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Cómo las estadísticas cambiaron el juego en Moderna
Ante un desafío de fabricación sin precedentes en velocidad o escala, los expertos de Moderna vieron que un enfoque basado en datos para la caracterización de procesos podría acelerar la transferencia de su innovadora vacuna de ARNm contra el COVID-19. El resto es historia.
Desafío : Después de obtener la autorización de uso de emergencia de la vacuna mRNA-1273 contra COVID-19 de la FDA en diciembre de 2020, Moderna enfrentó el singular desafío de transferir rápidamente la tecnología innovadora de la compañía a las instalaciones de fabricación a escala global. “Fue una convergencia muy interesante entre intentar aumentar la velocidad y la escala al mismo tiempo”, recuerda la distinguida becaria Julia O'Neill.
Solución : Moderna, dice O'Neill, "no tuve tiempo no adoptar un enfoque de calidad por diseño” para la caracterización y transferencia de procesos. Al estandarizar el software de descubrimiento estadístico JMP®, la solución líder lista para usar para el diseño de experimentos (DOE), los estadísticos y científicos de la compañía pudieron generar rápidamente una comprensión profunda del proceso y proporcionar especificaciones de diseño óptimas a las instalaciones de fabricación en todo el mundo. mundo.
Resultados : El diseño de experimentos y los métodos de calidad por diseño en JMP desempeñaron un papel clave en la aceleración de la transferencia de tecnología tras la autorización de la FDA del ARNm-1273, lo que finalmente permitió a Moderna hacer que su vacuna COVID-19 estuviera disponible públicamente varios meses antes de lo previsto originalmente. Además, dice O'Neill, el uso por parte de la compañía de un enfoque basado en el DOE para la caracterización del proceso de su vacuna original ha creado un marco que ahora permite a los científicos adaptar rápidamente la tecnología para defenderse contra nuevas variantes del virus.
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La pandemia de COVID-19 planteó una prueba excepcional no solo del ingenio de la comunidad científica mundial sino también del extraordinario ingenio de los responsables de fabricar vacunas a gran escala. Avanzando rápidamente en ambos frentes, la innovadora biotecnológica estadounidense Moderna desarrolló y fabricó en 2020 una vacuna contra la COVID-19 desde la secuencia hasta la autorización y la distribución en 12 meses.
Con el anuncio en diciembre de ese año de que se descubrió que la vacuna de Moderna, mRNA-1273, era altamente protectora contra el COVID-19 en los ensayos clínicos de Fase III y posteriormente se emitió la Aprobación de Uso de Emergencia (EUA) por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) , Stéphane Bancel, director ejecutivo de Moderna, declaró que la compañía continuaría enfocándose en desarrollar la capacidad de fabricación tanto en los EE. UU. como en todo el mundo. “Ha sido un viaje científico, empresarial y médico de 10 años”, anunció en un comunicado de prensa. "Pero seguimos centrados en ampliar la fabricación para ayudarnos a proteger al mayor número posible de personas de esta terrible enfermedad".
A finales de 2020, Moderna se había comprometido a firmar acuerdos de suministro por un total de más de 600 millones de dosis, incluidos 300 millones al gobierno de EE. UU., 160 millones a la Unión Europea, 50 millones a Japón, 40 millones a Canadá y Corea, y al menos 25 millones. millones a otros países. Las hazañas de la transferencia de tecnología rara vez aparecen en primera plana como lo harían las lecturas de los ensayos clínicos; sin embargo, la historia menos contada de los extraordinarios esfuerzos de Moderna para transferir rápidamente la tecnología de las vacunas a la producción no es menos convincente.
"Fue una convergencia muy interesante entre intentar aumentar la velocidad y la escala al mismo tiempo", reflexiona Julia O'Neill, miembro distinguida de Moderna y líder de estadística y modelado de CMC. “Hubo muchos desafíos ya que, por supuesto, la vacuna COVID-19 está destinada esencialmente a toda la población del planeta. Y había que implementarlo lo más rápido posible”.
Desafíos sin precedentes
Años antes de unirse a Moderna, O'Neill había estado profundamente involucrado con la primera terapia genética aprobada en los EE. UU. mientras estaba en Merck. La innovación de la compañía se centró en una enfermedad rara con aproximadamente 100 pacientes diagnosticados a nivel nacional cada año y había sido aprobada para un cronograma de producción acelerado basado en su designación innovadora de la FDA. Posteriormente, trabajó en el lanzamiento de anticuerpos humanizados utilizados en la inmunoterapia contra el cáncer Keytruda de Merck. "Pensé que había experimentado una aceleración cuando trabajé en estos innovadores programas de designación", dice. "Pero en 2020, fue la autorización de uso de emergencia, que es aún más rápida".
En la industria farmacéutica, uno de los aspectos más desafiantes del aumento de la producción radica en el establecimiento del perfil de estabilidad, un atributo de calidad crítico de cualquier vacuna o producto terapéutico. Tradicionalmente, los científicos determinarían la estabilidad de la vida útil de un producto monitoreando la degradación fisicoquímica del producto en condiciones de almacenamiento estrictamente controladas a lo largo del tiempo, a menudo hasta por 12 meses.
Sin embargo, las circunstancias extraordinarias de 2020 hicieron que Moderna no tuviera 12 meses de sobra. Necesitarían una solución más innovadora para equilibrar una metodología de análisis de estabilidad bien establecida y la garantía de calidad requerida por las juntas de revisión regulatoria. Los enfoques estadísticos proporcionaron un camino a seguir para extraer el máximo conocimiento de una combinación de la comprensión existente del equipo sobre los mecanismos de estabilidad y la degradación del producto, incorporando todos los datos que tenían disponibles en un marco de modelado.
O'Neill, que no era ajeno a la analítica aplicada, había hecho carrera defendiendo programas estadísticos integrales en la industria. Justo antes de su incorporación a Moderna en 2020, el liderazgo técnico con visión de futuro de la compañía había estandarizado los flujos de trabajo de calidad por diseño (QbD) y diseño de experimentos (DOE), y adquirió una herramienta que sus científicos necesitarían para implementar nuevas mejores prácticas. . Esa herramienta era el software de descubrimiento estadístico JMP®, una plataforma que, según O'Neill, era una opción ideal para Moderna y fundamental para la implementación rápida de flujos de trabajo analíticos para DOE y análisis de estabilidad, entre otras cosas.
"El análisis de estabilidad es el punto de partida para observar los perfiles de estabilidad de los productos farmacéuticos o sus componentes", explica. “Con JMP, puedo realizar un análisis personalizado utilizando un modelo de ajuste para ayudar a alinear el modelado con lo que sabemos sobre la cinética química de la vida útil y la degradación. JMP me permite personalizar modelos para eso y determinar la vida útil de un producto”.
No hay tiempo para saltarse Calidad por Diseño
A pesar de la idea errónea común entre los científicos de que los análisis estadísticos añaden complejidad innecesaria a los flujos de trabajo científicos tradicionales, O'Neill ve las cosas de manera muy diferente. Los métodos estadísticos en JMP, afirma, aumentan –no reemplazan– la experiencia científica, reducen la complejidad, hacen que los procesos sean más reproducibles a largo plazo y agilizan los flujos de trabajo al eliminar pasos de investigación no esenciales.
“Cada vez que hablo con personas ajenas a Moderna”, dice, “muchas veces me dicen: 'probablemente no tuviste tiempo para hacer calidad por diseño [con la vacuna COVID-19]'. ¡Pero en realidad es todo lo contrario! no tuvimos tiempo no adoptar un enfoque de calidad por diseño. De hecho, hicimos una definición del proceso de calidad por diseño mucho más exhaustiva [con mRNA-1273] que muchos otros productos que he visto”.
“Fue un desafío, sin lugar a dudas, avanzar tan rápido. Pero estábamos tan bien preparados como pudimos. Y eso juega un papel importante en la razón por la que pudimos [poner las vacunas en circulación tan rápidamente] después de los ensayos clínicos”, añade.
Los modelos estadísticos ayudan a los sitios de fabricación de todo el mundo a ajustar las especificaciones del proceso según el equipo disponible.
Mientras Moderna trabajaba para implementar capacidades de producción de vacunas a nivel mundial en anticipación de su distribución mundial, la compañía transfirió procesos para cada componente individual de su producto mRNA-1273 a sitios de fabricación geográficamente diversos. La comprensión del proceso, generada a través del DOE, es vital para brindar a los socios fabricantes la flexibilidad que tanto necesitan para adaptarse a las variaciones en las condiciones de producción.
Cuando se utiliza DOE para caracterizar controles de procesos y desarrollar una estrategia de control, genera un espacio de diseño dentro del cual se pueden ajustar los puntos de ajuste sin afectar la capacidad del producto final para cumplir con las especificaciones, explica O'Neill. “En lugar de probar una o un número selecto de condiciones, se analiza una serie factorial de condiciones y rangos que quizás se desee utilizar a escala completa para explorar en combinación con otros factores. El DOE le brinda una región operativa y rangos aceptables comprobados dentro de ella”. Además, añade, los resultados de validación de procesos altamente predecibles significan que se necesitan menos ejecuciones de validación confirmatoria, lo que reduce el tiempo y el costo de transferencia.
La capacidad de transferir procesos bien caracterizados a diversas geografías ahora está siendo útil para la empresa en su compromiso de proporcionar dosis de la vacuna COVID-19 a países de bajos ingresos en asociación con COVAX. Y con el anuncio de finales de 2021 de que Moderna se ha comprometido a producir hasta 500 millones de dosis al año en una nueva instalación de fabricación que construirá en África, los fundamentos estadísticos de los sólidos controles de procesos de la empresa están preparados para tener un impacto social aún mayor.
La caracterización del proceso generada por el DOE sienta las bases para nuevas iteraciones de la vacuna que responderán a variantes emergentes
El enfoque basado en datos de Moderna para el desarrollo y la caracterización de procesos también acelerará futuras iteraciones de la vacuna que se encuentra actualmente en desarrollo, incluidos los refuerzos contra las variantes conocidas del SARS-CoV-2. “Debido a que tenemos una base realmente sólida de procesos bien caracterizados basados en un diseño extenso de experimentos, ahora podemos observar la estrategia de control para ver qué parámetros son potencialmente dependientes de la variante que intentamos perseguir. En realidad, es una discusión científica bastante sencilla”, explica O'Neill. “Este enfoque no sólo nos ha permitido actuar muy rápidamente contra la cepa original del virus, sino que ahora también nos permite actuar rápidamente contra las variantes”.
Además de reaccionar a las variantes virales emergentes, todo el trabajo realizado en 2020 también se incorporará directamente a la próxima línea de productos de Moderna, incluida una vacuna de inyección única para la gripe y la COVID-19 y un producto preclínico para enfermedades raras. "Con el conocimiento que hemos adquirido con la COVID, sabemos que debería ser muy factible establecer contacto y descubrir cómo sería un producto para esta rara enfermedad", afirma O'Neill.
Los fundamentos estadísticos del perfil de estabilidad de mRNA-1273 también han sido fundamentales para permitir a O'Neill reaccionar rápidamente ante desafíos impredecibles de la cadena de suministro e incidentes de entrega. Cuando, a principios de 2021, una fuerte tormenta invernal provocó cortes de energía generalizados en Texas, por ejemplo, se le pidió que evaluara cómo las fluctuaciones de temperatura podrían haber afectado la vida útil de las dosis almacenadas en frío. “Al principio de la pandemia se hizo gran hincapié en no desechar dosis innecesariamente, es decir, dosis a las que todavía les quedaba una vida útil útil”, añade.
Al volver al análisis histórico para establecer estimaciones de tasas, O'Neill pudo determinar que las dosis de vacuna afectadas aún podrían usarse y predecir de manera confiable nuevas expectativas de vida útil. "Configuré un simulador de Monte Carlo en JMP y utilicé los perfiladores para descubrir cómo la vida útil se vería afectada por una variación de temperatura de 24 horas pero que no superaba la temperatura ambiente", dice.
Una herramienta de flujo de trabajo de un extremo a otro que evoluciona junto con la ciencia
Además de haber estandarizado sus flujos de trabajo estadísticos en torno a JMP, el apoyo generalizado a las estadísticas aplicadas ha catalizado una democratización de habilidades y herramientas para los científicos de primera línea de Moderna. Como resultado, prácticamente se ha eliminado cualquier retraso en la espera del apoyo experto de los estadísticos, explica O'Neill; "El DOE tiene un valor tremendo y ahora que tenemos muchas personas que utilizan JMP, pueden llegar bastante lejos por sí solos".
"Si realmente queremos democratizar el DOE [y otros métodos estadísticos], no podemos esperar que todos se conviertan en expertos en Python o R", añade. “Ciertamente tenemos codificadores muy capacitados en Moderna, pero tendrías que entregar información o un problema a alguien que pueda hacer la codificación. Y luego tendrían que devolverlo. Ese proceso sería mucho menos intuitivo que JMP”.
Como agente de cambio analítico y defensor de una capacidad analítica generalizada, el objetivo de O'Neill para Moderna es alejarse de lo que ella llama un modo transaccional de estadísticas y acercarse a un modelo de "hágalo usted mismo" con oportunidades de colaboración. "La gente debería poder configurar modelos y analizarlos, al menos en gran medida por su cuenta", afirma, y JMP hace que los flujos de trabajo estándar como este sean mucho más accesibles para los expertos en el campo, liberándolos para centrarse en la ciencia, no en el código. .
"Se trata de unir diferentes formas de utilizar JMP de principio a fin, lo cual es muy fácil de hacer, por supuesto", añade O'Neill. "Ahora simplemente no puedo imaginarme haciendo mi trabajo sin JMP, realmente no puedo".
Y a medida que la ciencia evoluciona, también lo hace JMP; lo que, según O'Neill, es una de las propuestas de valor ocultas de la herramienta. "Todos hemos visto paquetes de software que se estancan y pierden contacto con las aplicaciones, o simplemente no parecen funcionar a largo plazo", afirma. Pero con nuevas versiones del software repletas de funciones cada 18 meses, añade, “JMP realmente ha seguido el ritmo de la evolución [de las estadísticas industriales] y ha ayudado a avanzar”.
En un mundo donde los científicos están cada vez más llamados a innovar contra una calamidad sin precedentes (ya sea el cambio climático o la próxima pandemia), esos avances no podrían ser más importantes. No hay descanso para los cansados, dice O'Neill; “¡El año pasado, realmente lo logramos [en Moderna]! Pero siempre podríamos estandarizar y optimizar las cosas aún más”.
