社外秘。 開示しないでください。
統計がモデルナのゲームをどう変えたか
スピードや規模において前例のない製造上の課題に直面する中、モデルナ社の専門家は、プロセス特性評価に対するデータ主導型のアプローチにより、新型コロナウイルス感染症に対する画期的な mRNA ワクチンの普及を加速できる可能性があると考えました。 残りは歴史です。
チャレンジ：2020年12月にFDAから新型コロナウイルス感染症（FDA）に対するmRNA-1273ワクチンの緊急使用許可を確保した後、モデルナは自社の画期的な技術を世界規模の製造施設に迅速に移転するという特異な課題に直面した。 「速度と規模の両方を同時に向上させるという試みが融合した、非常に興味深い試みでした」と特別フェローのジュリア・オニール氏は振り返ります。
解決: モデルナ、オニールは言う、「時間がなかった」ない「設計による品質アプローチ」を採用し、特性評価と転送をプロセスに進めます。 実験計画法 (DOE) のためのすぐに使用できる優れたソリューションである JMP® 統計検出ソフトウェアを中心に標準化することにより、同社の統計学者と科学者はプロセスを迅速に深く理解し、最適な設計仕様を製造施設に提供することができました。世界。
結果：JMP における実験計画と設計手法による品質は、FDA による mRNA-1273 の認可を受けて技術移転を加速する上で重要な役割を果たし、最終的にモデルナ社は当初の予測よりも数か月早く新型コロナウイルス感染症ワクチンを一般公開できるようになりました。 さらに、オニール氏は、同社がオリジナルのワクチンのプロセス特性評価にDOEベースのアプローチを採用したことで、科学者がウイルスの新たな変異種に対する防御に技術を迅速に適応できるようにする枠組みを構築したと述べた。
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新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、世界の科学界の創意工夫だけでなく、ワクチンの大規模製造を担当する人々の並外れた機知についても例外的な試練を与えた。 両方の面で迅速に行動することにより、2020 年に米国のバイオテクノロジーの革新者であるモデルナは、配列から認可、配布まで 12 か月で新型コロナウイルス感染症ワクチンを開発、製造しました。
同年12月、モデルナのワクチンmRNA-1273が第III相臨床試験で新型コロナウイルス感染症に対する防御効果が高いことが判明し、その後米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用承認（EUA）を発行されたとの発表があった。 , モデルナの最高経営責任者（CEO）ステファン・バンセル氏は、今後も米国と世界の両方で製造能力の開発に注力すると宣言した。 「これは10年間にわたる科学的、起業家的、そして医学的な旅でした」と彼はプレスリリースで発表した。 「しかし、私たちはこの恐ろしい病気からできるだけ多くの人を守るために、製造業の規模を拡大することに引き続き注力しています。」
モデルナは2020年末までに、米国政府に3億回分、欧州連合に1億6千万回分、日本に5千万回分、カナダと韓国にそれぞれ4千万回分を含む、合計6億回分以上の供給契約を締結することを約束した。他の国に100万ドル。 技術移転の偉業が、臨床試験の結果のように一面を飾ることはめったにありませんが、ワクチン技術を迅速に生産に移すためのモデルナの並外れた努力のあまり語られていないストーリーも同様に説得力があります。
「これは、スピードとスケールの両方を同時に強化しようとする試みの間の非常に興味深い収束でした」と、Moderna Distinguished Fellow 兼 CMC モデリングおよび統計リードの Julia O'Neill は振り返ります。 「もちろん、新型コロナウイルス感染症ワクチンは基本的に地球上の全人口を対象としているため、多くの課題がありました。 そして、できるだけ早く展開する必要がありました。」
前例のない挑戦
モデルナに入社する数年前、オニール氏はメルクに在籍し、米国で初めて承認された遺伝子治療に深く関わっていた。 同社のイノベーションは、全国で毎年約100人の患者が診断されている希少疾患を対象としており、FDAの画期的な指定に基づいて生産スケジュールの加速が承認されていた。 その後、メルクのがん免疫療法キイトルーダで使用されるヒト化抗体の展開に取り組みました。 「これらの画期的な指定プログラムに取り組んでいたとき、加速を経験したと思いました」と彼女は言います。 「しかし、2020年には緊急使用許可となり、さらに迅速になりました。」
製薬業界において、生産規模を拡大する際の最も困難な側面の 1 つは、ワクチンや治療薬の重要な品質特性である安定性プロファイルの確立にあります。 従来、科学者は、厳密に制御された保管条件下で製品の物理化学的劣化を長期にわたって (場合によっては 12 か月に及ぶ場合もあり) 監視することによって、製品の保存期間の安定性を判断していました。
しかし、2020年の異常な状況により、モデルナには12か月の余裕がなかった。 確立された安定性分析手法と規制審査委員会が要求する品質保証のバランスをとる、より革新的なソリューションが必要となるでしょう。 統計的アプローチは、安定性メカニズムと製品劣化に関するチームの既存の理解を組み合わせて最大限の洞察を引き出すための道筋を提供し、利用可能なすべてのデータをモデリング フレームワークに取り込みました。
応用分析に精通したオニール氏は、業界における包括的な統計プログラムの提唱でキャリアを築いてきました。 2020 年に彼女がモデルナに入社する直前、同社の先進的な技術リーダーは品質による設計 (QbD) と実験計画法 (DOE) のワークフローを標準化し、科学者が新しいベスト プラクティスを実装するために必要なツールを調達していました。 。 そのツールは JMP® 統計検出ソフトウェアであり、オニール氏によれば、このプラットフォームはモデルナにとって理想的な選択であり、DOE や安定性分析などの分析ワークフローの迅速な実装の中心となるものでした。
「安定性分析は、医薬品またはその成分の安定性プロファイルを調べるための出発点です」と彼女は説明します。 「JMP を使用すると、適合モデルを使用してカスタマイズされた分析を行うことができ、保存期間と分解の化学反応速度についてわかっていることとモデリングを一致させることができます。 JMP を使用すると、それに合わせてモデルをカスタマイズし、製品の有効期限を決定できます。」
品質による設計をスキップする時間はありません
統計分析は従来の科学ワークフローに不必要な複雑さを加えるという科学者の間でよくある誤解にもかかわらず、オニール氏は物事をまったく異なる見方で見ています。 JMP の統計手法は、科学的専門知識を置き換えるものではなく強化し、複雑さを軽減し、長期的にはプロセスの再現性を高め、不必要な研究ステップを排除することでワークフローを合理化すると彼女は言います。
「モデルナ社外の人々と話すときはいつも、『（新型コロナウイルス感染症ワクチンで）デザインによる品質を実現する時間がなかったのではないか』とよく言われます」と彼女は言う。しかし実際はその逆です！ 時間がなかったない設計による品質のアプローチを取ること。 実際、私たちは、これまで見てきた他の多くの製品よりも、[mRNA-1273 を使用して] 設計プロセス定義による品質をはるかに徹底しました。」
「これほど迅速に行動すること自体が困難だったのは間違いありません。 しかし、私たちはできる限りの準備をしていました。 そしてそれが、臨床試験後に[これほど迅速にワクチンを流通させる]ことができた理由に大きな役割を果たしています」と彼女は付け加えた。
統計モデルは、世界中の製造現場が利用可能な装置に応じてプロセス仕様を調整するのに役立ちます
モデルナは、世界的な配布を見据えてワクチン生産能力を世界的に展開することに取り組んでおり、同社は mRNA-1273 製品の個々のコンポーネントのプロセスを地理的に分散した製造拠点に移管しました。 DOE を通じて生成されるプロセスの理解は、製造条件の変化に対応するために切望されている柔軟性を製造パートナーに提供するために不可欠です。
DOE を使用してプロセス制御の特性を評価し、制御戦略を開発すると、最終製品の仕様を満たす能力に影響を与えることなく設定値を調整できる設計空間が出力されます、とオニール氏は説明します。 「1 つまたは選択した数の条件をテストするのではなく、条件と範囲の階乗配列を確認し、他の要素と組み合わせて調査するためにフルスケールを使用することになります。 DOE は動作領域と、その範囲内で実証済みの許容範囲を提供します。」さらに、プロセス検証結果の予測可能性が高いということは、必要な確認検証の実行が少なくなり、それによって転送時間とコストが削減されることを意味すると彼女は付け加えました。
特徴が明確なプロセスをさまざまな地域に移す能力は、現在、COVAX と提携して低所得国に新型コロナウイルス感染症ワクチンを提供するという同社の取り組みにうまく役立っています。 そして、モデルナがアフリカに建設する新しい製造施設で年間最大5億回分の生産を約束するとの2021年後半の発表により、同社の堅牢なプロセス管理の統計的裏付けは、さらに大きな社会的影響を与える態勢が整っている。
DOE によって生成されたプロセスの特性評価は、新たな変異種に対応するワクチンの新たな反復の基礎を築く
モデルナのプロセス開発と特性評価に対するデータ主導のアプローチは、既知のSARS-CoV-2変異種に対する追加免疫を含め、現在開発中のワクチンの将来の反復を加速することにもなる。 「私たちは広範な実験計画に基づいて、十分に特徴付けられたプロセスという非常に強力な基盤を持っているため、制御戦略を検討して、どのパラメーターが追跡しようとしているバリアントに依存する可能性があるかを確認できるようになりました。 これは実際には非常に単純な科学的な議論です」とオニール氏は説明します。 「このアプローチにより、ウイルスの元の株に対して迅速に対応できるだけでなく、変異株に対しても迅速に対応できるようになりました。」
新たなウイルス変異体への対応に加え、2020年に行われたすべての取り組みは、インフルエンザと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の両方に対する単発ワクチンや前臨床希少疾患製品など、モデルナの次の製品ラインにも直接反映される。 「新型コロナウイルス感染症で得た知識を使えば、この希少疾患に対する製品がどのようなものになるかをダイヤルインして解明することが非常に実行可能であることがわかっています」とオニール氏は言う。
mRNA-1273 の安定性プロファイルの統計的基礎も、オニールが予測不可能なサプライチェーンの課題や配送事故に迅速に対応できるようにする上で極めて重要です。 たとえば、2021年初頭に激しい冬の嵐によりテキサス州で広範囲にわたる停電が発生したとき、彼女は温度変動が冷蔵保管庫での線量の保存期間にどのような影響を与えた可能性があるかを評価するよう求められた。 「パンデミックの初期には、必要な用量、つまり有効期限がまだ残っている用量を不必要に捨てないことに大きな焦点が当てられました」と彼女は付け加えた。
オニール氏は、過去の分析に戻って速度の推定値を確立することで、影響を受けたワクチンの用量がまだ使用できると判断し、新しい保存期間の予測を確実に予測することができました。 「JMP でモンテカルロ シミュレーターをセットアップし、プロファイラーを使用して、24 時間の温度変動が室温よりも高くならない場合に、保存期間がどのような影響を受けるかを調べました」と彼女は言います。
科学とともに進化するエンドツーエンドのワークフロー ツール
JMP を中心とした統計ワークフローの標準化に加え、応用統計の広範なサポートにより、Moderna の最前線の科学者に対するスキルとツールの両方の民主化が促進されました。 その結果、統計学者からの専門家のサポートを待つことによる遅れは事実上解消されたとオニール氏は説明します。 「DOE には非常に大きな価値があり、現在では多くの人が JMP を使用しているため、彼らは自力でかなり遠くまで進めることができます。」
「DOE（およびその他の統計手法）を本当に民主化したいのであれば、誰もが Python や R の専門家になることを期待することはできません」と彼女は付け加えました。 「モデルナには確かに非常に熟練したプログラマーがいますが、情報や問題をコーディングできる人に引き渡さなければなりません。 そして、彼らはそれを返さなければなりません。 そのプロセスは JMP よりもはるかに直感的ではありません。」
分析変革の推進者であり、広範な分析機能の提唱者であるオニール氏のモデルナに対する目標は、彼女が言うところのトランザクション モードの統計から脱却し、コラボレーションの機会を備えた DIY モデルに移行することです。 「人々は、少なくとも大部分は自分自身でモデルをセットアップして分析できるべきです」と彼女は言います。JMP は、このような標準ワークフローをドメインの専門家にとってはるかに利用しやすくし、コードではなく科学に集中できるようにします。 。
「重要なのは、JMP を使用するさまざまな方法を最初から最後までつなぎ合わせることです。もちろん、これはすべて非常に簡単に行うことができます。」と O'Neill 氏は付け加えます。 「今では、JMP なしで仕事をすることは想像できません。本当に無理です。」
そして科学が進化するにつれて、JMP も進化します。オニール氏によれば、これはツールの隠れた価値提案の 1 つです。 「私たちは皆、ソフトウェア パッケージが停滞してアプリケーションとのつながりを失ったり、長期間にわたって動作しなくなったりするのを見たことがあるでしょう」と彼女は言います。 しかし、18 か月ごとにソフトウェアの機能豊富な新リリースがリリースされているため、「JMP は（産業統計の）進化に本当に歩調を合わせており、その進歩に貢献しています。」と彼女は付け加えました。
気候変動であれ、次のパンデミックであれ、前例のない災害に対して革新を起こすことが科学者にますます求められている世界で、このような進歩はこれ以上に重要なことはありません。 オニール氏は、疲れた者に休息はない、と言う。 「この1年、私たちは（モデルナで）本当にやり遂げました！ しかし、いつでも物事を標準化し、さらに最適化することができます。」
うわー、なんと力強い物語なのでしょう！
私はこの言葉が大好きです。」時間がなかったないデザインによる品質のアプローチを取ることです。」 企業は、「データを収集し、データに基づいて意思決定をし、計画された実験を実施し、プロセスと統計的思考を使用するなど（空白を埋める）時間がない」と考えることがよくあります。 分析的に成熟した企業は、そうしないわけにはいかないことを知っています。
