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Cómo las estadísticas cambiaron el juego en Moderna
Ante un desafío de fabricación sin precedentes en velocidad o escala, los expertos de Moderna vieron que un enfoque basado en datos para la caracterización de procesos podría acelerar la transferencia de su innovadora vacuna de ARNm contra COVID-19. El resto es historia.
Desafío : Después de obtener la autorización de uso de emergencia de la vacuna mRNA-1273 contra COVID-19 de la FDA en diciembre de 2020, Moderna enfrentó el desafío singular de transferir rápidamente la tecnología innovadora de la compañía a las instalaciones de fabricación a escala global. “Fue una convergencia muy interesante entre intentar aumentar tanto la velocidad como la escala al mismo tiempo”, recuerda la distinguida becaria Julia O'Neill.
Solución : Moderna, dice O'Neill, "no tuve tiempo no adoptar un enfoque de calidad por diseño” para la caracterización y transferencia de procesos. Al estandarizar el software de descubrimiento estadístico JMP®, la solución líder lista para usar para el diseño de experimentos (DOE), los estadísticos y científicos de la compañía pudieron generar una comprensión profunda del proceso rápidamente y proporcionar especificaciones de diseño óptimas para las instalaciones de fabricación en todo el mundo. mundo.
Resultados : El diseño de experimentos y los métodos de calidad por diseño en JMP desempeñaron un papel clave en la aceleración de la transferencia de tecnología a raíz de la autorización de la FDA de mRNA-1273, lo que finalmente permitió a Moderna hacer que su vacuna COVID-19 esté disponible públicamente varios meses antes de lo previsto originalmente. Además, dice O'Neill, el uso por parte de la compañía de un enfoque basado en el DOE para la caracterización del proceso de su vacuna original ha creado un marco que ahora permite a los científicos adaptar rápidamente la tecnología para defenderse contra nuevas variantes del virus.
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La pandemia de COVID-19 planteó una prueba excepcional no solo del ingenio de la comunidad científica mundial, sino también del extraordinario ingenio de los responsables de fabricar vacunas a gran escala. Al moverse rápidamente en ambos frentes, el innovador biotecnológico estadounidense Moderna en 2020 desarrolló y fabricó una vacuna COVID-19 desde la secuencia hasta la autorización y distribución en 12 meses.
Con el anuncio en diciembre de ese año de que se descubrió que la vacuna de Moderna, mRNA-1273, era altamente protectora contra COVID-19 en los ensayos clínicos de Fase III y posteriormente emitió la Aprobación de uso de emergencia (EUA) por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) , el director general de Moderna, Stéphane Bancel, declaró que la empresa seguirá centrándose en desarrollar la capacidad de fabricación tanto en EE. UU. como en todo el mundo. “Ha sido un viaje científico, empresarial y médico de 10 años”, anunció en un comunicado de prensa. “Pero seguimos enfocados en aumentar la fabricación para ayudarnos a proteger a tantas personas como podamos de esta terrible enfermedad”.
Para fines de 2020, Moderna se había comprometido a acuerdos de suministro por un total de más de 600 millones de dosis, incluidas 300 millones para el gobierno de EE. UU., 160 millones para la Unión Europea, 50 millones para Japón, 40 millones para Canadá y Corea, y al menos 25 millones a otros países. Las proezas de la transferencia de tecnología rara vez aparecen en la portada de la manera en que lo harían las lecturas de los ensayos clínicos; sin embargo, la historia menos contada de los extraordinarios esfuerzos de Moderna para transferir rápidamente la tecnología de vacunas a la producción no es menos convincente.
“Fue una convergencia muy interesante entre tratar de aumentar tanto la velocidad como la escala al mismo tiempo”, reflexiona Julia O'Neill, miembro distinguido de Moderna y líder de modelado y estadísticas de CMC. “Hubo muchos desafíos ya que, por supuesto, la vacuna COVID-19 está destinada esencialmente a toda la población del planeta. Y tenía que implementarse lo más rápido posible”.
Desafíos sin precedentes
Años antes de unirse a Moderna, O'Neill había estado profundamente involucrado con la primera terapia génica aprobada en los EE. UU. mientras trabajaba en Merck. La innovación de la compañía se enfocó en una enfermedad rara con aproximadamente 100 pacientes diagnosticados a nivel nacional cada año y había sido aprobada para un programa de producción acelerado basado en su designación de avance de la FDA. Posteriormente, trabajó en el lanzamiento de anticuerpos humanizados utilizados en la inmunoterapia contra el cáncer Keytruda de Merck. “Pensé que había experimentado una aceleración cuando trabajé en estos innovadores programas de designación”, dice. “Pero en 2020, fue la autorización de uso de emergencia, que es aún más rápida”.
En la industria farmacéutica, uno de los aspectos más desafiantes de escalar la producción radica en el establecimiento del perfil de estabilidad, un atributo de calidad crítico de cualquier vacuna o producto terapéutico. Tradicionalmente, los científicos determinarían la estabilidad de la vida útil de un producto mediante el control de la degradación fisicoquímica del producto en condiciones de almacenamiento estrictamente controladas a lo largo del tiempo, a menudo hasta 12 meses.
Sin embargo, las circunstancias extraordinarias de 2020 hicieron que Moderna no tuviera 12 meses de sobra. Necesitarían una solución más innovadora para equilibrar la metodología de análisis de estabilidad bien establecida y la garantía de calidad requerida por las juntas de revisión regulatoria. Los enfoques estadísticos proporcionaron un camino a seguir para extraer la máxima información de una combinación de la comprensión existente del equipo sobre los mecanismos de estabilidad y la degradación del producto, incorporando todos los datos que tenían disponibles en un marco de modelado.
No ajeno a la analítica aplicada, O'Neill había hecho carrera abogando por programas estadísticos integrales en la industria. Justo antes de su incorporación a Moderna en 2020, el liderazgo técnico con visión de futuro de la compañía había estandarizado los flujos de trabajo de calidad por diseño (QbD) y diseño de experimentos (DOE), y adquirió una herramienta que sus científicos necesitarían para implementar nuevas mejores prácticas. . Esa herramienta era el software de descubrimiento estadístico JMP®, una plataforma que, según O'Neill, era una opción ideal para Moderna y central para la implementación rápida de flujos de trabajo analíticos para DOE y análisis de estabilidad, entre otras cosas.
“El análisis de estabilidad es el punto de partida para observar los perfiles de estabilidad de los productos farmacéuticos o sus componentes”, explica. “Con JMP, puedo hacer un análisis personalizado utilizando un modelo de ajuste para ayudar a alinear el modelo con lo que sabemos sobre la cinética química de la vida útil y la degradación. JMP me permite personalizar modelos para eso y determinar la vida útil de un producto”.
No hay tiempo para omitir Calidad por diseño
A pesar de la idea errónea común entre los científicos de que los análisis estadísticos agregan una complejidad innecesaria a los flujos de trabajo científicos tradicionales, O'Neill ve las cosas de manera muy diferente. Los métodos estadísticos en JMP, dice, aumentan, no reemplazan, la experiencia científica, reducen la complejidad, hacen que los procesos sean más reproducibles a largo plazo y agilizan los flujos de trabajo al eliminar pasos de investigación no esenciales.
“Cada vez que hablo con personas fuera de Moderna”, dice, “muchas veces dirán: 'probablemente no tuviste tiempo para hacer calidad por diseño [con la vacuna COVID-19]'. ¡Pero en realidad es todo lo contrario! no tuvimos tiempo no adoptar un enfoque de calidad por diseño. De hecho, hicimos una definición del proceso de calidad por diseño mucho más exhaustiva [con mRNA-1273] que muchos otros productos que he visto”.
“Fue un desafío, sin duda, moverse tan rápido. Pero estábamos tan bien preparados como podíamos haber estado. Y eso juega un papel importante en por qué pudimos [poner las vacunas en circulación tan rápido] después de los ensayos clínicos”, agrega.
Los modelos estadísticos ayudan a los sitios de fabricación de todo el mundo a ajustar las especificaciones del proceso de acuerdo con el equipo disponible
Mientras Moderna trabajaba para implementar las capacidades de producción de vacunas a nivel mundial en anticipación de la distribución mundial, la compañía transfirió procesos para cada componente individual de su producto mRNA-1273 a sitios de fabricación geográficamente diversos. La comprensión del proceso, generada a través del DOE, es vital para proporcionar a los socios de fabricación la flexibilidad que tanto necesitan para adaptarse a la variación en las condiciones de producción.
Cuando DOE se utiliza para caracterizar los controles de proceso y desarrollar una estrategia de control, genera un espacio de diseño dentro del cual se pueden ajustar los puntos de ajuste sin afectar la capacidad del producto final para cumplir con las especificaciones, explica O'Neill. “En lugar de probar una o varias condiciones, lo que busca es una matriz factorial de condiciones y rangos que tal vez quiera usar a gran escala para explorar en combinación con otros factores. El DOE le brinda una región operativa y rangos aceptables comprobados dentro de ella”. Además, agrega, los resultados de validación de procesos altamente predecibles significan que se necesitan menos ejecuciones de validación de confirmación, lo que reduce el tiempo y el costo de transferencia.
La capacidad de transferir procesos bien caracterizados a diversas geografías ahora le está dando un buen servicio a la compañía con su compromiso de proporcionar dosis de la vacuna COVID-19 a países de bajos ingresos en asociación con COVAX. Y con el anuncio a finales de 2021 de que Moderna se comprometió a producir hasta 500 millones de dosis al año en una nueva planta de fabricación que construirá en África, los fundamentos estadísticos de los sólidos controles de procesos de la empresa están preparados para tener un impacto social aún mayor.
La caracterización del proceso generada por el DOE sienta las bases para nuevas iteraciones de la vacuna que responderán a variantes emergentes
El enfoque basado en datos de Moderna para el desarrollo y la caracterización de procesos también está configurado para acelerar futuras iteraciones de la vacuna que se encuentra actualmente en desarrollo, incluidos los refuerzos contra las variantes conocidas del SARS-CoV-2. “Debido a que tenemos una base realmente sólida de procesos bien caracterizados basados en un extenso diseño de experimentos, ahora podemos observar la estrategia de control para ver qué parámetros son potencialmente dependientes de la variante que estamos tratando de seguir. En realidad, es una discusión científica bastante sencilla”, explica O'Neill. “Este enfoque no solo nos ha permitido avanzar muy rápidamente contra la cepa original del virus, sino que ahora también nos permite avanzar rápidamente contra las variantes”.
Además de reaccionar a las variantes virales emergentes, todo el trabajo realizado en 2020 también se incorporará directamente a la próxima línea de productos de Moderna, incluida una vacuna de inyección única para la gripe y el COVID-19 y un producto preclínico para enfermedades raras. “Con el conocimiento que hemos adquirido con COVID, sabemos que debería ser muy factible marcar y descubrir cómo sería un producto para esta enfermedad rara”, dice O'Neill.
Los fundamentos estadísticos del perfil de estabilidad de mRNA-1273 también han sido fundamentales para permitir que O'Neill reaccione rápidamente ante desafíos impredecibles en la cadena de suministro e incidentes de entrega. Cuando a principios de 2021, una severa tormenta invernal provocó cortes de energía generalizados en Texas, por ejemplo, se le pidió que evaluara cómo las fluctuaciones de temperatura podrían haber afectado la vida útil de las dosis almacenadas en frío. “Al principio de la pandemia hubo un gran enfoque en no tirar dosis innecesariamente, es decir, dosis que aún tenían una vida útil útil”, agrega.
Al volver al análisis histórico para establecer estimaciones de tasas, O'Neill pudo determinar que las dosis de vacunas afectadas aún podrían usarse y predecir de manera confiable las nuevas expectativas de vida útil. “Configuré un simulador de Monte Carlo en JMP y usé los generadores de perfiles para averiguar cómo se vería afectada la vida útil por una excursión de temperatura de 24 horas pero que no superara la temperatura ambiente”, dice.
Una herramienta de flujo de trabajo integral que evoluciona junto con la ciencia
Además de haber estandarizado sus flujos de trabajo estadísticos en torno a JMP, el apoyo generalizado a las estadísticas aplicadas ha catalizado una democratización tanto de las habilidades como de las herramientas para los científicos de primera línea de Moderna. Como resultado, se ha eliminado virtualmente cualquier retraso en la espera del apoyo experto de los estadísticos, explica O'Neill; "DOE tiene un valor tremendo y ahora que tenemos muchas personas que usan JMP, pueden llevarlo bastante lejos por su cuenta".
“Si realmente queremos democratizar el DOE [y otros métodos estadísticos], no podemos esperar que todos se conviertan en expertos en Python o R”, agrega. “Ciertamente tenemos codificadores muy hábiles en Moderna, pero tendrías que pasar la información o un problema a alguien que pueda codificar. Y luego tendrían que devolverlo. Ese proceso sería mucho menos intuitivo que JMP”.
Como agente de cambio de análisis y defensora de la capacidad de análisis generalizada, el objetivo de O'Neill para Moderna es alejarse de lo que ella llama un modo transaccional de estadísticas y acercarse a un modelo de bricolaje con oportunidades de colaboración. “Las personas deberían poder configurar modelos y analizarlos, al menos en gran medida por su cuenta”, dice, y JMP hace que los flujos de trabajo estándar como este sean mucho más accesibles para los expertos del dominio, liberándolos para que se centren en la ciencia, no en el código. .
“Se trata de juntar diferentes formas de usar JMP de principio a fin, lo cual es muy fácil de hacer, por supuesto”, agrega O'Neill. “Ahora no puedo imaginarme haciendo mi trabajo sin JMP, realmente no puedo”.
Y a medida que la ciencia evoluciona, también lo hace JMP: lo que dice O'Neill es una de las propuestas de valor ocultas de la herramienta. “Todos hemos visto paquetes de software que se estancan y pierden el contacto con las aplicaciones, o simplemente no parecen funcionar a largo plazo”, dice. Pero con las nuevas versiones del software ricas en funciones cada 18 meses, agrega, "JMP realmente se ha mantenido al día con la evolución [de las estadísticas industriales] y ha ayudado a avanzar".
En un mundo en el que se pide cada vez más a los científicos que innoven frente a calamidades sin precedentes, ya sea el cambio climático o la próxima pandemia, estos avances no podrían ser más importantes. No hay descanso para los cansados, dice O'Neill; “¡El año pasado, realmente lo logramos [en Moderna]! Pero siempre podríamos estandarizar y optimizar aún más las cosas”.
