모델은 전 세계 제조 현장에서 사용 가능한 장비에 따라 프로세스 사양을 조정하는 데 도움이 됩니다.
Moderna는 전세계 배포를 예상하여 전 세계적으로 백신 생산 능력을 배치하기 위해 노력하면서 mRNA-1273 제품의 각 개별 구성 요소에 대한 프로세스를 지리적으로 다양한 제조 현장으로 이전했습니다. DOE를 통해 생성된 프로세스 이해는 제조 파트너에게 생산 조건의 변화를 수용하는 데 꼭 필요한 유연성을 제공하는 데 필수적입니다.
DOE를 사용하여 공정 제어를 특성화하고 제어 전략을 개발할 때 최종 제품의 사양 충족 능력에 영향을 주지 않고 설정점을 조정할 수 있는 설계 공간이 생성된다고 O'Neill은 설명합니다. “하나 또는 선택한 수의 조건을 테스트하는 대신, 다른 요인과 결합하여 탐색하기 위해 전체 규모로 사용할 수 있는 조건 및 범위의 요인 배열을 살펴보고 있습니다. DOE는 작동 지역과 그 내에서 검증된 허용 범위를 제공합니다.” 또한 그녀는 예측 가능성이 높은 프로세스 검증 결과로 인해 확인 검증 실행이 더 적게 필요하므로 전송 시간과 비용이 절감된다는 것을 의미한다고 덧붙였습니다.
잘 특성화된 프로세스를 다양한 지역으로 이전하는 능력은 이제 COVAX와의 파트너십을 통해 저소득 국가에 코로나19 백신 용량을 제공하겠다는 약속과 함께 회사에 큰 도움이 되고 있습니다. 그리고 2021년 후반에 Moderna가 아프리카에 건설할 새로운 제조 시설에서 연간 최대 5억 도즈를 생산하기로 약속했다는 발표를 통해 회사의 강력한 공정 제어에 대한 통계적 기반은 훨씬 더 큰 사회적 영향을 미칠 준비가 되어 있습니다.
DOE에서 생성된 공정 특성화는 새로운 변종에 대응할 백신의 새로운 반복을 위한 기반을 마련합니다.
프로세스 개발 및 특성화에 대한 Moderna의 데이터 중심 접근 방식은 알려진 SARS-CoV-2 변종에 대한 추가 접종을 포함하여 현재 개발 중인 백신의 향후 반복을 가속화하도록 설정되어 있습니다. “우리는 광범위한 실험 계획을 기반으로 잘 특성화된 프로세스의 강력한 기반을 갖추고 있기 때문에 이제 제어 전략을 살펴보고 어떤 매개변수가 우리가 추구하는 변형에 잠재적으로 의존하는지 확인할 수 있습니다. 실제로는 매우 간단한 과학적 논의입니다.”라고 O'Neill은 설명합니다. "이 접근 방식을 통해 우리는 바이러스의 원래 변종에 대해 매우 빠르게 대응할 수 있었을 뿐만 아니라 이제 변종에도 빠르게 대응할 수 있게 되었습니다."
새로운 바이러스 변종에 대응하는 것 외에도 2020년에 수행된 모든 작업은 독감 및 코로나19에 대한 단회 백신과 전임상 희귀 질환 제품을 포함하여 Moderna의 다음 제품 라인에 직접 반영될 것입니다. O'Neill은 "COVID를 통해 얻은 지식을 바탕으로 이 희귀 질병에 대한 제품이 어떤 모습일지 알아내는 것이 매우 가능하다는 것을 알고 있습니다."라고 말했습니다.
mRNA-1273 안정성 프로파일의 통계적 기반은 O'Neill이 예측할 수 없는 공급망 문제 및 배송 사고에 신속하게 대응할 수 있도록 하는 데 중추적인 역할을 했습니다. 예를 들어, 2021년 초에 심한 겨울 폭풍으로 인해 텍사스에서 광범위한 정전이 발생했을 때 그녀는 온도 변동이 냉장 보관된 용량의 유효 기간에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 평가하라는 요청을 받았습니다. "대유행 초기에는 복용량을 불필요하게 버리지 않는 데 큰 초점이 있었습니다. 즉, 여전히 유용한 유효 기간이 남아 있는 복용량입니다."라고 그녀는 덧붙입니다.
비율 추정치를 설정하기 위해 과거 분석으로 돌아가서 O'Neill은 영향을 받은 백신 용량을 계속 사용할 수 있음을 확인하고 새로운 유효 기간 기대치를 안정적으로 예측할 수 있었습니다. "저는 JMP에서 몬테 카를로 시뮬레이터를 설정하고 프로파일러를 사용하여 24시간 동안 실온보다 높지 않은 온도 변동이 유통기한에 어떤 영향을 미치는지 알아냈습니다."라고 그녀는 말합니다.
과학과 함께 발전하는 엔드투엔드 워크플로우 도구
JMP를 중심으로 통계 작업 흐름을 표준화한 것 외에도 응용 통계에 대한 광범위한 지원으로 Moderna의 일선 과학자들이 기술과 도구를 모두 민주화하는 데 촉매제가 되었습니다. 결과적으로 통계학자의 전문가 지원을 기다리는 데 따른 지연이 사실상 사라졌다고 O'Neill은 설명합니다. "DOE는 엄청난 가치를 갖고 있으며 이제 많은 사람들이 JMP를 사용하고 있으므로 스스로 꽤 멀리까지 갈 수 있습니다."
“DOE(및 기타 통계 방법)를 정말로 민주화하고 싶다면 모든 사람이 Python 또는 R 전문가가 될 것이라고 기대할 수는 없습니다.”라고 그녀는 덧붙입니다. “모더나에는 확실히 매우 숙련된 코더가 있지만 코딩을 할 수 있는 사람에게 정보나 문제를 전달해야 합니다. 그러면 그들은 그것을 다시 돌려주어야 할 것입니다. 그 과정은 JMP에 비해 훨씬 덜 직관적일 것입니다.”
분석 변화의 주체이자 광범위한 분석 기능을 옹호하는 O'Neill의 Moderna 목표는 통계의 트랜잭션 모드에서 벗어나 협업 기회가 있는 DIY 모델로 전환하는 것입니다. "사람들은 적어도 대부분 스스로 모델을 설정하고 분석할 수 있어야 합니다."라고 그녀는 말합니다. JMP는 도메인 전문가가 이와 같은 표준 작업 흐름에 훨씬 더 쉽게 접근할 수 있도록 하여 그들이 코드가 아닌 과학에 집중할 수 있도록 해줍니다. .
O'Neill은 "JMP를 사용하는 다양한 방법을 처음부터 끝까지 결합하는 것이 중요합니다. 물론 매우 쉽습니다."라고 덧붙입니다. “이제 JMP 없이 업무를 수행한다는 것은 상상할 수도 없고 정말 불가능합니다.”
과학이 발전함에 따라 JMP도 발전합니다. O'Neill이 말하는 이 도구의 숨겨진 가치 제안 중 하나는 다음과 같습니다. “우리 모두는 소프트웨어 패키지가 정체되어 애플리케이션과의 연결이 끊어지거나 장기적으로 작동하지 않는 것처럼 보이는 것을 본 적이 있습니다.”라고 그녀는 말합니다. 하지만 18개월마다 새롭고 기능이 풍부한 소프트웨어가 출시되면서 그녀는 "JMP는 실제로 [산업 통계의] 발전과 보조를 맞추고 발전하는 데 도움을 주었습니다."라고 덧붙입니다.
과학자들이 전례 없는 재난(기후 변화든 차세대 전염병이든)에 맞서 혁신해야 한다는 요구가 점점 더 커지고 있는 세상에서 이러한 발전은 이보다 더 중요할 수 없습니다. 지친 사람들에게는 휴식이 필요하지 않다고 O'Neill은 말합니다. “지난해 우리는 [Moderna에서] 정말 모든 일을 해냈습니다! 하지만 우리는 언제나 사물을 더욱 표준화하고 최적화할 수 있었습니다.”
