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통계가 Moderna에서 게임을 바꾼 방법
전례 없는 속도나 규모의 제조 문제에 직면하여 Moderna의 전문가들은 공정 특성화에 대한 데이터 중심 접근 방식이 COVID-19에 대한 획기적인 mRNA 백신의 이전을 가속화할 수 있음을 확인했습니다. 나머지는 역사이다.
도전 : 모더나는 2020년 12월 FDA로부터 코로나19에 대한 mRNA-1273 백신의 긴급사용승인을 받은 후, 회사의 획기적인 기술을 글로벌 규모의 제조 시설에 신속하게 이전해야 하는 단 하나의 도전에 직면했습니다. “속도와 규모를 동시에 높이려는 시도 사이에 매우 흥미로운 수렴이 있었습니다.”라고 저명한 펠로우 Julia O'Neill이 회상합니다.
해결책 : Moderna, O'Neill은 “시간이 없었습니다. ~ 아니다 특성화 및 이전을 처리하기 위해 설계 접근 방식에 의한 품질을 취합니다. 실험 설계(DOE)를 위한 즉시 사용 가능한 최고의 솔루션인 JMP® 통계적 발견 소프트웨어를 중심으로 표준화함으로써 회사의 통계학자와 과학자들은 심층적인 프로세스 이해를 신속하게 생성하고 주변 제조 시설에 최적의 설계 사양을 제공할 수 있었습니다. 세계.
결과 : JMP의 실험 설계 및 설계 방식에 따른 품질은 FDA의 mRNA-1273 승인 이후 기술 이전을 가속화하는 데 핵심적인 역할을 했으며, 궁극적으로 모더나가 당초 예상보다 몇 개월 일찍 코로나19 백신을 공개할 수 있게 되었습니다. 또한 O'Neill은 원래 백신의 공정 특성화에 대한 DOE 기반 접근 방식을 사용하여 이제 과학자들이 바이러스의 새로운 변종을 방어하기 위해 기술을 신속하게 적용할 수 있는 프레임워크를 생성했다고 말했습니다.
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COVID-19 대유행은 전 세계 과학계의 독창성뿐만 아니라 대규모 백신 제조를 담당하는 사람들의 탁월한 능력에 대한 예외적인 테스트를 제시했습니다. 2020년 미국 생명 공학 혁신 기업 Moderna는 두 가지 측면에서 신속하게 이동하여 12개월 만에 시퀀스에서 승인, 유통까지 COVID-19 백신을 개발 및 제조했습니다.
그해 12월 모더나의 백신 mRNA-1273이 임상 3상 시험에서 코로나19에 대해 높은 보호성을 나타내는 것으로 밝혀져 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급사용승인(EUA)을 받았다는 발표와 함께 , 모더나의 CEO인 스테판 방셀(Stéphane Bancel)은 회사가 미국과 전 세계에서 제조 역량 개발에 계속 집중할 것이라고 선언했습니다. 그는 보도 자료에서 "이는 10년 간의 과학적, 기업가적, 의료적 여정이었습니다. "하지만 우리는 이 끔찍한 질병으로부터 최대한 많은 사람들을 보호할 수 있도록 제조 규모를 확장하는 데 계속 집중하고 있습니다."
모더나는 2020년 말까지 미국 정부에 3억 도즈, 유럽 연합에 1억 6000만, 일본에 5000만, 캐나다와 한국에 각각 4000만, 최소 2500만 도즈를 포함해 총 6억 도즈 이상의 공급 계약을 약속했다. 다른 나라에 백만. 기술 이전의 위업은 임상 시험 결과가 나올 수 있는 방식으로 1면을 장식하는 경우는 거의 없지만 백신 기술을 생산에 신속하게 이전하려는 Moderna의 특별한 노력에 대한 덜 알려진 이야기는 그다지 매력적이지 않습니다.
"속도와 규모를 동시에 높이려는 시도 사이에 매우 흥미로운 수렴이 있었습니다."라고 Moderna의 특별 펠로우이자 CMC 모델링 및 통계 책임자인 Julia O'Neill은 말합니다. “물론 COVID-19 백신이 본질적으로 지구 전체 인구를 대상으로 하기 때문에 많은 도전이 있었습니다. 그리고 가능한 한 빨리 출시되어야 했습니다.”
전례 없는 도전
Moderna에 합류하기 몇 년 전, O'Neill은 Merck에 있는 동안 미국에서 승인된 최초의 유전자 요법에 깊이 관여했습니다. 회사의 혁신은 매년 전국적으로 약 100명의 환자가 진단되는 희귀 질환을 목표로 했으며 FDA 혁신 지정을 기반으로 한 가속화된 생산 일정에 대해 승인을 받았습니다. 나중에 그녀는 Merck의 암 면역치료제 Keytruda에 사용된 인간화 항체의 출시에 참여했습니다. 그녀는 이렇게 말합니다. “나는 이러한 획기적인 지정 프로그램을 진행하면서 속진을 경험했다고 생각했습니다. 하지만 2020년에는 긴급사용승인이 되어서 더욱 빨라졌다”고 말했다.
제약 산업에서 생산 규모 조정의 가장 어려운 측면 중 하나는 모든 백신 또는 치료제의 중요한 품질 속성인 안정성 프로필을 설정하는 것입니다. 전통적으로 과학자들은 시간이 지남에 따라 엄격하게 통제된 보관 조건(종종 12개월)에서 제품 물리화학적 분해를 모니터링하여 제품의 저장 수명 안정성을 결정했습니다.
그러나 2020년의 특별한 상황은 Moderna에게 12개월의 여유가 없다는 것을 의미했습니다. 그들은 잘 정립된 안정성 분석 방법론과 규제 검토 위원회에서 요구하는 품질 보증의 균형을 맞추기 위해 보다 혁신적인 솔루션이 필요합니다. 통계적 접근 방식은 안정성 메커니즘 및 제품 성능 저하에 대한 팀의 기존 이해를 결합하여 최대한의 통찰력을 추출할 수 있는 경로를 제공하여 사용 가능한 모든 데이터를 모델링 프레임워크로 가져왔습니다.
응용 분석에 익숙하지 않은 O'Neill은 업계에서 종합적인 통계 프로그램을 옹호하면서 경력을 쌓았습니다. 2020년 그녀가 Moderna에 합류하기 직전에 회사의 진취적인 기술 리더십은 설계에 따른 품질(QbD) 및 실험 설계(DOE) 워크플로를 중심으로 표준화했으며 과학자들이 새로운 모범 사례를 구현하는 데 필요한 도구를 조달했습니다. . 그 도구는 JMP® 통계 발견 소프트웨어였습니다. O'Neill은 플랫폼이 Moderna에 이상적인 선택이었으며 DOE 및 안정성 분석을 위한 분석 워크플로의 빠른 구현의 핵심이라고 말했습니다.
"안정성 분석은 의약품 또는 그 성분의 안정성 프로파일을 살펴보는 출발점입니다."라고 그녀는 설명합니다. “JMP를 사용하면 적합 모델을 사용하여 맞춤형 분석을 수행하여 보관 수명 및 분해의 화학적 역학에 대해 우리가 알고 있는 것과 모델링을 정렬할 수 있습니다. JMP를 사용하면 해당 모델을 사용자 정의하고 제품의 유통 기한을 결정할 수 있습니다.”
Quality by Design을 건너뛸 시간이 없습니다.
통계 분석이 기존의 과학 워크플로에 불필요한 복잡성을 추가한다는 과학자들의 일반적인 오해에도 불구하고 O'Neill은 상황을 매우 다르게 봅니다. 그녀는 JMP의 통계 방법이 과학적 전문성을 대체하는 것이 아니라 증대하고, 복잡성을 줄이고, 장기적으로 프로세스를 더 재현 가능하게 만들고, 불필요한 연구 단계를 제거하여 워크플로를 간소화한다고 말합니다.
그녀는 "모더나 외부의 사람들과 이야기할 때마다 '[COVID-19 백신으로] 품질을 설계할 시간이 없었을 것"이라고 말하는 경우가 많습니다. 그러나 실제로는 그 반대가 사실입니다! 우리는 시간이 없었다 ~ 아니다 디자인 접근 방식으로 품질을 취합니다. 사실 우리는 내가 본 다른 많은 제품보다 [mRNA-1273을 사용하여] 디자인 프로세스 정의에 의해 훨씬 더 철저한 품질을 수행했습니다.”
“그렇게 빨리 움직이는 것은 의심할 여지 없이 도전적이었습니다. 그러나 우리는 가능한 한 충분히 준비했습니다. 그리고 그것이 우리가 임상 시험 후에 [백신을 그렇게 빨리 유통시킬 수 있었던] 이유에 큰 역할을 합니다.”라고 그녀는 덧붙입니다.
통계 모델은 전 세계 제조 현장에서 사용 가능한 장비에 따라 공정 사양을 조정하는 데 도움이 됩니다.
Moderna는 전 세계적으로 배포될 것으로 예상하여 백신 생산 기능을 전 세계적으로 배치하기 위해 노력하면서 mRNA-1273 제품의 각 개별 구성 요소에 대한 프로세스를 지리적으로 다양한 제조 현장으로 이전했습니다. DOE를 통해 생성된 프로세스 이해는 생산 조건의 변화를 수용하는 데 있어 매우 필요한 유연성을 제조 파트너에게 제공하는 데 매우 중요합니다.
DOE를 사용하여 프로세스 제어를 특성화하고 제어 전략을 개발할 때 사양을 충족하는 최종 제품의 능력에 영향을 미치지 않으면서 설정값을 조정할 수 있는 설계 공간이 나온다고 O'Neill은 설명합니다. “하나 또는 선택한 수의 조건을 테스트하는 대신 전체 규모를 사용하여 다른 요소와 함께 탐색할 수 있는 조건 및 범위의 요인 배열을 보고 있습니다. DOE는 작동 지역과 그 안에서 입증된 허용 범위를 제공합니다.” 또한 그녀는 예측 가능한 프로세스 밸리데이션 결과가 더 적은 확인 밸리데이션 실행이 필요하다는 것을 의미하므로 이전 시간과 비용을 줄일 수 있다고 덧붙였습니다.
잘 특성화된 프로세스를 다양한 지역으로 이전할 수 있는 능력은 이제 COVAX와 협력하여 저소득 국가에 COVID-19 백신 용량을 제공하겠다는 약속과 함께 회사에 큰 도움이 됩니다. 그리고 2021년 후반에 Moderna가 아프리카에 건설할 새로운 제조 시설에서 연간 최대 5억 도즈를 생산하기로 약속했다고 발표하면서 회사의 강력한 공정 제어에 대한 통계적 토대가 더 큰 사회적 영향을 미칠 태세입니다.
DOE에서 생성한 프로세스 특성화는 새로운 변이체에 대응할 새로운 버전의 백신을 위한 토대를 마련합니다.
공정 개발 및 특성화에 대한 Moderna의 데이터 기반 접근 방식은 알려진 SARS-CoV-2 변종에 대한 부스터를 포함하여 현재 개발 중인 백신의 향후 반복을 가속화하도록 설정되어 있습니다. “우리는 광범위한 실험 설계를 기반으로 하는 잘 특성화된 프로세스의 강력한 기반을 가지고 있기 때문에 제어 전략을 살펴보고 어떤 매개변수가 우리가 추구하려는 변형에 잠재적으로 종속되는지 확인할 수 있습니다. 이것은 실제로 매우 간단한 과학적 논의입니다.”라고 O'Neill은 설명합니다. "이 접근법을 통해 바이러스의 원래 변종에 대해 매우 빠르게 이동할 수 있을 뿐만 아니라 이제 변종에 대해서도 빠르게 이동할 수 있습니다."
신종 바이러스 변종에 대응하는 것 외에도 2020년에 수행된 모든 작업은 독감 및 COVID-19에 대한 단일 주사 백신과 전임상 희귀 질환 제품을 포함하여 Moderna의 다음 제품 라인에 직접 공급될 것입니다. O'Neill은 "COVID로 얻은 지식을 바탕으로 전화를 걸어 이 희귀 질병에 대한 제품이 어떻게 생겼는지 파악하는 것이 매우 가능해야 함을 알고 있습니다."라고 말합니다.
mRNA-1273의 안정성 프로필에 대한 통계적 기반은 O'Neill이 예측할 수 없는 공급망 문제 및 배송 사고에 신속하게 대응할 수 있도록 하는 데 중추적이었습니다. 예를 들어 2021년 초에 심한 겨울 폭풍으로 인해 텍사스에서 광범위한 정전이 발생했을 때 온도 변동이 냉장 보관 용량의 저장 수명에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 평가하라는 요청을 받았습니다. "팬데믹 초기에 복용량을 불필요하게 버리지 않는 데 큰 초점을 두었습니다. 즉, 여전히 유용한 유효 기간이 남아 있는 복용량입니다."
비율 추정치를 설정하기 위해 과거 분석으로 돌아가서 O'Neill은 영향을 받는 백신 용량을 계속 사용할 수 있고 새로운 저장 수명 기대치를 안정적으로 예측할 수 있음을 결정할 수 있었습니다. "저는 JMP에 Monte Carlo 시뮬레이터를 설정하고 프로파일러를 사용하여 24시간이지만 실온보다 높지 않은 온도 편차가 유통 기한에 어떤 영향을 미치는지 알아냈습니다."라고 그녀는 말합니다.
과학과 함께 진화하는 종단 간 워크플로 도구
JMP를 중심으로 통계 워크플로를 표준화한 것 외에도 응용 통계에 대한 광범위한 지원은 Moderna의 최전선 과학자들에게 기술과 도구 모두의 민주화를 촉진했습니다. 결과적으로 통계학자의 전문가 지원을 기다리는 지연이 사실상 제거되었다고 O'Neill은 설명합니다. "DOE는 엄청난 가치를 가지고 있으며 JMP를 사용하는 많은 사람들이 이제 스스로 상당한 노력을 기울일 수 있습니다."
"우리가 DOE[및 기타 통계 방법]를 민주화하고 싶다면 모든 사람이 Python 또는 R 전문가가 될 것이라고 기대할 수는 없습니다."라고 그녀는 덧붙입니다. “모더나에는 확실히 숙련된 코더가 있지만 코딩을 할 수 있는 사람에게 정보나 문제를 넘겨야 합니다. 그리고 나서 그들은 그것을 돌려주어야 했습니다. 그 프로세스는 JMP보다 훨씬 덜 직관적입니다.”
분석 변경 대리인이자 광범위한 분석 기능을 지지하는 O'Neill의 Moderna 목표는 그녀가 말하는 거래 통계 모드에서 벗어나 협업 기회가 있는 DIY 모델로 전환하는 것입니다. 그녀는 "사람들은 최소한 스스로 모델을 설정하고 분석할 수 있어야 합니다."라고 말합니다. JMP는 도메인 전문가가 이와 같은 표준 워크플로에 훨씬 더 쉽게 액세스할 수 있도록 하여 코드가 아닌 과학에 집중할 수 있도록 합니다. .
O'Neill은 “JMP를 처음부터 끝까지 사용하는 다양한 방법을 결합하는 것입니다. 물론 모두 매우 쉽습니다.”라고 덧붙입니다. "이제 JMP 없이 제 일을 한다는 것은 상상할 수 없습니다. 정말 할 수 없습니다."
그리고 과학이 발전함에 따라 JMP도 발전합니다. O'Neill이 말한 도구의 숨겨진 가치 제안 중 하나입니다. "저희는 모두 소프트웨어 패키지가 정체되어 응용 프로그램과의 연결이 끊기거나 장기적으로 작동하지 않는 것처럼 보이는 것을 보아왔습니다."라고 그녀는 말합니다. 그러나 18개월마다 기능이 풍부한 새로운 소프트웨어가 출시되면서 그녀는 "JMP는 [산업 통계의] 발전에 보조를 맞추고 발전시키는 데 도움을 주었습니다."라고 덧붙였습니다.
과학자들이 기후 변화나 다음 대유행과 같은 전례 없는 재난에 맞서 혁신해야 한다는 요구가 점점 더 커지고 있는 세상에서 이러한 발전은 이보다 더 중요할 수 없습니다. 지친 사람들에게 휴식은 없다고 O'Neill은 말합니다. “지난해 우리는 [모더나에서] 해냈습니다! 그러나 우리는 항상 더 많은 것을 표준화하고 최적화할 수 있습니다.”
