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統計がModernaでのゲームをどのように変えたか
スピードや規模において前例のない製造上の課題に直面して、Modernaの専門家は、プロセスの特性評価へのデータ駆動型アプローチが、COVID-19に対する画期的なmRNAワクチンの転送を加速できることを発見しました。 残りは歴史です。
チャレンジ：2020年12月にFDAからCOVID-19に対するmRNA-1273ワクチンの緊急使用許可を取得した後、Modernaは、同社の画期的な技術を世界規模の製造施設に迅速に移転するという唯一の課題に直面しました。 「スピードとスケールの両方を同時に上げようとすることは、非常に興味深い収束でした」と、DistinguishedFellowのJuliaO'Neillは回想します。
解決：モデナ、オニールは言います、「時間がありませんでしたいいえプロセスの特性評価と転送に「デザインによる品質アプローチを採用する」。 実験計画法（DOE）の最先端のソリューションであるJMP®統計発見ソフトウェアを標準化することにより、同社の統計学者と科学者は、プロセスに関する深い理解を迅速に生み出し、周辺の製造施設に最適な設計仕様を提供することができました。世界。
結果：JMPの設計手法による実験計画法と品質は、FDAによるmRNA-1273の承認を受けて技術移転を加速する上で重要な役割を果たし、最終的には、Modernaが当初の予測よりも数か月早くCOVID-19ワクチンを公開できるようになりました。 さらに、オニール氏によると、元のワクチンのプロセス特性評価にDOEベースのアプローチを使用することで、科学者がウイルスの新しい亜種から防御するためにテクノロジーを迅速に適応できるようにするフレームワークが作成されました。
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COVID-19のパンデミックは、世界の科学界の創意工夫だけでなく、大規模なワクチンの製造を担当する人々の並外れた機知にも優れたテストをもたらしました。 アメリカのバイオテクノロジーイノベーターであるModernaは、2020年に両方の面で迅速に行動することにより、COVID-19ワクチンを開発し、シーケンスから承認、流通まで12か月で製造しました。
その年の12月に、モデルナのワクチンであるmRNA-1273が、第III相臨床試験でCOVID-19に対して高度に防御的であることが判明し、その後、米国食品医薬品局（FDA）によって緊急使用許可（EUA）が発行されたと発表されました。 、ModernaのCEOであるStéphaneBancelは、同社が米国と世界中の両方で製造能力の開発に引き続き注力すると宣言しました。 「それは10年間の科学的、起業家的、医学的旅でした」と彼はプレスリリースで発表しました。 「しかし、私たちはこの恐ろしい病気からできるだけ多くの人々を守るために、製造のスケールアップに引き続き注力しています。」
2020年末までに、Modernaは、米国政府に3億、欧州連合に1億6000万、日本に5000万、カナダと韓国にそれぞれ4,000万、少なくとも25を含む、合計6億回以上の投与量の協定を提供することを約束しました。他の国に百万。 技術移転の特技が、臨床試験の読み出しのようにトップページを作成することはめったにありませんが、ワクチン技術を生産に迅速に移転するためのモデルナの並外れた努力のあまり語られていない話は、それほど説得力がありません。
「速度とスケールの両方を同時に上昇させようとすることは、非常に興味深い収束でした」と、Moderna DistinguishedFellowでCMCModeling＆StatisticsLeadのJuliaO'Neill氏は述べています。 「もちろん、COVID-19ワクチンは本質的に地球の全人口を対象としているため、多くの課題がありました。 そして、それは可能な限り迅速に展開されなければなりませんでした。」
前例のない挑戦
モデルナに入社する数年前、オニールはメルクにいる間に米国で承認された最初の遺伝子治療に深く関わっていました。 同社のイノベーションは、毎年全国で約100人の患者が診断される希少疾患を対象としており、FDAの画期的指定に基づいて生産スケジュールの加速が承認されていました。 その後、彼女はメルクの癌免疫療法Keytrudaで使用されるヒト化抗体の展開に取り組みました。 「これらの画期的な指定プログラムに取り組んだとき、私は加速を経験したと思いました」と彼女は言います。 「しかし2020年には、それは緊急使用許可であり、それはさらに高速でした。」
製薬業界では、生産規模の拡大で最も困難な側面の1つは、ワクチンや治療薬の重要な品質属性である安定性プロファイルの確立にあります。 従来、科学者は、厳密に管理された保管条件下で、多くの場合12か月間、製品の物理化学的劣化を監視することにより、製品の貯蔵寿命の安定性を判断していました。
しかし、2020年の異常な状況は、Modernaに12か月の余裕がなかったことを意味しました。 確立された安定性分析手法と規制審査委員会が要求する品質保証のバランスをとるために、より革新的なソリューションが必要になります。 統計的アプローチは、安定性メカニズムと製品の劣化に関するチームの既存の理解の組み合わせから最大の洞察を抽出し、利用可能なすべてのデータをモデリングフレームワークに取り込むための道を提供しました。
応用分析に精通しているオニールは、業界で包括的な統計プログラムを提唱することでキャリアを築いてきました。 彼女が2020年にモデルナに参加する直前、同社の先進的な技術的リーダーシップは、クオリティバイデザイン（QbD）と実験計画法（DOE）のワークフローを標準化し、科学者が新しいベストプラクティスを実装するために必要なツールを調達していました。 。 そのツールはJMP®統計検出ソフトウェアでした。オニールが言うプラットフォームは、Modernaにとって理想的な選択肢であり、DOEや安定性分析などの分析ワークフローの迅速な実装の中心でした。
「安定性分析は、医薬品またはその成分の安定性プロファイルを調べるための出発点です」と彼女は説明します。 「JMPを使用すると、フィットモデルを使用してカスタマイズされた分析を実行し、モデルを貯蔵寿命と劣化の化学反応速度について知っていることと一致させることができます。 JMPを使用すると、そのためのモデルをカスタマイズして、製品の貯蔵寿命を決定できます。」
QualitybyDesignをスキップする時間はありません
統計分析は従来の科学ワークフローに不必要な複雑さを加えるという科学者の間の一般的な誤解にもかかわらず、オニールは物事を非常に異なって見ています。 JMPの統計的手法は、科学的専門知識を増強し、置き換えるのではなく、複雑さを軽減し、プロセスを長期的に再現可能にし、不要な研究ステップを排除することでワークフローを合理化すると彼女は言います。
「私がモダニナ以外の人々と話すときはいつでも、彼らはしばしば「あなたはおそらく[COVID-19ワクチンを使って]デザインによって品質を行う時間がなかったでしょう」と言うでしょう。しかし、実際にはその逆です。 時間がなかったいいえデザインアプローチによる品質を取る。 実際、私たちが見た他の多くの製品よりも、[mRNA-1273を使用した]設計プロセスの定義によってはるかに徹底した品質を実現しました。」
「非常に迅速に行動することは困難でした。それについては疑問の余地はありません。 しかし、私たちは可能な限り準備が整っていました。 そして、それが、臨床試験後に[ワクチンを非常に迅速に流通させる]ことができた理由に大きな役割を果たしています」と彼女は付け加えます。
統計モデルは、世界中の製造サイトが利用可能な機器に応じてプロセス仕様を調整するのに役立ちます
Modernaは、世界的な流通を見越してワクチン生産機能をグローバルに展開するよう努めたため、mRNA-1273製品の個々のコンポーネントのプロセスを地理的に多様な製造サイトに移管しました。 DOEを通じて生成されたプロセスの理解は、製造パートナーに生産条件の変化に対応する上で切望されている柔軟性を提供するために不可欠です。
DOEを使用してプロセス制御を特徴付け、制御戦略を開発すると、最終製品の仕様を満たす能力に影響を与えることなく、設定値を調整できる設計スペースが出力されます、とO'Neillは説明します。 「1つまたは選択した数の条件をテストする代わりに、他の要因と組み合わせて調査するためにフルスケールを使用する可能性のある条件と範囲の階乗配列を調べています。 DOEは、動作領域とその範囲内の実証済みの許容範囲を提供します。」さらに、予測可能なプロセス検証結果は、必要な確認検証の実行が少なくて済み、転送時間とコストが削減されることを意味すると彼女は付け加えています。
特徴のあるプロセスをさまざまな地域に転送する機能は、COVAXと提携して低所得国にCOVID-19ワクチンの投与量を提供するというコミットメントで会社に役立っています。 また、2021年後半に、Modernaがアフリカに建設する新しい製造施設で年間最大5億回分の投与量を生産することを約束したことで、同社の堅牢なプロセス制御の統計的基盤は、さらに大きな社会的影響を与える準備ができています。
DOEによって生成されたプロセスの特性評価は、緊急のバリアントに応答するワクチンの新しい反復の基礎を築きます
プロセス開発と特性評価に対するModernaのデータ駆動型アプローチは、既知のSARS-CoV-2バリアントに対するブースターを含む、現在開発中のワクチンの将来の反復を加速するようにも設定されています。 「実験計画法に基づいた、十分に特性化されたプロセスの非常に強力な基盤があるため、制御戦略を調べて、追跡しようとしているバリアントに依存している可能性のあるパラメーターを確認できます。 それは実際にはかなり単純な科学的議論です」とオニールは説明します。 「このアプローチにより、ウイルスの元の株に対して非常に迅速に移動できるだけでなく、亜種に対しても迅速に移動できるようになりました。」
出現したウイルス変異体に反応することに加えて、2020年に行われたすべての作業は、インフルエンザとCOVID-19の両方に対する単発ワクチンや前臨床希少疾患製品を含むModernaの次の製品ラインにも直接供給されます。 「COVIDで得た知識があれば、ダイヤルインしてこの希少疾患の製品がどのようになるかを理解することは非常に実行可能であるはずです」とオニールは言います。
mRNA-1273の安定性プロファイルの統計的基盤は、オニールが予測できないサプライチェーンの課題や配信インシデントに迅速に対応できるようにする上でも極めて重要です。 たとえば、2021年初頭に激しい冬の嵐がテキサスで広範囲にわたる停電を引き起こしたとき、彼女は温度変動が冷蔵での線量の貯蔵寿命にどのように影響したかを評価するように求められました。 「パンデミックの初期には、不必要に用量を捨てないことに大きな焦点が当てられていました。つまり、まだ有用な貯蔵寿命が残っている用量です」と彼女は付け加えます。
過去の分析に戻って率の見積もりを確立することにより、オニールは影響を受けたワクチンの投与量を引き続き使用できることを判断し、新しい貯蔵寿命の期待を確実に予測することができました。 「私はJMPでモンテカルロシミュレーターをセットアップし、プロファイラーを使用して、24時間であるが、室温より高くならない温度変動によって貯蔵寿命がどのように影響を受けるかを調べました」と彼女は言います。
科学とともに進化するエンドツーエンドのワークフローツール
JMPに関する統計ワークフローを標準化したことに加えて、適用された統計の広範なサポートにより、Modernaの最前線の科学者にスキルとツールの両方の民主化が促進されました。 その結果、統計家からの専門家のサポートを待つことの遅れは事実上解消された、とオニールは説明します。 「DOEには非常に大きな価値があり、JMPを使用する人がたくさんいるので、彼らはそれを自分でかなり遠くまで進めることができます。」
「DOE[およびその他の統計手法]を本当に民主化したいのであれば、誰もがPythonまたはRのエキスパートになることを期待することはできません」と彼女は付け加えます。 「Modernaには確かに非常に熟練したコーダーがいますが、コーディングを行うことができる人に情報や問題を渡す必要があります。 そして、彼らはそれを返還しなければならないでしょう。 そのプロセスは、JMPよりもはるかに直感的ではありません。」
分析変更エージェントとして、また広範な分析機能を提唱するオニールのモダニナの目標は、彼女が言うところの統計のトランザクションモードから、コラボレーションの機会を備えた自分でできるモデルに移行することです。 「人々は、少なくとも大部分は自分でモデルを設定して分析できるはずです」と彼女は言います。JMPは、このような標準ワークフローをドメインの専門家がはるかに利用しやすくし、コードではなく科学に集中できるようにします。 。
「JMPのさまざまな使用方法を最初から最後までつなぎ合わせることがすべてです。もちろん、これはすべて非常に簡単です」とO'Neill氏は付け加えます。 「今では、JMPなしで自分の仕事をすることは想像できません。本当にできません。」
科学が進化するにつれて、JMPも進化します。オニールが言うことは、ツールの隠れた価値提案の1つです。 「私たちは皆、停滞してアプリケーションとの接触を失うソフトウェアパッケージを見てきました。あるいは、長期的には機能しないようです」と彼女は言います。 しかし、18か月ごとにソフトウェアの新しい機能豊富なリリースがあり、「JMPは[産業統計の]進化に本当に歩調を合わせており、それを進歩させるのに役立っています」と彼女は付け加えます。
科学者が前例のない災害に対して革新することをますます求められている世界では、それが気候変動であろうと次のパンデミックであろうと、そのような進歩はこれ以上重要ではありません。 疲れたので休むことはありません、とオニールは言います。 「昨年、私たちは本当に[モデルナで]それを成し遂げました！ しかし、私たちはいつでも物事をさらに標準化して最適化することができました。」
