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Come le statistiche hanno cambiato il gioco a Moderna
Di fronte a una sfida di produzione senza precedenti per velocità o scala, gli esperti di Moderna hanno visto che un approccio basato sui dati alla caratterizzazione dei processi potrebbe accelerare il trasferimento del suo rivoluzionario vaccino mRNA contro COVID-19. Il resto è storia.
Sfida : Dopo aver ottenuto l'autorizzazione all'uso di emergenza del vaccino mRNA-1273 contro COVID-19 dalla FDA nel dicembre 2020, Moderna ha affrontato la singolare sfida di trasferire rapidamente la tecnologia rivoluzionaria dell'azienda a impianti di produzione su scala globale. “È stata una convergenza molto interessante tra il tentativo di aumentare sia la velocità che la scala allo stesso tempo”, ricorda la Distinguished Fellow Julia O'Neill.
Soluzione : Moderna, dice O'Neill, “non ho avuto tempo non adottare un approccio quality by design” per processare la caratterizzazione e il trasferimento. Standardizzando il software di rilevamento statistico JMP®, la principale soluzione pronta all'uso per la progettazione di esperimenti (DOE), gli statistici e gli scienziati dell'azienda sono stati in grado di generare rapidamente una comprensione approfondita dei processi e fornire specifiche di progettazione ottimali agli impianti di produzione intorno al mondo.
Risultati : la progettazione di esperimenti e i metodi di qualità in base alla progettazione in JMP hanno svolto un ruolo chiave nell'accelerare il trasferimento di tecnologia sulla scia dell'autorizzazione della FDA per l'mRNA-1273, consentendo in definitiva a Moderna di rendere pubblicamente disponibile il suo vaccino COVID-19 diversi mesi prima di quanto originariamente previsto. Inoltre, afferma O'Neill, l'uso da parte dell'azienda di un approccio basato sul DOE per la caratterizzazione del processo del suo vaccino originale ha creato un quadro che ora consente agli scienziati di adattare rapidamente la tecnologia per difendersi da nuove varianti del virus.
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La pandemia di COVID-19 ha messo a dura prova non solo l'ingegnosità della comunità scientifica globale, ma anche la straordinaria intraprendenza dei responsabili della produzione di vaccini su vasta scala. Muovendosi rapidamente su entrambi i fronti, l'innovatrice biotecnologica americana Moderna nel 2020 ha sviluppato e prodotto un vaccino COVID-19 dalla sequenza all'autorizzazione alla distribuzione in 12 mesi.
Con l'annuncio nel dicembre dello stesso anno che il vaccino di Moderna, mRNA-1273, è risultato essere altamente protettivo contro COVID-19 negli studi clinici di Fase III e successivamente ha rilasciato l'approvazione per l'uso di emergenza (EUA) dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense , il CEO di Moderna Stéphane Bancel ha dichiarato che l'azienda continuerà a concentrarsi sullo sviluppo della capacità produttiva sia negli Stati Uniti che in tutto il mondo. "È stato un viaggio scientifico, imprenditoriale e medico di 10 anni", ha annunciato in un comunicato stampa. "Ma rimaniamo concentrati sull'aumento della produzione per aiutarci a proteggere quante più persone possibile da questa terribile malattia".
Entro la fine del 2020 Moderna si era impegnata a fornire accordi per un totale di oltre 600 milioni di dosi di cui 300 milioni al governo degli Stati Uniti, 160 milioni all'Unione Europea, 50 milioni al Giappone, 40 milioni ciascuno a Canada e Corea e almeno 25 milioni in altri paesi. Le imprese di trasferimento tecnologico raramente sono in prima pagina come potrebbero fare le letture degli studi clinici, tuttavia la storia meno raccontata degli straordinari sforzi di Moderna per trasferire rapidamente la tecnologia dei vaccini alla produzione non è meno avvincente.
"È stata una convergenza molto interessante tra il tentativo di aumentare sia la velocità che la scala allo stesso tempo", riflette Julia O'Neill, Moderna Distinguished Fellow e CMC Modeling & Statistics Lead. "Ci sono state molte sfide poiché ovviamente il vaccino COVID-19 è destinato essenzialmente all'intera popolazione del pianeta. E doveva essere lanciato il più velocemente possibile".
Sfide senza precedenti
Anni prima di entrare a far parte di Moderna, O'Neill era stato profondamente coinvolto nella prima terapia genica approvata negli Stati Uniti mentre lavorava alla Merck. L'innovazione dell'azienda mirava a una malattia rara con circa 100 pazienti diagnosticati a livello nazionale ogni anno ed era stata approvata per un programma di produzione accelerato in base alla designazione rivoluzionaria della FDA. Successivamente, ha lavorato al lancio di anticorpi umanizzati utilizzati nell'immunoterapia contro il cancro di Merck Keytruda. "Pensavo di aver sperimentato un'accelerazione quando ho lavorato a questi programmi di designazione rivoluzionari", dice. "Ma nel 2020 è stata l'autorizzazione all'uso di emergenza, che è ancora più veloce".
Nell'industria farmaceutica, uno degli aspetti più impegnativi del ridimensionamento della produzione risiede nella definizione del profilo di stabilità, un attributo di qualità critico di qualsiasi vaccino o prodotto terapeutico. Tradizionalmente, gli scienziati determinano la stabilità della durata di conservazione di un prodotto monitorando la degradazione fisico-chimica del prodotto in condizioni di conservazione strettamente controllate nel tempo, spesso fino a 12 mesi.
Le circostanze straordinarie del 2020, però, hanno fatto sì che Moderna non avesse 12 mesi di anticipo. Avrebbero bisogno di una soluzione più innovativa per bilanciare la metodologia consolidata di analisi della stabilità e la garanzia della qualità richiesta dai comitati di revisione normativa. Gli approcci statistici hanno fornito un percorso per estrarre la massima comprensione da una combinazione della comprensione esistente da parte del team dei meccanismi di stabilità e del degrado del prodotto, inserendo tutti i dati disponibili in un framework di modellazione.
Non estraneo all'analisi applicata, O'Neill aveva fatto carriera sostenendo programmi statistici completi nell'industria. Poco prima del suo ingresso a bordo di Moderna nel 2020, la lungimirante leadership tecnica dell'azienda si era standardizzata sui flussi di lavoro di qualità per progettazione (QbD) e progettazione di esperimenti (DOE) e si era procurata uno strumento di cui i suoi scienziati avrebbero bisogno per implementare nuove migliori pratiche . Quello strumento era il software di rilevamento statistico JMP®, una piattaforma che secondo O'Neill era la scelta ideale per Moderna e centrale per l'implementazione rapida di flussi di lavoro di analisi per DOE e analisi di stabilità, tra le altre cose.
"L'analisi di stabilità è il punto di partenza per esaminare i profili di stabilità dei prodotti farmaceutici o dei loro componenti", spiega. “Con JMP, posso eseguire un'analisi personalizzata utilizzando un modello di adattamento per aiutare ad allineare la modellazione con ciò che sappiamo sulla cinetica chimica della durata di conservazione e del degrado. JMP mi consente di personalizzare i modelli per questo e di determinare la durata di conservazione di un prodotto".
Non c'è tempo per saltare Quality by Design
Nonostante l'idea sbagliata comune tra gli scienziati che le analisi statistiche aggiungano un'inutile complessità ai flussi di lavoro scientifici tradizionali, O'Neill vede le cose in modo molto diverso. I metodi statistici in JMP, afferma, aumentano, non sostituiscono, le competenze scientifiche, riducendo la complessità, rendendo i processi più riproducibili a lungo termine e ottimizzando i flussi di lavoro eliminando i passaggi di ricerca non essenziali.
"Ogni volta che parlo con persone al di fuori di Moderna", dice, "molte volte mi dicono, 'probabilmente non hai avuto il tempo di fare la qualità in base alla progettazione [con il vaccino COVID-19]'. Ma in realtà è vero il contrario! Non abbiamo avuto tempo non adottare un approccio di qualità per design. In effetti, abbiamo realizzato una definizione del processo di qualità in base alla progettazione [con mRNA-1273] molto più approfondita rispetto a molti altri prodotti che ho visto".
“È stato impegnativo – non c'è dubbio – solo per muoversi così velocemente. Ma eravamo preparati come avremmo potuto essere. E questo gioca un ruolo importante nel motivo per cui siamo stati in grado di [mettere in circolazione i vaccini così rapidamente] dopo gli studi clinici", aggiunge.
I modelli statistici aiutano i siti di produzione di tutto il mondo ad adeguare le specifiche di processo in base alle apparecchiature disponibili
Mentre Moderna ha lavorato per implementare capacità di produzione di vaccini a livello globale in previsione della distribuzione mondiale, l'azienda ha trasferito i processi per ogni singolo componente del suo prodotto mRNA-1273 a siti di produzione geograficamente diversi. La comprensione del processo, generata tramite DOE, è fondamentale per fornire ai partner di produzione la flessibilità tanto necessaria per adattarsi alle variazioni delle condizioni di produzione.
Quando il DOE viene utilizzato per caratterizzare i controlli di processo e sviluppare una strategia di controllo, genera uno spazio di progettazione all'interno del quale è possibile regolare i set point senza influire sulla capacità del prodotto finale di soddisfare le specifiche, spiega O'Neill. “Invece di testare una o un numero selezionato di condizioni, stai esaminando una serie fattoriale di condizioni e intervalli che potresti voler utilizzare su vasta scala per esplorare in combinazione con altri fattori. DOE ti offre una regione operativa e intervalli accettabili comprovati al suo interno. Inoltre, aggiunge, risultati di convalida del processo altamente prevedibili significano che sono necessarie meno esecuzioni di convalida di conferma, riducendo così i tempi e i costi di trasferimento.
La capacità di trasferire processi ben caratterizzati in diverse aree geografiche sta ora servendo bene l'azienda con il suo impegno a fornire dosi di vaccino COVID-19 ai paesi a basso reddito in collaborazione con COVAX. E con l'annuncio alla fine del 2021 che Moderna si è impegnata a produrre fino a 500 milioni di dosi all'anno in un nuovo impianto di produzione che costruirà in Africa, le basi statistiche dei solidi controlli di processo dell'azienda sono destinate ad avere un impatto ancora maggiore sulla società.
La caratterizzazione del processo generata dal DOE getta le basi per nuove iterazioni del vaccino che risponderanno alle varianti emergenti
L'approccio basato sui dati di Moderna allo sviluppo e alla caratterizzazione dei processi è inoltre destinato ad accelerare le future iterazioni del vaccino ora in fase di sviluppo, compresi i booster contro le varianti conosciute di SARS-CoV-2. “Poiché abbiamo una solida base di processi ben caratterizzati basati su un'ampia progettazione di esperimenti, ora possiamo esaminare la strategia di controllo per vedere quali parametri dipendono potenzialmente dalla variante che stiamo cercando di perseguire. In realtà è una discussione scientifica piuttosto semplice,” spiega O'Neill. "Non solo questo approccio ci ha permesso di muoverci molto rapidamente contro il ceppo originale del virus, ma ora ci consente anche di muoverci rapidamente contro le varianti".
Oltre a reagire alle varianti virali emergenti, tutto il lavoro svolto nel 2020 alimenterà anche direttamente la prossima linea di prodotti di Moderna, tra cui un vaccino a singola iniezione sia per l'influenza che per COVID-19 e un prodotto preclinico per le malattie rare. "Con le conoscenze che abbiamo acquisito con COVID, sappiamo che dovrebbe essere molto fattibile entrare e capire come sarebbe un prodotto per questa malattia rara", afferma O'Neill.
Le basi statistiche del profilo di stabilità dell'mRNA-1273 sono state fondamentali anche nel consentire a O'Neill di reagire rapidamente alle sfide imprevedibili della catena di approvvigionamento e agli incidenti di consegna. Quando, all'inizio del 2021, una forte tempesta invernale ha provocato diffuse interruzioni di corrente in Texas, ad esempio, è stata chiamata a valutare in che modo le fluttuazioni di temperatura potrebbero aver influenzato la durata di conservazione delle dosi nelle celle frigorifere. "All'inizio della pandemia c'era un'enorme attenzione sul non buttare via le dosi inutilmente, cioè le dosi che avevano ancora una durata di conservazione utile rimasta in esse", aggiunge.
Tornando all'analisi storica per stabilire le stime dei tassi, O'Neill è stata in grado di determinare che le dosi di vaccino interessate potevano ancora essere utilizzate e prevedere in modo affidabile nuove aspettative di durata di conservazione. "Ho impostato un simulatore Monte Carlo in JMP e ho utilizzato i profiler per scoprire in che modo la durata di conservazione sarebbe stata influenzata da un'escursione termica di 24 ore ma non superiore alla temperatura ambiente", afferma.
Uno strumento di flusso di lavoro end-to-end che si evolve insieme alla scienza
Oltre ad aver standardizzato i loro flussi di lavoro statistici attorno a JMP, il supporto diffuso per le statistiche applicate ha catalizzato una democratizzazione di competenze e strumenti per gli scienziati in prima linea di Moderna. Di conseguenza, qualsiasi ritardo nell'attesa del supporto di esperti da parte degli statistici è stato praticamente eliminato, spiega O'Neill; "DOE ha un enorme valore e ora che abbiamo molte persone che utilizzano JMP, possono andare abbastanza lontano da sole".
"Se vogliamo davvero democratizzare il DOE [e altri metodi statistici], non possiamo aspettarci che tutti diventino esperti di Python o R", aggiunge. “In Moderna abbiamo sicuramente programmatori molto esperti, ma dovresti trasmettere informazioni o un problema a qualcuno che può eseguire la codifica. E poi dovrebbero restituirlo. Questo processo sarebbe molto meno intuitivo di JMP".
In qualità di agente di cambiamento dell'analisi e sostenitrice di una capacità di analisi diffusa, l'obiettivo di O'Neill per Moderna è di allontanarsi da quella che lei chiama una modalità di statistica transazionale e verso un modello fai-da-te con opportunità di collaborazione. "Le persone dovrebbero essere in grado di impostare modelli e analizzarli, almeno in gran parte da soli", afferma, e JMP rende i flussi di lavoro standard come questo molto più accessibili agli esperti di dominio, consentendo loro di concentrarsi sulla scienza, non sul codice .
"Si tratta di mettere insieme diversi modi di utilizzare JMP dall'inizio alla fine, il che è tutto molto facile da fare ovviamente", aggiunge O'Neill. "Ora non riesco proprio a immaginare di fare il mio lavoro senza JMP, davvero non posso".
E con l'evolversi della scienza, si evolve anche JMP: ciò che secondo O'Neill è una delle proposte di valore nascoste dello strumento. "Abbiamo visto tutti pacchetti software che diventano stagnanti e perdono il contatto con le applicazioni o semplicemente non sembrano funzionare a lungo termine", afferma. Ma con nuove versioni ricche di funzionalità del software ogni 18 mesi, aggiunge, "JMP ha davvero tenuto il passo con l'evoluzione [delle statistiche industriali] e ha contribuito a farla progredire".
In un mondo in cui gli scienziati sono sempre più chiamati a innovare contro calamità senza precedenti, che si tratti del cambiamento climatico o della prossima pandemia, tali progressi non potrebbero essere più importanti. Nessun riposo per gli stanchi, dice O'Neill; "L'anno scorso, l'abbiamo fatto davvero [a Moderna]! Ma potremmo sempre standardizzare e ottimizzare ulteriormente le cose”.
