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統計數據如何改變 Moderna 的比賽
面對速度或規模前所未有的製造挑戰，Moderna 的專家發現，數據驅動的製程表徵方法可以加速其突破性的針對 COVID-19 的 mRNA 疫苗的轉移。 剩下的就是歷史了。
挑戰：2020 年 12 月從 FDA 獲得針對 COVID-19 的 mRNA-1273 疫苗的緊急使用授權後，Moderna 面臨著將公司的突破性技術快速轉移到全球範圍內的生產設施的獨特挑戰。 「同時嘗試提高速度和規模是一個非常有趣的融合，」傑出研究員朱莉婭·奧尼爾回憶道。
解決方案：Moderna，奧尼爾說，「沒有時間不是採用「品質源自設計」的方法來進行表徵和轉移。 透過圍繞JMP® 統計發現軟體（領先的開箱即用的實驗設計(DOE) 解決方案）進行標準化，公司的統計學家和科學家能夠快速深入了解流程，並為周圍的製造設施提供最佳設計規範。世界。
結果：在 FDA 授權 mRNA-1273 後，JMP 的實驗設計和品質源於設計方法在加速技術轉移方面發揮了關鍵作用，最終使 Moderna 能夠比最初預測提前幾個月公開其 COVID-19 疫苗。 此外，歐尼爾表示，該公司使用基於美國能源部的方法對其原始疫苗進行製程表徵，創建了一個框架，現在使科學家能夠快速調整該技術以防禦該病毒的新變種。
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COVID-19 大流行不僅對全球科學界的聰明才智提出了一次特殊的考驗，也對負責大規模生產疫苗的人員的非凡足智多謀提出了考驗。 透過在這兩個方面迅速行動，美國生物技術創新公司 Moderna 在 2020 年開發並生產了一種新冠肺炎 (COVID-19) 疫苗，從測序到授權再到分銷，僅用了 12 個月的時間。
同年 12 月宣布，Moderna 的疫苗 mRNA-1273 在 III 期臨床試驗中被發現對 COVID-19 具有高度保護作用，隨後獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 頒發的緊急使用批准 (EUA) Moderna 首席執行官Stéphane Bancel 宣稱公司將繼續專注於發展美國和世界各地的製造能力。 「這是一段長達十年的科學、創業和醫學之旅，」他在一份新聞稿中宣布。 “但我們仍然專注於擴大生產規模，以幫助我們保護盡可能多的人免受這種可怕疾病的侵害。”
截至2020 年底，Moderna 已承諾簽署總計超過6 億劑的供應協議，其中包括向美國政府提供3 億劑、向歐盟提供1.6 億劑、向日本提供5000 萬劑、向加拿大和韓國各4000 萬劑、以及至少25 劑。萬美元流向其他國家。 技術轉移的壯舉很少像臨床試驗那樣登上頭版，但 Moderna 為將疫苗技術快速轉移到生產而付出的非凡努力的鮮為人知的故事同樣引人注目。
「同時嘗試提高速度和規模是一種非常有趣的融合，」Moderna 傑出研究員兼 CMC 建模與統計主管 Julia O'Neill 反映。 「存在著許多挑戰，因為 COVID-19 疫苗基本上是為地球上的所有人口設計的。 而且必須盡快推出。”
前所未有的挑戰
在加入 Moderna 幾年前，奧尼爾在默克公司期間就深入參與了美國批准的第一個基因療法。 該公司的創新針對的是一種罕見疾病，每年全國約有 100 名患者被診斷出來，並已根據 FDA 突破性指定獲準加速生產計劃。 後來，她致力於推出用於默剋癌症免疫療法 Keytruda 的人源化抗體。 「當我從事這些突破性的指定項目時，我認為我經歷了加速，」她說。 “但到了2020年，是緊急使用授權，速度更快。”
在製藥業，規模化生產最具挑戰性的方面之一在於穩定性的建立，這是任何疫苗或治療產品的關鍵品質屬性。 傳統上，科學家會透過監測產品在嚴格控制的儲存條件下隨時間的物理化學降解情況（通常長達 12 個月）來確定產品的保質期穩定性。
然而，2020 年的特殊情況意味著 Moderna 沒有 12 個月的時間了。 他們需要一種更創新的解決方案來平衡完善的穩定性分析方法和監管審查委員會要求的品質保證。 統計方法提供了一條前進的道路，可以從團隊對穩定性機制和產品退化的現有理解中提取最大的見解，將他們擁有的所有可用資料拉入建模框架。
奧尼爾對應用分析並不陌生，他的職業生涯就是倡導行業內的綜合統計項目。 就在她於2020 年加入Moderna 之前，該公司具有前瞻性的技術領導層已經圍繞設計品質(QbD) 和實驗設計(DOE) 工作流程進行了標準化，並採購了科學家實施新的最佳實踐所需的工具。 該工具是 JMP® 統計發現軟體，O'Neill 表示該平台是 Moderna 的理想選擇，並且是快速實施 DOE 分析工作流程和穩定性分析等的核心。
「穩定性分析是研究藥品或其成分穩定性概況的起點，」她解釋。 「借助 JMP，我可以使用擬合模型進行客製化分析，以幫助將模型與我們對保質期和降解化學動力學的了解結合起來。 JMP 讓我可以為此定制模型並確定產品的保質期。”
沒有時間跳過“品質源於設計”
儘管科學家普遍誤解統計分析為傳統科學工作流程增加了不必要的複雜性，但歐尼爾卻有著截然不同的看法。 她說，JMP 中的統計方法增強（而不是取代）科學專業知識，降低複雜性，使流程在長期內更具可重複性，並透過消除非必要的研究步驟來簡化工作流程。
“每當我與 Moderna 以外的人交談時，”她說，“很多時候他們會說，’你們可能沒有時間（使用 COVID-19 疫苗）進行品質設計。’”但事實恰恰相反！ 我們沒有時間不是採取品質源於設計的方法。 事實上，與我見過的許多其他產品相比，我們[使用 mRNA-1273]透過設計流程定義實現了更徹底的品質。”
「毫無疑問，如此迅速的行動是具有挑戰性的。 但我們已經做好了盡可能充分的準備。 這在很大程度上解釋了為什麼我們能夠在臨床試驗後[讓疫苗如此迅速地投入流通]，」她補充道。
統計模型幫助世界各地的製造工廠根據可用設備調整製程規範
隨著 Moderna 致力於在全球部署疫苗生產能力，以期在全球範圍內分銷，該公司已將其 mRNA-1273 產品的每個單獨組件的流程轉移到不同地理位置的生產基地。 透過能源部獲得的製程理解對於為製造合作夥伴提供適應生產條件變化所需的靈活性至關重要。
O'Neill 解釋說，當 DOE 用於表徵製程控制並制定控制策略時，它會輸出一個設計空間，在該空間內可以調整設定點，而不會影響最終產品滿足規格的能力。 「您不是測試一個或選定的多個條件，而是查看一系列條件和範圍的階乘數組，您可能希望將它們與其他因素結合起來進行全面探索。 美國能源部為您提供了一個操作區域以及其中經過驗證的可接受範圍。”此外，她補充說，高度可預測的製程驗證結果意味著需要更少的驗證性驗證運行，從而減少傳輸時間和成本。
將特徵明確的流程轉移到不同地區的能力現在為該公司提供了良好的服務，因為該公司致力於與 COVAX 合作向低收入國家提供 COVID-19 疫苗劑量。 隨著 2021 年底宣布，Moderna 承諾在非洲建造的新製造工廠每年生產多達 5 億劑疫苗，該公司強大的流程控制的統計基礎有望產生更大的社會影響。
美國能源部產生的過程特徵為疫苗的新迭代奠定了基礎，該疫苗將應對緊急變異
Moderna 的數據驅動方法開發和表徵也將加速目前正在開發的疫苗的未來迭代，包括已知 SARS-CoV-2 變種的增強劑。 「因為我們在廣泛的實驗設計的基礎上擁有非常堅實的特徵化過程基礎，所以我們現在可以研究控制策略，看看哪些參數可能依賴我們想要追求的變體。 這實際上是一個非常簡單的科學討論，」奧尼爾解釋道。 “這種方法不僅使我們能夠快速對抗病毒的原始毒株，現在也使我們能夠快速對抗病毒的變種。”
除了應對新出現的病毒變種外，2020 年完成的所有工作也將直接用於 Moderna 的下一系列產品，包括針對流感和 COVID-19 的單劑疫苗以及臨床前罕見疾病產品。 奧尼爾說：“根據我們對新冠病毒的了解，我們知道應該可以很容易地找出治療這種罕見疾病的產品。”
mRNA-1273 穩定性的統計基礎對於 O'Neill 能夠對不可預測的供應鏈挑戰和交付事件做出快速反應也至關重要。 例如，2021 年初，一場嚴重的冬季風暴導致德州大規模停電，她被要求評估溫度波動如何影響冷藏劑量的保質期。 「在大流行初期，人們非常注意不要丟棄不必要的劑量——也就是說，仍然有有效保質期的劑量，」她補充道。
透過回顧歷史分析來建立速率估計，奧尼爾能夠確定受影響的疫苗劑量仍然可以使用，並可靠地預測新的保質期預期。 「我在 JMP 中設置了蒙特卡羅模擬器，並使用分析儀來了解 24 小時但沒有高於室溫的溫度偏移對保質期的影響，」她說。
與科學一起發展的端到端工作流程工具
除了圍繞 JMP 標準化統計工作流程之外，對應用統計的廣泛支持還促進了 Moderna 一線科學家的技能和工具的民主化。 奧尼爾解釋說，因此，等待統計學家專家支持的任何延誤幾乎都已消除。 “DOE 具有巨大的價值，現在我們有很多人使用 JMP，他們可以自己走得更遠。”
「如果我們真的想讓 DOE [和其他統計方法]民主化，我們就不能指望每個人都成為 Python 或 R 專家，」她補充道。 「Moderna 確實擁有非常熟練的編碼員，但你必須將資訊或問題交給可以編碼的人。 然後他們必須把它還給我。 這個過程比 JMP 直觀得多。”
作為分析變革推動者和廣泛分析功能的倡導者，O'Neill 對 Moderna 的目標是擺脫她所謂的統計事務模式，轉向具有協作機會的 DIY 模式。 她說：「人們應該能夠建立模型並進行分析，至少主要是靠自己。」JMP 讓領域專家更容易使用這樣的標準工作流程，使他們能夠專注於科學而不是程式碼。
「這就是從頭到尾將使用 JMP 的不同方法組合在一起，這當然很容易做到，」O’Neill 補充道。 “現在我無法想像如果沒有 JMP 就無法完成我的工作，我真的無法想像。”
隨著科學的發展，JMP 也在不斷發展——奧尼爾所說的是該工具的隱藏價值主張之一。 「我們都見過軟體包變得停滯不前並與應用程式失去聯繫，或者似乎無法長期工作，」她說。 但她補充道，隨著每 18 個月發布一次功能豐富的新軟體，“JMP 確實跟上了[工業統計]的發展步伐，並幫助推動了它的發展。”
在當今世界，越來越多的科學家被要求進行創新以應對前所未有的災難——無論是氣候變遷還是下一次大流行——這樣的進步再重要不過了。 歐尼爾說，疲倦的人沒有休息的空間； 「去年，我們（在 Moderna）確實做到了！ 但我們總是可以進一步標準化和優化事物。”
哇，多麼強大的故事！
我喜歡這句話：「我們沒有時間不是採取品質源於設計的方法。” 公司經常認為「我們沒有時間（填空）——收集數據、根據數據做出決策、進行設計實驗、使用流程和統計思維… 分析能力成熟的公司知道他們不能不這樣做。
