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Comment les statistiques ont changé le jeu à Moderna
Face à un défi de fabrication sans précédent en termes de vitesse ou d'échelle, les experts de Moderna ont constaté qu'une approche basée sur les données pour la caractérisation des processus pourrait accélérer le transfert de son vaccin révolutionnaire à ARNm contre le COVID-19. Le reste appartient à l'histoire.
Défi : Après avoir obtenu l'autorisation d'utilisation d'urgence du vaccin ARNm-1273 contre le COVID-19 auprès de la FDA en décembre 2020, Moderna a relevé le défi singulier de transférer rapidement la technologie révolutionnaire de l'entreprise vers des installations de fabrication à l'échelle mondiale. « C'était une convergence très intéressante entre essayer d'accélérer à la fois la vitesse et l'échelle en même temps », se souvient la Distinguished Fellow Julia O'Neill.
Solution : Moderna, dit O'Neill, "n'a pas eu le temps ne pas adopter une démarche de qualité par la conception » pour la caractérisation et le transfert des procédés. En normalisant autour du logiciel de découverte statistique JMP® - la principale solution prête à l'emploi pour la conception d'expériences (DOE) - les statisticiens et les scientifiques de l'entreprise ont pu générer rapidement une compréhension approfondie des processus et fournir des spécifications de conception optimales aux installations de fabrication du monde entier. monde.
Résultats : La conception d'expériences et les méthodes de qualité par conception dans JMP ont joué un rôle clé dans l'accélération du transfert de technologie à la suite de l'autorisation par la FDA de l'ARNm-1273, permettant finalement à Moderna de rendre son vaccin COVID-19 accessible au public plusieurs mois plus tôt que prévu initialement. De plus, dit O'Neill, l'utilisation par la société d'une approche basée sur le DOE pour la caractérisation du processus de son vaccin original a créé un cadre qui permet désormais aux scientifiques d'adapter rapidement la technologie pour se défendre contre de nouvelles variantes du virus.
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La pandémie de COVID-19 a posé un test exceptionnel non seulement pour l'ingéniosité de la communauté scientifique mondiale, mais aussi pour l'ingéniosité extraordinaire des responsables de la fabrication de vaccins à grande échelle. En agissant rapidement sur les deux fronts, l'innovateur américain en biotechnologie Moderna a développé et fabriqué en 2020 un vaccin COVID-19 de la séquence à l'autorisation de distribution en 12 mois.
Avec l'annonce en décembre de la même année que le vaccin de Moderna, l'ARNm-1273, s'est avéré hautement protecteur contre le COVID-19 dans les essais cliniques de phase III et a ensuite délivré une approbation d'utilisation d'urgence (EUA) par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. , le PDG de Moderna, Stéphane Bancel, a déclaré que l'entreprise continuerait à se concentrer sur le développement des capacités de fabrication aux États-Unis et dans le monde. "Cela a été un voyage scientifique, entrepreneurial et médical de 10 ans", a-t-il annoncé dans un communiqué de presse. "Mais nous restons concentrés sur l'intensification de la fabrication pour nous aider à protéger autant de personnes que possible de cette terrible maladie."
Fin 2020, Moderna s'était engagée à fournir des accords totalisant plus de 600 millions de doses dont 300 millions au gouvernement américain, 160 millions à l'Union européenne, 50 millions au Japon, 40 millions chacun au Canada et à la Corée, et au moins 25 millions vers d'autres pays. Les exploits de transfert de technologie font rarement la une des journaux comme le feraient les lectures d'essais cliniques, mais l'histoire moins racontée des efforts extraordinaires de Moderna pour transférer rapidement la technologie des vaccins à la production n'est pas moins convaincante.
"C'était une convergence très intéressante entre essayer d'accélérer à la fois la vitesse et l'échelle", explique Julia O'Neill, membre émérite de Moderna et responsable de la modélisation et des statistiques CMC. « Il y avait beaucoup de défis car bien sûr le vaccin COVID-19 est destiné à pratiquement toute la population de la planète. Et il devait être déployé le plus rapidement possible.
Des défis sans précédent
Des années avant de rejoindre Moderna, O'Neill avait été profondément impliqué dans la première thérapie génique approuvée aux États-Unis chez Merck. L'innovation de la société ciblait une maladie rare avec environ 100 patients diagnostiqués à l'échelle nationale chaque année et avait été approuvée pour un calendrier de production accéléré basé sur sa désignation de percée par la FDA. Plus tard, elle a travaillé sur le déploiement d'anticorps humanisés utilisés dans Keytruda, l'immunothérapie anticancéreuse de Merck. « Je pensais avoir connu une accélération lorsque j'ai travaillé sur ces programmes de désignation révolutionnaires », dit-elle. "Mais en 2020, c'était une autorisation d'utilisation d'urgence, ce qui est encore plus rapide."
Dans l'industrie pharmaceutique, l'un des aspects les plus difficiles de la mise à l'échelle de la production réside dans l'établissement du profil de stabilité, un attribut de qualité critique de tout vaccin ou produit thérapeutique. Traditionnellement, les scientifiques déterminaient la stabilité de la durée de conservation d'un produit en surveillant la dégradation physicochimique du produit dans des conditions de stockage étroitement contrôlées au fil du temps - souvent jusqu'à 12 mois.
Les circonstances extraordinaires de 2020 signifiaient cependant que Moderna n'avait pas 12 mois à perdre. Ils auraient besoin d'une solution plus innovante pour équilibrer une méthodologie d'analyse de stabilité bien établie et l'assurance qualité requise par les comités d'examen réglementaire. Les approches statistiques ont fourni une voie à suivre pour extraire un maximum d'informations à partir d'une combinaison de la compréhension existante de l'équipe des mécanismes de stabilité et de la dégradation des produits, en extrayant toutes les données dont ils disposaient dans un cadre de modélisation.
Habitué à l'analytique appliquée, O'Neill avait fait carrière en préconisant des programmes statistiques complets dans l'industrie. Juste avant son arrivée à bord de Moderna en 2020, la direction technique avant-gardiste de l'entreprise avait normalisé les workflows de qualité par conception (QbD) et de conception d'expériences (DOE) - et s'était procuré un outil dont leurs scientifiques auraient besoin pour mettre en œuvre de nouvelles meilleures pratiques . Cet outil était le logiciel de découverte statistique JMP®, une plate-forme qui, selon O'Neill, était un choix idéal pour Moderna et essentielle à la mise en œuvre rapide de workflows d'analyse pour le DOE et l'analyse de stabilité, entre autres.
« L'analyse de stabilité est le point de départ pour examiner les profils de stabilité des produits pharmaceutiques ou de leurs composants », explique-t-elle. « Avec JMP, je peux effectuer une analyse personnalisée à l'aide d'un modèle d'ajustement pour aider à aligner la modélisation sur ce que nous savons de la cinétique chimique de la durée de conservation et de la dégradation. JMP me permet de personnaliser les modèles pour cela et de déterminer la durée de conservation d'un produit. »
Pas le temps de sauter Quality by Design
Malgré l'idée fausse répandue parmi les scientifiques selon laquelle les analyses statistiques ajoutent une complexité inutile aux flux de travail scientifiques traditionnels, O'Neill voit les choses très différemment. Selon elle, les méthodes statistiques de JMP augmentent – et non remplacent – l'expertise scientifique, réduisent la complexité, rendent les processus plus reproductibles à long terme et rationalisent les flux de travail en éliminant les étapes de recherche non essentielles.
«Chaque fois que je parle à des gens en dehors de Moderna», dit-elle, «souvent, ils disent:« Vous n'avez probablement pas eu le temps de faire de la qualité dès la conception [avec le vaccin COVID-19]. Mais en fait c'est le contraire qui est vrai ! Nous n'avons pas eu le temps ne pas adopter une approche de qualité par la conception. En fait, nous avons fait une définition beaucoup plus approfondie du processus de qualité par conception [avec l'ARNm-1273] que de nombreux autres produits que j'ai vus.
« C'était difficile – cela ne fait aucun doute – d'agir aussi rapidement. Mais nous étions aussi bien préparés que nous aurions pu l'être. Et cela joue un grand rôle dans la raison pour laquelle nous avons pu [mettre les vaccins en circulation si rapidement] après les essais cliniques », ajoute-t-elle.
Des modèles statistiques aident les sites de fabrication du monde entier à ajuster les spécifications de processus en fonction des équipements disponibles
Alors que Moderna s'efforçait de déployer des capacités de production de vaccins à l'échelle mondiale en prévision d'une distribution mondiale, la société a transféré des processus pour chaque composant individuel de son produit ARNm-1273 vers des sites de fabrication géographiquement diversifiés. La compréhension des processus, générée par le DOE, est essentielle pour fournir aux partenaires de fabrication la flexibilité dont ils ont tant besoin pour s'adapter aux variations des conditions de production.
Lorsque le DOE est utilisé pour caractériser les contrôles de processus et développer une stratégie de contrôle, il génère un espace de conception dans lequel les points de consigne peuvent être ajustés sans affecter la capacité du produit final à répondre aux spécifications, explique O'Neill. « Au lieu de tester une ou un certain nombre de conditions, vous examinez un tableau factoriel de conditions et de plages que vous pourriez vouloir utiliser à grande échelle pour explorer en combinaison avec d'autres facteurs. Le DOE vous donne une région d'exploitation et des plages acceptables éprouvées à l'intérieur de celle-ci. » De plus, ajoute-t-elle, les résultats de validation de processus hautement prévisibles signifient que moins d'exécutions de validation de confirmation sont nécessaires, réduisant ainsi le temps et les coûts de transfert.
La capacité de transférer des processus bien caractérisés vers diverses zones géographiques sert désormais bien l'entreprise avec son engagement à fournir des doses de vaccin COVID-19 aux pays à faible revenu en partenariat avec COVAX. Et avec l'annonce fin 2021 selon laquelle Moderna s'est engagée à produire jusqu'à 500 millions de doses par an dans une nouvelle usine de fabrication qu'elle construira en Afrique, les fondements statistiques des contrôles de processus robustes de l'entreprise sont sur le point d'avoir un impact sociétal encore plus important.
La caractérisation des processus générée par le DOE jette les bases de nouvelles itérations du vaccin qui répondront aux variantes émergentes
L'approche basée sur les données de Moderna pour le développement et la caractérisation des processus devrait également accélérer les futures itérations du vaccin en cours de développement, y compris les rappels contre les variantes connues du SRAS-CoV-2. «Parce que nous avons une base très solide de processus bien caractérisés basés sur une conception approfondie des expériences, nous pouvons maintenant examiner la stratégie de contrôle pour voir quels paramètres dépendent potentiellement de la variante que nous essayons de rechercher. C'est en fait une discussion scientifique assez simple », explique O'Neill. "Non seulement cette approche nous a permis d'agir très rapidement contre la souche originale du virus, mais elle nous permet également d'agir rapidement contre les variantes."
En plus de réagir aux variantes virales émergentes, tout le travail effectué en 2020 alimentera également directement la prochaine gamme de produits de Moderna, notamment un vaccin à injection unique contre la grippe et le COVID-19 et un produit préclinique contre les maladies rares. "Avec les connaissances que nous avons acquises avec COVID, nous savons qu'il devrait être très faisable de se connecter et de comprendre à quoi ressemblerait un produit pour cette maladie rare", déclare O'Neill.
Les fondements statistiques du profil de stabilité de l'ARNm-1273 ont également été essentiels pour permettre à O'Neill de réagir rapidement aux défis imprévisibles de la chaîne d'approvisionnement et aux incidents de livraison. Lorsqu'au début de 2021, une violente tempête hivernale a entraîné des pannes de courant généralisées au Texas, par exemple, elle a été appelée à évaluer comment les fluctuations de température pouvaient avoir affecté la durée de conservation des doses en chambre froide. "Au début de la pandémie, l'accent était mis sur le fait de ne pas jeter inutilement des doses, c'est-à-dire des doses qui avaient encore une durée de conservation utile", ajoute-t-elle.
En revenant à l'analyse historique pour établir des estimations de taux, O'Neill a pu déterminer que les doses de vaccin concernées pouvaient encore être utilisées - et prédire de manière fiable les nouvelles attentes en matière de durée de conservation. « J'ai configuré un simulateur Monte Carlo dans JMP et utilisé les profileurs pour déterminer l'impact sur la durée de conservation d'une excursion de température de 24 heures mais qui n'atteint pas la température ambiante », explique-t-elle.
Un outil de flux de travail de bout en bout qui évolue parallèlement à la science
En plus d'avoir standardisé leurs flux de travail statistiques autour de JMP, le soutien généralisé aux statistiques appliquées a catalysé une démocratisation des compétences et des outils pour les scientifiques de première ligne de Moderna. En conséquence, tout retard dans l'attente de l'assistance d'experts de la part des statisticiens a été pratiquement éliminé, explique O'Neill ; "DOE a une valeur énorme et maintenant que de nombreuses personnes utilisent JMP, elles peuvent aller assez loin par elles-mêmes."
"Si nous voulons vraiment démocratiser le DOE [et d'autres méthodes statistiques], nous ne pouvons pas nous attendre à ce que tout le monde devienne un expert Python ou R", ajoute-t-elle. «Nous avons certainement des codeurs très qualifiés chez Moderna, mais vous devrez transmettre des informations ou un problème à quelqu'un qui peut faire le codage. Et puis ils devraient le rendre. Ce processus serait tellement moins intuitif que JMP.
En tant qu'agent de changement analytique et défenseur d'une capacité d'analyse généralisée, l'objectif d'O'Neill pour Moderna est de s'éloigner de ce qu'elle appelle un mode statistique transactionnel et vers un modèle de bricolage avec des opportunités de collaboration. "Les gens devraient être en mesure de configurer des modèles et de les analyser, au moins en grande partie par eux-mêmes", dit-elle, et JMP rend les flux de travail standard comme celui-ci beaucoup plus accessibles aux experts du domaine, leur permettant ainsi de se concentrer sur la science, et non sur le code. .
« Il s'agit d'assembler différentes manières d'utiliser JMP du début à la fin, ce qui est bien sûr très facile à faire », ajoute O'Neill. "Maintenant, je ne peux plus imaginer faire mon travail sans JMP, vraiment pas."
Et au fur et à mesure que la science évolue, JMP évolue également. Selon O'Neill, c'est l'une des propositions de valeur cachée de l'outil. « Nous avons tous vu des progiciels stagner et perdre le contact avec les applications, ou tout simplement ne pas fonctionner à long terme », dit-elle. Mais avec de nouvelles versions riches en fonctionnalités du logiciel tous les 18 mois, ajoute-t-elle, « JMP a vraiment suivi l'évolution [des statistiques industrielles] et a contribué à la faire progresser ».
Dans un monde où les scientifiques sont de plus en plus appelés à innover face à des calamités sans précédent – qu'il s'agisse du changement climatique ou de la prochaine pandémie – de telles avancées ne pourraient pas être plus importantes. Pas de repos pour les fatigués, dit O'Neill ; "L'année dernière, nous l'avons vraiment fait [at Moderna] ! Mais nous pourrions toujours standardiser et optimiser davantage les choses.
