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Come le statistiche hanno cambiato il gioco in Moderna
Di fronte a una sfida produttiva senza precedenti in termini di velocità o portata, gli esperti di Moderna hanno ritenuto che un approccio basato sui dati alla caratterizzazione del processo potrebbe accelerare il trasferimento del suo innovativo vaccino mRNA contro il COVID-19. Il resto è storia.
Sfida : Dopo aver ottenuto l'autorizzazione per l'uso di emergenza del vaccino mRNA-1273 contro il COVID-19 da parte della FDA nel dicembre 2020, Moderna ha affrontato la singolare sfida di trasferire rapidamente la tecnologia innovativa dell'azienda agli impianti di produzione su scala globale. "È stata una convergenza molto interessante tra il tentativo di aumentare sia la velocità che la portata allo stesso tempo", ricorda la Distinguished Fellow Julia O'Neill.
Soluzione : Moderna, dice O'Neill, “non ha avuto tempo non adottare un approccio “qualità fin dalla progettazione” per la caratterizzazione e il trasferimento dei processi. Grazie alla standardizzazione del software di rilevamento statistico JMP®, la soluzione leader e pronta all'uso per la progettazione di esperimenti (DOE), gli statistici e gli scienziati dell'azienda sono stati in grado di generare rapidamente una comprensione approfondita del processo e di fornire specifiche di progettazione ottimali agli impianti di produzione in tutto il mondo. mondo.
Risultati : La progettazione degli esperimenti e i metodi di qualità in base alla progettazione in JMP hanno svolto un ruolo chiave nell'accelerare il trasferimento tecnologico sulla scia dell'autorizzazione della FDA per l'mRNA-1273, consentendo infine a Moderna di rendere il suo vaccino COVID-19 disponibile al pubblico diversi mesi prima di quanto originariamente previsto. Inoltre, afferma O'Neill, l'utilizzo da parte dell'azienda di un approccio basato sul DOE per la caratterizzazione del processo del suo vaccino originale ha creato un quadro che ora consente agli scienziati di adattare rapidamente la tecnologia per difendersi dalle nuove varianti del virus.
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La pandemia di COVID-19 ha rappresentato una prova eccezionale non solo per l’ingegno della comunità scientifica globale, ma anche per la straordinaria intraprendenza di coloro che sono responsabili della produzione di vaccini su larga scala. Muovendosi rapidamente su entrambi i fronti, l’innovatore americano della biotecnologia Moderna nel 2020 ha sviluppato e prodotto un vaccino contro il COVID-19 dalla sequenza all’autorizzazione alla distribuzione in 12 mesi.
Con l'annuncio nel dicembre dello stesso anno che il vaccino di Moderna, mRNA-1273, si è rivelato altamente protettivo contro il COVID-19 negli studi clinici di Fase III e successivamente ha rilasciato l'approvazione per l'uso di emergenza (EUA) da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. , Il CEO di Moderna Stéphane Bancel ha dichiarato che la società continuerà a concentrarsi sullo sviluppo della capacità produttiva sia negli Stati Uniti che nel mondo. "È stato un viaggio scientifico, imprenditoriale e medico di 10 anni", ha annunciato in un comunicato stampa. “Ma rimaniamo concentrati sull’incremento della produzione per aiutarci a proteggere quante più persone possibile da questa terribile malattia”.
Entro la fine del 2020, Moderna si era impegnata a stipulare accordi di fornitura per un totale di oltre 600 milioni di dosi, di cui 300 milioni al governo degli Stati Uniti, 160 milioni all’Unione Europea, 50 milioni al Giappone, 40 milioni ciascuno al Canada e alla Corea e almeno 25 milioni verso altri paesi. Le imprese di trasferimento tecnologico raramente finiscono in prima pagina come potrebbero fare i risultati degli studi clinici, tuttavia la storia meno raccontata degli straordinari sforzi di Moderna per trasferire rapidamente la tecnologia dei vaccini alla produzione non è meno avvincente.
"È stata una convergenza molto interessante tra il tentativo di aumentare sia la velocità che la portata allo stesso tempo", riflette Julia O'Neill, Moderna Distinguished Fellow e CMC Modeling & Statistics Lead. “Ci sono state molte sfide poiché ovviamente il vaccino COVID-19 è destinato essenzialmente all’intera popolazione del pianeta. E doveva essere implementato il più velocemente possibile”.
Sfide senza precedenti
Anni prima di entrare in Moderna, O'Neill era stato profondamente coinvolto nella prima terapia genica approvata negli Stati Uniti mentre era alla Merck. L'innovazione dell'azienda mirava a una malattia rara con circa 100 pazienti diagnosticati a livello nazionale ogni anno ed era stata approvata per un programma di produzione accelerato in base alla designazione di innovazione della FDA. Successivamente, ha lavorato al lancio di anticorpi umanizzati utilizzati nell'immunoterapia antitumorale Keytruda di Merck. "Pensavo di aver sperimentato un'accelerazione quando ho lavorato su questi programmi di designazione rivoluzionari", afferma. “Ma nel 2020 si è trattato dell’autorizzazione all’uso di emergenza, che è ancora più veloce”.
Nell’industria farmaceutica, uno degli aspetti più impegnativi del ridimensionamento della produzione risiede nella definizione del profilo di stabilità, un attributo di qualità fondamentale di qualsiasi vaccino o prodotto terapeutico. Tradizionalmente, gli scienziati determinano la stabilità della durata di conservazione di un prodotto monitorando la degradazione fisico-chimica del prodotto in condizioni di conservazione strettamente controllate nel tempo, spesso fino a 12 mesi.
Le circostanze straordinarie del 2020, tuttavia, hanno fatto sì che Moderna non avesse 12 mesi a disposizione. Avrebbero bisogno di una soluzione più innovativa per bilanciare la metodologia di analisi della stabilità consolidata e la garanzia di qualità richiesta dai comitati di revisione normativa. Gli approcci statistici hanno fornito un percorso per estrarre la massima comprensione da una combinazione della comprensione esistente del team sui meccanismi di stabilità e sul degrado del prodotto, inserendo tutti i dati che avevano a disposizione in un quadro di modellazione.
Non estraneo all'analisi applicata, O'Neill aveva fatto carriera sostenendo programmi statistici completi nell'industria. Poco prima del suo ingresso in Moderna nel 2020, la leadership tecnica lungimirante dell'azienda aveva standardizzato i flussi di lavoro Quality by Design (QbD) e Design of Experiments (DOE) e si era procurato uno strumento di cui i loro scienziati avrebbero avuto bisogno per implementare nuove migliori pratiche . Questo strumento era il software di rilevamento statistico JMP®, una piattaforma che secondo O'Neill era la scelta ideale per Moderna e fondamentale per la rapida implementazione dei flussi di lavoro analitici per DOE e analisi di stabilità, tra le altre cose.
"L'analisi della stabilità è il punto di partenza per esaminare i profili di stabilità dei prodotti farmaceutici o dei loro componenti", spiega. “Con JMP, posso eseguire un'analisi personalizzata utilizzando un modello adatto per allineare il modello con ciò che sappiamo sulla cinetica chimica della durata di conservazione e della degradazione. JMP mi consente di personalizzare i modelli a questo scopo e di determinare la durata di conservazione di un prodotto."
Non c'è tempo per saltare Quality by Design
Nonostante l’idea sbagliata comune tra gli scienziati secondo cui le analisi statistiche aggiungono complessità inutili ai flussi di lavoro scientifici tradizionali, O’Neill vede le cose in modo molto diverso. I metodi statistici di JMP, afferma, aumentano – e non sostituiscono – le competenze scientifiche, riducendo la complessità, rendendo i processi più riproducibili a lungo termine e ottimizzando i flussi di lavoro eliminando passaggi di ricerca non essenziali.
"Ogni volta che parlo con persone al di fuori di Moderna", dice, "molte volte mi dicono: 'probabilmente non hai avuto il tempo di fare qualità fin dalla progettazione [con il vaccino COVID-19]'. Ma in realtà è vero il contrario! Non abbiamo avuto tempo non adottare un approccio di qualità fin dalla progettazione. In effetti, abbiamo definito il processo di qualità in base alla progettazione molto più approfondito [con mRNA-1273] rispetto a molti altri prodotti che ho visto."
“È stato impegnativo – non c’è dubbio – solo muoversi così velocemente. Ma eravamo preparati quanto meglio avremmo potuto. E questo gioca un ruolo importante nel motivo per cui siamo stati in grado di [mettere in circolazione i vaccini così rapidamente] dopo gli studi clinici”, aggiunge.
I modelli statistici aiutano i siti di produzione in tutto il mondo ad adattare le specifiche del processo in base alle apparecchiature disponibili
Mentre Moderna lavorava per implementare le capacità di produzione del vaccino a livello globale in previsione della distribuzione mondiale, l’azienda ha trasferito i processi per ogni singolo componente del suo prodotto mRNA-1273 a siti di produzione geograficamente diversi. La comprensione del processo, generata attraverso il DOE, è vitale per fornire ai partner di produzione la flessibilità tanto necessaria per adattarsi alle variazioni delle condizioni di produzione.
Quando il DOE viene utilizzato per caratterizzare i controlli di processo e sviluppare una strategia di controllo, produce uno spazio di progettazione all'interno del quale è possibile regolare i setpoint senza influenzare la capacità del prodotto finale di soddisfare le specifiche, spiega O'Neill. “Invece di testare una o un numero selezionato di condizioni, stai osservando una serie fattoriale di condizioni e intervalli che potresti voler utilizzare su vasta scala per esplorare in combinazione con altri fattori. Il DOE fornisce una regione operativa e intervalli accettabili comprovati al suo interno. Inoltre, aggiunge, i risultati altamente prevedibili della convalida del processo implicano che sono necessarie meno esecuzioni di convalida di conferma, riducendo così tempi e costi di trasferimento.
La capacità di trasferire processi ben caratterizzati in diverse aree geografiche sta ora tornando utile all’azienda con il suo impegno a fornire dosi di vaccino COVID-19 ai paesi a basso reddito in collaborazione con COVAX. E con l’annuncio alla fine del 2021 che Moderna si è impegnata a produrre fino a 500 milioni di dosi all’anno in un nuovo impianto di produzione che costruirà in Africa, le basi statistiche dei robusti controlli di processo dell’azienda sono destinate ad avere un impatto sociale ancora maggiore.
La caratterizzazione del processo generata dal DOE pone le basi per nuove iterazioni del vaccino che risponderanno alle varianti emergenti
L’approccio basato sui dati di Moderna per lo sviluppo e la caratterizzazione del processo è inoltre destinato ad accelerare le future iterazioni del vaccino attualmente in fase di sviluppo, compresi i richiami contro le varianti note di SARS-CoV-2. “Poiché disponiamo di una base davvero solida di processi ben caratterizzati basati su un’ampia progettazione di esperimenti, ora possiamo esaminare la strategia di controllo per vedere quali parametri sono potenzialmente dipendenti dalla variante che stiamo cercando di perseguire. In realtà è una discussione scientifica piuttosto semplice", spiega O'Neill. “Questo approccio non solo ci ha permesso di agire molto rapidamente contro il ceppo originale del virus, ma ora ci consente di agire rapidamente anche contro le varianti”.
Oltre a reagire alle varianti virali emergenti, tutto il lavoro svolto nel 2020 confluirà direttamente anche nella prossima linea di prodotti di Moderna, tra cui un vaccino a iniezione singola sia per l’influenza che per COVID-19 e un prodotto preclinico per le malattie rare. "Con la conoscenza che abbiamo acquisito con COVID, sappiamo che dovrebbe essere molto fattibile connettersi e capire come potrebbe essere un prodotto per questa malattia rara", afferma O'Neill.
Anche i fondamenti statistici del profilo di stabilità di mRNA-1273 sono stati fondamentali nel consentire a O'Neill di reagire rapidamente alle sfide imprevedibili della catena di approvvigionamento e agli incidenti di consegna. Quando all’inizio del 2021, una forte tempesta invernale ha provocato diffuse interruzioni di corrente in Texas, ad esempio, è stata chiamata a valutare in che modo le fluttuazioni di temperatura potrebbero aver influenzato la durata di conservazione delle dosi nelle celle frigorifere. "All'inizio della pandemia si è prestata particolare attenzione a non buttare via le dosi inutilmente, ovvero dosi che avevano ancora una data di scadenza utile", aggiunge.
Ritornando all'analisi storica per stabilire le stime dei tassi, O'Neill è stato in grado di determinare che le dosi di vaccino interessate potevano ancora essere utilizzate e di prevedere in modo affidabile nuove aspettative di durata di conservazione. "Ho configurato un simulatore Monte Carlo in JMP e ho utilizzato i profiler per scoprire in che modo la durata di conservazione sarebbe stata influenzata da un'escursione termica di 24 ore ma non superiore alla temperatura ambiente", afferma.
Uno strumento di flusso di lavoro end-to-end che si evolve insieme alla scienza
Oltre ad aver standardizzato i flussi di lavoro statistici attorno a JMP, l'ampio supporto per le statistiche applicate ha catalizzato una democratizzazione sia delle competenze che degli strumenti per gli scienziati in prima linea di Moderna. Di conseguenza, qualsiasi ritardo nell'attesa del supporto esperto da parte degli statistici è stato praticamente eliminato, spiega O'Neill; "DOE ha un valore straordinario e ora che molte persone utilizzano JMP, possono spingersi molto lontano da sole."
"Se vogliamo davvero democratizzare il DOE [e altri metodi statistici], non possiamo aspettarci che tutti diventino esperti di Python o R", aggiunge. “Abbiamo sicuramente programmatori molto abili in Moderna, ma dovresti passare le informazioni o un problema a qualcuno che possa eseguire la codifica. E poi dovrebbero restituirlo. Questo processo sarebbe molto meno intuitivo di JMP.”
In qualità di agente di cambiamento analitico e sostenitore di una capacità di analisi diffusa, l'obiettivo di O'Neill per Moderna è quello di allontanarsi da quella che lei chiama una modalità statistica transazionale e verso un modello fai-da-te con opportunità di collaborazione. "Le persone dovrebbero essere in grado di impostare modelli e analizzarli, almeno in gran parte da soli", afferma, e JMP rende i flussi di lavoro standard come questo molto più accessibili agli esperti del settore, consentendo loro di concentrarsi sulla scienza, non sul codice. .
"Si tratta di mettere insieme diversi modi di utilizzare JMP dall'inizio alla fine, il che ovviamente è molto semplice", aggiunge O'Neill. "Ora non riesco proprio a immaginare di fare il mio lavoro senza JMP, davvero non posso."
E man mano che la scienza si evolve, anche JMP si evolve: ciò che O'Neill afferma è una delle proposte di valore nascoste dello strumento. "Abbiamo visto tutti pacchetti software che diventano stagnanti e perdono il contatto con le applicazioni o semplicemente non sembrano funzionare a lungo termine", afferma. Ma con le nuove versioni del software ricche di funzionalità ogni 18 mesi, aggiunge, "JMP ha davvero tenuto il passo con l'evoluzione [delle statistiche industriali] e ha contribuito a farla avanzare".
In un mondo in cui gli scienziati sono sempre più chiamati a innovare contro calamità senza precedenti – che si tratti del cambiamento climatico o della prossima pandemia – tali progressi non potrebbero essere più importanti. Nessun riposo per gli stanchi, dice O'Neill; “L’anno scorso ce l’abbiamo fatta [a Moderna]! Ma potremmo sempre standardizzare e ottimizzare ulteriormente le cose”.
