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Wie Statistiken das Spiel bei Moderna veränderten
Angesichts einer Herstellungsherausforderung, die in Geschwindigkeit und Umfang beispiellos ist, erkannten Experten von Moderna, dass ein datengesteuerter Ansatz zur Prozesscharakterisierung den Transfer seines bahnbrechenden mRNA-Impfstoffs gegen COVID-19 beschleunigen könnte. Der Rest ist Geschichte.
Herausforderung : Nachdem Moderna im Dezember 2020 von der FDA die Notfallzulassung des mRNA-1273-Impfstoffs gegen COVID-19 erhalten hatte, stand es vor der einzigartigen Herausforderung, die bahnbrechende Technologie des Unternehmens schnell auf Produktionsanlagen auf globaler Ebene zu übertragen. „Es war eine sehr interessante Konvergenz zwischen dem Versuch, gleichzeitig die Geschwindigkeit und den Umfang zu steigern“, erinnert sich Distinguished Fellow Julia O'Neill.
Lösung : Moderna, sagt O'Neill, „hatte keine Zeit nicht einen „Quality by Design“-Ansatz zur Prozesscharakterisierung und -übertragung zu verfolgen. Durch die Standardisierung rund um die JMP®-Software zur statistischen Datenerhebung – der führenden Standardlösung für die Versuchsplanung (DOE) – konnten die Statistiker und Wissenschaftler des Unternehmens schnell ein umfassendes Prozessverständnis generieren und optimale Designspezifikationen für Fertigungsanlagen rund um den Globus bereitstellen Welt.
Ergebnisse : Design of Experiments und Quality by Design-Methoden in JMP spielten eine Schlüsselrolle bei der Beschleunigung des Technologietransfers nach der FDA-Zulassung von mRNA-1273 und ermöglichten es Moderna letztendlich, seinen COVID-19-Impfstoff mehrere Monate früher als ursprünglich prognostiziert öffentlich zugänglich zu machen. Darüber hinaus, sagt O'Neill, habe das Unternehmen durch die Verwendung eines DOE-basierten Ansatzes zur Prozesscharakterisierung seines ursprünglichen Impfstoffs einen Rahmen geschaffen, der es Wissenschaftlern nun ermöglicht, die Technologie schnell anzupassen, um sich gegen neue Varianten des Virus zu verteidigen.
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Die COVID-19-Pandemie stellte nicht nur den Einfallsreichtum der globalen Wissenschaftsgemeinschaft, sondern auch den außergewöhnlichen Einfallsreichtum derjenigen, die für die Herstellung von Impfstoffen in großem Maßstab verantwortlich sind, auf eine außergewöhnliche Probe. Durch schnelles Vorgehen an beiden Fronten entwickelte und produzierte der amerikanische Biotechnologie-Innovator Moderna im Jahr 2020 innerhalb von 12 Monaten einen COVID-19-Impfstoff von der Sequenzierung über die Zulassung bis zum Vertrieb.
Mit der Ankündigung im Dezember desselben Jahres, dass sich der Impfstoff von Moderna, mRNA-1273, in klinischen Phase-III-Studien als äußerst schützend gegen COVID-19 erwiesen hat und daraufhin von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallzulassung (EUA) erteilt wurde, Stéphane Bancel, CEO von Moderna, erklärte, das Unternehmen werde sich weiterhin auf die Entwicklung von Produktionskapazitäten sowohl in den USA als auch auf der ganzen Welt konzentrieren. „Es war eine 10-jährige wissenschaftliche, unternehmerische und medizinische Reise“, verkündete er in einer Pressemitteilung. „Aber wir konzentrieren uns weiterhin auf die Ausweitung der Produktion, um so viele Menschen wie möglich vor dieser schrecklichen Krankheit zu schützen.“
Bis Ende 2020 hatte sich Moderna zu Lieferverträgen über insgesamt mehr als 600 Millionen Dosen verpflichtet, darunter 300 Millionen an die US-Regierung, 160 Millionen an die Europäische Union, 50 Millionen an Japan, jeweils 40 Millionen an Kanada und Korea und mindestens 25 Millionen in andere Länder. Leistungen des Technologietransfers schaffen es selten auf die Titelseite, wie dies bei Berichten zu klinischen Studien der Fall wäre, doch die weniger erzählte Geschichte von Modernas außergewöhnlichen Bemühungen, die Impfstofftechnologie schnell in die Produktion zu übertragen, ist nicht weniger überzeugend.
„Es war eine sehr interessante Konvergenz zwischen dem Versuch, gleichzeitig die Geschwindigkeit und den Umfang zu steigern“, erinnert sich Julia O'Neill, Moderna Distinguished Fellow und CMC Modeling & Statistics Lead. „Es gab viele Herausforderungen, da der COVID-19-Impfstoff natürlich im Wesentlichen für die gesamte Bevölkerung des Planeten bestimmt ist. Und es musste so schnell wie möglich eingeführt werden.“
Beispiellose Herausforderungen
Jahre bevor er zu Moderna kam, war O'Neill während seiner Zeit bei Merck maßgeblich an der ersten Gentherapie beteiligt, die in den USA zugelassen wurde. Die Innovation des Unternehmens zielte auf eine seltene Krankheit ab, bei der jedes Jahr landesweit etwa 100 Patienten diagnostiziert werden, und wurde aufgrund der FDA-Auszeichnung „Breakthrough“ für einen beschleunigten Produktionsplan zugelassen. Später arbeitete sie an der Einführung humanisierter Antikörper, die in der Krebsimmuntherapie Keytruda von Merck eingesetzt werden. „Ich dachte, ich hätte eine Beschleunigung erfahren, als ich an diesen bahnbrechenden Designationsprogrammen arbeitete“, sagt sie. „Aber im Jahr 2020 war es die Notfallgenehmigung, die noch schneller geht.“
In der Pharmaindustrie liegt einer der größten Herausforderungen bei der Skalierung der Produktion in der Erstellung des Stabilitätsprofils, einem entscheidenden Qualitätsmerkmal jedes Impfstoffs oder therapeutischen Produkts. Traditionell ermittelten Wissenschaftler die Haltbarkeitsstabilität eines Produkts, indem sie den physikalisch-chemischen Abbau des Produkts unter streng kontrollierten Lagerbedingungen im Laufe der Zeit – oft über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten – überwachten.
Die außergewöhnlichen Umstände des Jahres 2020 führten jedoch dazu, dass Moderna keine zwölf Monate Zeit hatte. Sie bräuchten eine innovativere Lösung, um die bewährte Methodik der Stabilitätsanalyse mit der von den Aufsichtsbehörden geforderten Qualitätssicherung in Einklang zu bringen. Statistische Ansätze boten einen Weg nach vorn, um aus einer Kombination des bestehenden Verständnisses des Teams über Stabilitätsmechanismen und Produktverschlechterung maximale Erkenntnisse zu gewinnen und alle verfügbaren Daten in ein Modellierungsgerüst zu integrieren.
O'Neill war kein Unbekannter in der angewandten Analytik und hatte sich seine Karriere daraus gemacht, sich für umfassende Statistikprogramme in der Industrie einzusetzen. Kurz bevor sie im Jahr 2020 zu Moderna kam, hatte die zukunftsorientierte technische Führung des Unternehmens die Arbeitsabläufe „Quality by Design“ (QbD) und „Design of Experiments“ (DOE) standardisiert – und ein Tool beschafft, das ihre Wissenschaftler zur Implementierung neuer Best Practices benötigen würden . Bei diesem Tool handelte es sich um die statistische Discovery-Software JMP®, eine Plattform, die laut O'Neill eine ideale Wahl für Moderna war und für die schnelle Implementierung von Analyse-Workflows unter anderem für DOE- und Stabilitätsanalysen von zentraler Bedeutung war.
„Die Stabilitätsanalyse ist der Ausgangspunkt für die Untersuchung von Stabilitätsprofilen für Arzneimittel oder deren Bestandteile“, erklärt sie. „Mit JMP kann ich eine individuelle Analyse mithilfe eines Anpassungsmodells durchführen, um die Modellierung mit dem in Einklang zu bringen, was wir über die chemische Kinetik von Haltbarkeit und Abbau wissen. Mit JMP kann ich Modelle dafür anpassen und die Haltbarkeit eines Produkts bestimmen.“
Keine Zeit, „Quality by Design“ auszulassen
Trotz des weit verbreiteten Missverständnisses unter Wissenschaftlern, dass statistische Analysen traditionelle wissenschaftliche Arbeitsabläufe unnötig komplex machen, sieht O'Neill die Dinge ganz anders. Sie sagt, dass statistische Methoden in JMP die wissenschaftliche Expertise erweitern – nicht ersetzen –, die Komplexität reduzieren, Prozesse auf lange Sicht reproduzierbarer machen und Arbeitsabläufe durch Eliminierung nicht wesentlicher Forschungsschritte rationalisieren.
„Immer wenn ich mit Leuten außerhalb von Moderna spreche“, sagt sie, „werden sie oft sagen: ‚Sie hatten wahrscheinlich keine Zeit, Qualität durch Design zu gewährleisten [mit dem COVID-19-Impfstoff].‘ Aber eigentlich ist das Gegenteil der Fall! Wir hatten keine Zeit nicht einen „Quality by Design“-Ansatz zu verfolgen. Tatsächlich haben wir [mit mRNA-1273] eine viel gründlichere Definition des „Quality by Design“-Prozesses durchgeführt als viele andere Produkte, die ich gesehen habe.“
„Es war eine Herausforderung – keine Frage – einfach so schnell voranzukommen. Aber wir waren so gut vorbereitet, wie wir nur hätten sein können. Und das trägt wesentlich dazu bei, dass wir die Impfstoffe nach den klinischen Studien so schnell in Umlauf bringen konnten“, fügt sie hinzu.
Statistische Modelle helfen Produktionsstandorten auf der ganzen Welt, Prozessspezifikationen entsprechend der verfügbaren Ausrüstung anzupassen
Während Moderna im Hinblick auf den weltweiten Vertrieb daran arbeitete, die Produktionskapazitäten für Impfstoffe global auszubauen, hat das Unternehmen die Prozesse für jede einzelne Komponente seines mRNA-1273-Produkts an geografisch verteilte Produktionsstandorte verlagert. Das durch DOE generierte Prozessverständnis ist von entscheidender Bedeutung, um Fertigungspartnern die dringend benötigte Flexibilität bei der Anpassung an Schwankungen der Produktionsbedingungen zu bieten.
Wenn DOE zur Charakterisierung von Prozesskontrollen und zur Entwicklung einer Kontrollstrategie verwendet wird, gibt es einen Designraum aus, innerhalb dessen Sollwerte angepasst werden können, ohne dass die Fähigkeit des Endprodukts, Spezifikationen zu erfüllen, beeinträchtigt wird, erklärt O'Neill. „Anstatt eine oder eine ausgewählte Anzahl von Bedingungen zu testen, sehen Sie sich eine faktorielle Reihe von Bedingungen und Bereichen an, die Sie möglicherweise in Kombination mit anderen Faktoren in vollem Umfang untersuchen möchten. DOE bietet Ihnen einen Betriebsbereich und nachweislich akzeptable Bereiche innerhalb dieses Bereichs.“ Darüber hinaus, fügt sie hinzu, bedeuten die sehr vorhersehbaren Ergebnisse der Prozessvalidierung, dass weniger Bestätigungsvalidierungsläufe erforderlich sind, wodurch sich Übertragungszeit und -kosten reduzieren.
Die Fähigkeit, gut charakterisierte Prozesse auf verschiedene Regionen zu übertragen, kommt dem Unternehmen nun bei seinem Engagement zur Bereitstellung von COVID-19-Impfstoffdosen für Länder mit niedrigem Einkommen in Zusammenarbeit mit COVAX zugute. Und mit der Ankündigung Ende 2021, dass Moderna sich verpflichtet hat, bis zu 500 Millionen Dosen pro Jahr in einer neuen Produktionsanlage in Afrika zu produzieren, werden die statistischen Grundlagen der robusten Prozesskontrollen des Unternehmens voraussichtlich noch größere gesellschaftliche Auswirkungen haben.
Die vom DOE erstellte Prozesscharakterisierung legt den Grundstein für neue Iterationen des Impfstoffs, die auf neu auftretende Varianten reagieren
Der datengesteuerte Ansatz von Moderna zur Prozessentwicklung und -charakterisierung soll auch zukünftige Iterationen des derzeit in der Entwicklung befindlichen Impfstoffs beschleunigen, einschließlich Auffrischimpfungen gegen die bekannten SARS-CoV-2-Varianten. „Da wir über eine wirklich solide Grundlage gut charakterisierter Prozesse verfügen, die auf einer umfassenden Versuchsplanung basieren, können wir uns jetzt die Kontrollstrategie ansehen, um zu sehen, welche Parameter möglicherweise von der Variante abhängen, die wir anstreben. Es ist eigentlich eine ziemlich einfache wissenschaftliche Diskussion“, erklärt O'Neill. „Mit diesem Ansatz konnten wir nicht nur sehr schnell gegen den ursprünglichen Virusstamm vorgehen, sondern jetzt auch schnell gegen die Varianten vorgehen.“
Neben der Reaktion auf neu auftretende Virusvarianten wird die gesamte im Jahr 2020 geleistete Arbeit auch direkt in die nächste Produktlinie von Moderna einfließen, darunter ein Einzelimpfstoff gegen Grippe und COVID-19 sowie ein präklinisches Produkt für seltene Krankheiten. „Angesichts der Erkenntnisse, die wir im Zusammenhang mit COVID gewonnen haben, wissen wir, dass es durchaus machbar sein dürfte, sich einzuwählen und herauszufinden, wie ein Produkt für diese seltene Krankheit aussehen würde“, sagt O'Neill.
Die statistischen Grundlagen des Stabilitätsprofils von mRNA-1273 waren auch entscheidend dafür, dass O'Neill schnell auf unvorhersehbare Herausforderungen in der Lieferkette und Liefervorfälle reagieren konnte. Als Anfang 2021 ein schwerer Wintersturm beispielsweise in Texas zu großflächigen Stromausfällen führte, wurde sie gebeten, zu beurteilen, wie sich Temperaturschwankungen auf die Haltbarkeit von Dosen in Kühllagern ausgewirkt haben könnten. „Zu Beginn der Pandemie wurde großer Wert darauf gelegt, Dosen nicht unnötig wegzuwerfen – also Dosen, die noch eine brauchbare Haltbarkeitsdauer hatten“, fügt sie hinzu.
Durch Zurückgreifen auf die historische Analyse zur Erstellung von Ratenschätzungen konnte O'Neill feststellen, dass die betroffenen Impfstoffdosen noch verwendet werden konnten – und neue Haltbarkeitserwartungen zuverlässig vorhersagen. „Ich habe in JMP einen Monte-Carlo-Simulator eingerichtet und mithilfe der Profiler herausgefunden, wie sich eine Temperaturabweichung von 24 Stunden, die jedoch nicht über die Raumtemperatur hinausgeht, auf die Haltbarkeit auswirken würde“, sagt sie.
Ein End-to-End-Workflow-Tool, das sich parallel zur Wissenschaft weiterentwickelt
Zusätzlich zur Standardisierung ihrer statistischen Arbeitsabläufe rund um JMP hat die breite Unterstützung der angewandten Statistik eine Demokratisierung sowohl der Fähigkeiten als auch der Werkzeuge für die Wissenschaftler an vorderster Front von Moderna vorangetrieben. Dadurch seien jegliche Verzögerungen beim Warten auf Expertenunterstützung durch Statistiker praktisch eliminiert worden, erklärt O'Neill; „DOE hat einen enormen Wert und jetzt, da wir viele Leute haben, die JMP verwenden, können sie es alleine ziemlich weit bringen.“
„Wenn wir DOE [und andere statistische Methoden] wirklich demokratisieren wollen, können wir nicht erwarten, dass jeder ein Python- oder R-Experte wird“, fügt sie hinzu. „Wir haben bei Moderna sicherlich sehr erfahrene Programmierer, aber Sie müssten Informationen oder ein Problem an jemanden weitergeben, der die Programmierung übernehmen kann. Und dann müssten sie es zurückgeben. Dieser Prozess wäre viel weniger intuitiv als JMP.“
Als Analytikerin des Wandels und Befürworterin umfassender Analysemöglichkeiten besteht O'Neills Ziel für Moderna darin, von dem, was sie einen transaktionalen Statistikmodus nennt, hin zu einem Do-it-yourself-Modell mit Möglichkeiten zur Zusammenarbeit überzugehen. „Menschen sollten in der Lage sein, Modelle einzurichten und sie zumindest größtenteils selbst zu analysieren“, sagt sie, und JMP macht Standard-Workflows wie diesen für Fachexperten weitaus zugänglicher, sodass sie sich auf die Wissenschaft konzentrieren können – nicht auf den Code .
„Es geht darum, verschiedene Arten der Verwendung von JMP vom Anfang bis zum Ende zusammenzustellen, was natürlich alles sehr einfach ist“, fügt O'Neill hinzu. „Jetzt kann ich mir einfach nicht vorstellen, meinen Job ohne JMP zu machen, das kann ich wirklich nicht.“
Und mit der Weiterentwicklung der Wissenschaft entwickelt sich auch JMP weiter – was O'Neill sagt, ist eines der verborgenen Wertversprechen des Tools. „Wir haben alle schon erlebt, dass Softwarepakete stagnieren und den Kontakt zu den Anwendungen verlieren – oder einfach auf lange Sicht nicht zu funktionieren scheinen“, sagt sie. Aber mit neuen, funktionsreichen Versionen der Software alle 18 Monate fügt sie hinzu: „JMP hat wirklich mit der Entwicklung [der Industriestatistik] Schritt gehalten – und dazu beigetragen, sie voranzutreiben.“
In einer Welt, in der Wissenschaftler zunehmend aufgefordert sind, Innovationen gegen beispiellose Katastrophen zu entwickeln – sei es der Klimawandel oder die nächste Pandemie – könnten solche Fortschritte nicht wichtiger sein. Keine Ruhe für die Müden, sagt O'Neill; „Im vergangenen Jahr haben wir es [bei Moderna] wirklich geschafft! Aber wir konnten die Dinge jederzeit weiter standardisieren und optimieren.“
