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统计数据如何改变 Moderna 的游戏规则
面对速度或规模上前所未有的制造挑战，Moderna 的专家发现，数据驱动的工艺表征方法可以加速其针对 COVID-19 的突破性 mRNA 疫苗的转移。 剩下的就是历史了。
挑战：在 2020 年 12 月获得 FDA 对 COVID-19 mRNA-1273 疫苗的紧急使用授权后，Moderna 面临着将公司的突破性技术快速转移到全球范围内的制造设施的独特挑战。 “尝试同时提高速度和规模，这是一个非常有趣的融合，”杰出研究员 Julia O'Neill 回忆道。
解决方案：Moderna，奥尼尔说，“没有时间不是采用质量源于设计的方法”来处理表征和转移。 通过围绕 JMP® 统计发现软件（用于实验设计 (DOE) 的领先的开箱即用解决方案）进行标准化，该公司的统计学家和科学家能够快速产生深入的过程理解，并为周围的制造设施提供最佳设计规范世界。
结果：在 FDA 批准 mRNA-1273 之后，JMP 中的实验设计和质量设计方法在加速技术转移方面发挥了关键作用，最终使 Moderna 能够比最初预测的提前几个月公开其 COVID-19疫苗。 此外，O'Neill 说，该公司使用基于 DOE 的方法对其原始疫苗进行工艺表征，创建了一个框架，现在使科学家能够快速调整该技术以防御病毒的新变种。
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COVID-19 大流行不仅考验了全球科学界的独创性，也考验了负责大规模生产疫苗的人员的非凡智慧。 通过在这两个方面迅速采取行动，美国生物技术创新者 Moderna 于 2020 年在 12 个月内开发并制造了一种 COVID-19 疫苗，从测序到授权再到分发。
同年 12 月宣布，Moderna 的疫苗 mRNA-1273 在 III 期临床试验中被发现对 COVID-19 具有高度保护作用，随后美国食品药品监督管理局 (FDA) 颁发了紧急使用批准 (EUA) , Moderna 首席执行官 Stéphane Bancel 宣布公司将继续专注于在美国和世界各地发展制造能力。 “这是一个为期 10 年的科学、创业和医疗之旅，”他在新闻稿中宣布。 “但我们仍然专注于扩大制造规模，以帮助我们保护尽可能多的人免受这种可怕疾病的侵害。”
截至 2020 年底，Moderna 已承诺供应总计超过 6 亿剂疫苗，其中美国政府 3 亿剂、欧盟 1.6 亿剂、日本 5000 万剂、加拿大和韩国各 4000 万剂，以及至少 25亿到其他国家。 技术转移的壮举很少以临床试验读数可能的方式登上头版，但 Moderna 为迅速将疫苗技术转移到生产而做出的非凡努力的鲜为人知的故事同样引人注目。
“尝试同时提高速度和规模，这是一个非常有趣的融合，”Moderna 杰出研究员兼 CMC 建模与统计负责人 Julia O'Neill 反映。 “当然，COVID-19 疫苗基本上是为地球上的所有人准备的，因此存在很多挑战。 它必须尽快推出。”
前所未有的挑战
在加入 Moderna 之前的几年，奥尼尔在默克期间就已经深入参与了在美国获批的第一个基因疗法。 该公司的创新针对一种罕见疾病，每年在全国范围内诊断出大约 100 名患者，并已根据其 FDA 突破性指定批准加快生产计划。 后来，她致力于推出用于默克公司癌症免疫疗法 Keytruda 的人源化抗体。 “当我从事这些突破性的指定项目时，我以为我经历了加速，”她说。 “但2020年是紧急使用授权，速度更快。”
在制药行业，规模化生产最具挑战性的方面之一在于建立稳定性概况，这是任何疫苗或治疗产品的关键质量属性。 传统上，科学家会通过在严格控制的储存条件下监测产品的物理化学降解来确定产品的保质期稳定性——通常长达 12 个月。
然而，2020 年的特殊情况意味着 Moderna 没有 12 个月的空闲时间。 他们需要一个更具创新性的解决方案来平衡完善的稳定性分析方法和监管审查委员会要求的质量保证。 统计方法提供了一条前进的道路，可以从团队对稳定性机制和产品退化的现有理解中提取最大的洞察力，将他们拥有的所有数据提取到建模框架中。
奥尼尔对应用分析并不陌生，他的职业生涯是在行业中倡导全面的统计项目。 就在她于 2020 年加入 Moderna 之前，该公司具有前瞻性的技术领导已经围绕质量源于设计 (QbD) 和实验设计 (DOE) 工作流程进行了标准化——并采购了他们的科学家实施新的最佳实践所需的工具. 该工具是 JMP® 统计发现软件，O'Neill 称该平台是 Moderna 的理想选择，并且对于快速实施 DOE 和稳定性分析等分析工作流程至关重要。
“稳定性分析是查看药品或其成分稳定性概况的起点，”她解释道。 “借助 JMP，我可以使用拟合模型进行定制分析，以帮助将模型与我们对保质期和降解的化学动力学的了解保持一致。 JMP 让我可以为此定制模型并确定产品的保质期。”
没有时间跳过质量源于设计
尽管科学家普遍认为统计分析给传统科学工作流程增加了不必要的复杂性，但奥尼尔对事情的看法却大相径庭。 她说，JMP 中的统计方法增强而不是取代科学专业知识，降低复杂性，使过程在长期内更具可重复性，并通过消除非必要的研究步骤来简化工作流程。
“每当我与 Moderna 以外的人交谈时，”她说，“很多时候他们会说，‘你可能没有时间通过设计来提高质量 [使用 COVID-19 疫苗]。’但实际上恰恰相反！ 我们没有时间不是采取质量源于设计的方法。 事实上，与我见过的许多其他产品相比，我们 [使用 mRNA-1273] 在设计过程定义方面做了更彻底的质量。”
“这很有挑战性——毫无疑问——只是如此迅速地行动。 但我们尽可能地做好了准备。 这在我们能够在临床试验后 [让疫苗如此迅速地进入流通] 中发挥了重要作用，”她补充道。
统计模型帮助世界各地的制造基地根据可用设备调整工艺规范
由于 Moderna 致力于在全球范围内部署疫苗生产能力以期在全球范围内分销，该公司已将其 mRNA-1273 产品的每个单独组件的流程转移到地理上不同的生产基地。 通过 DOE 产生的过程理解对于为制造合作伙伴提供急需的灵活性以适应生产条件的变化至关重要。
O'Neill 解释说，当 DOE 用于表征过程控制并制定控制策略时，它会输出一个设计空间，在该空间内可以调整设定点，而不会影响最终产品满足规范的能力。 “而不是测试一个或选定数量的条件，您正在查看一系列条件和范围，您可能希望全面使用这些条件和范围来结合其他因素进行探索。 DOE 为您提供了一个工作区域和经过验证的可接受范围。”此外，她补充说，高度可预测的过程验证结果意味着需要更少的验证验证运行，从而减少传输时间和成本。
将特征明确的流程转移到不同地区的能力现在为公司提供了良好的服务，该公司承诺与 COVAX 合作向低收入国家提供 COVID-19疫苗剂量。 随着 2021 年底宣布 Moderna 已承诺在其将在非洲建造的新制造工厂每年生产多达 5 亿剂疫苗，该公司强大的过程控制的统计基础有望产生更大的社会影响。
DOE 生成的过程表征为应对紧急变异的疫苗的新迭代奠定了基础
Moderna 的数据驱动的工艺开发和表征方法也将加速目前正在开发的疫苗的未来迭代，包括针对已知 SARS-CoV-2 变体的助推器。 “因为我们在广泛的实验设计的基础上建立了良好表征的过程的坚实基础，我们现在可以查看控制策略，看看哪些参数可能取决于我们试图追求的变体。 这实际上是一个非常简单的科学讨论，”奥尼尔解释道。 “这种方法不仅使我们能够非常迅速地对抗病毒的原始毒株，现在它也使我们能够迅速对抗变种。”
除了对新出现的病毒变体做出反应外，2020 年完成的所有工作还将直接用于 Moderna 的下一系列产品，包括流感和 COVID-19 的单次注射疫苗以及临床前罕见病产品。 “凭借我们从 COVID 方面获得的知识，我们知道拨入并弄清楚这种罕见疾病的产品会是什么样子应该是非常可行的，”奥尼尔说。
mRNA-1273 稳定性概况的统计基础对于使 O'Neill 能够快速应对不可预测的供应链挑战和交付事件也至关重要。 例如，在 2021 年初，一场严重的冬季风暴导致德克萨斯州大范围停电，她被要求评估温度波动可能如何影响冷藏剂量的保质期。 “在大流行初期，人们非常重视不要不必要地丢弃剂量——也就是说，那些仍有有效保质期的剂量，”她补充道。
通过回到历史分析来建立比率估计，奥尼尔能够确定受影响的疫苗剂量仍然可以使用 - 并可靠地预测新的保质期预期。 “我在 JMP 中设置了 Monte Carlo 模拟器，并使用分析器来了解保质期如何受到 24 小时但没有高于室温的温度偏移的影响，”她说。
与科学一起发展的端到端工作流工具
除了围绕 JMP 标准化他们的统计工作流程之外，对应用统计的广泛支持促进了 Moderna 一线科学家的技能和工具的民主化。 因此，O'Neill 解释说，几乎消除了等待统计学家专家支持的任何延误。 “DOE 具有巨大的价值，现在我们有很多人在使用 JMP，他们可以靠自己的力量把它做得很好。”
“如果我们真的想让 DOE [和其他统计方法] 民主化，我们不能指望每个人都成为 Python 或 R 专家，”她补充道。 “我们在 Moderna 确实有非常熟练的编码人员，但你必须将信息或问题交给可以进行编码的人。 然后他们必须把它交还。 这个过程远不如 JMP 直观。”
作为分析变革推动者和广泛分析能力的倡导者，O'Neill 对 Moderna 的目标是摆脱她所谓的交易统计模式，转向具有合作机会的自助模式。 她说：“人们应该能够建立模型并分析它们，至少在很大程度上是靠自己的力量。”JMP 让领域专家更容易使用这样的标准工作流程，让他们可以专注于科学，而不是代码.
“这一切都是为了从头到尾拼凑使用 JMP 的不同方式，这当然很容易做到，”O'Neill 补充道。 “现在我无法想象没有 JMP 就能完成我的工作，我真的无法做到。”
随着科学的发展，JMP 也在不断发展——奥尼尔所说的是该工具的隐藏价值主张之一。 “我们都看到软件包变得停滞不前，与应用程序失去联系——或者从长远来看似乎无法正常工作，”她说。 但随着每 18 个月发布新的、功能丰富的软件版本，她补充道，“JMP 一直在跟上 [工业统计] 的发展步伐，并帮助推动它的发展。”
在一个科学家越来越多地被要求为应对前所未有的灾难（无论是气候变化还是下一次流行病）进行创新的世界中，这些进步再重要不过了。 奥尼尔说，疲惫的人不要休息； “在过去的一年里，我们 [在 Moderna ] 真的做到了！ 但我们总是可以进一步标准化和优化事情。”
