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統計數據如何改變 Moderna 的遊戲規則
面對速度或規模上前所未有的製造挑戰，Moderna 的專家發現，數據驅動的工藝表徵方法可以加速其針對 COVID-19 的突破性 mRNA 疫苗的轉移。 剩下的就是歷史了。
挑戰：在 2020 年 12 月獲得 FDA 對 COVID-19 mRNA-1273 疫苗的緊急使用授權後，Moderna 面臨著將公司的突破性技術快速轉移到全球範圍內的製造設施的獨特挑戰。 “嘗試同時提高速度和規模，這是一個非常有趣的融合，”傑出研究員 Julia O'Neill 回憶道。
解決方案：Moderna，奧尼爾說，“沒有時間不是採用質量源於設計的方法”來處理表徵和轉移。 通過圍繞 JMP® 統計發現軟件（用於實驗設計 (DOE) 的領先的開箱即用解決方案）進行標準化，該公司的統計學家和科學家能夠快速產生深入的過程理解，並為周圍的製造設施提供最佳設計規範世界。
結果：在 FDA 批准 mRNA-1273 之後，JMP 中的實驗設計和質量設計方法在加速技術轉移方面發揮了關鍵作用，最終使 Moderna 能夠比最初預測的提前幾個月公開其 COVID-19疫苗。 此外，O'Neill 說，該公司使用基於 DOE 的方法對其原始疫苗進行工藝表徵，創建了一個框架，現在使科學家能夠快速調整該技術以防禦病毒的新變種。
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COVID-19 大流行不僅考驗了全球科學界的獨創性，也考驗了負責大規模生產疫苗的人員的非凡智慧。 通過在這兩個方面迅速採取行動，美國生物技術創新者 Moderna 於 2020 年在 12 個月內開發並製造了一種 COVID-19 疫苗，從測序到授權再到分發。
同年 12 月宣布，Moderna 的疫苗 mRNA-1273 在 III 期臨床試驗中被發現對 COVID-19 具有高度保護作用，隨後美國食品藥品監督管理局 (FDA) 頒發了緊急使用批准 (EUA) , Moderna 首席執行官 Stéphane Bancel 宣佈公司將繼續專注於在美國和世界各地發展製造能力。 “這是一個為期 10 年的科學、創業和醫療之旅，”他在新聞稿中宣布。 “但我們仍然專注於擴大製造規模，以幫助我們保護盡可能多的人免受這種可怕疾病的侵害。”
截至 2020 年底，Moderna 已承諾供應總計超過 6 億劑疫苗，其中美國政府 3 億劑、歐盟 1.6 億劑、日本 5000 萬劑、加拿大和韓國各 4000 萬劑，以及至少 25億到其他國家。 技術轉移的壯舉很少以臨床試驗讀數可能的方式登上頭版，但 Moderna 為迅速將疫苗技術轉移到生產而做出的非凡努力的鮮為人知的故事同樣引人注目。
“嘗試同時提高速度和規模，這是一個非常有趣的融合，”Moderna 傑出研究員兼 CMC 建模與統計負責人 Julia O'Neill 反映。 “當然，COVID-19 疫苗基本上是為地球上的所有人準備的，因此存在很多挑戰。 它必須盡快推出。”
前所未有的挑戰
在加入 Moderna 之前的幾年，奧尼爾在默剋期間就已經深入參與了在美國獲批的第一個基因療法。 該公司的創新針對一種罕見疾病，每年在全國范圍內診斷出大約 100 名患者，並已根據其 FDA 突破性指定批准加快生產計劃。 後來，她致力於推出用於默克公司癌症免疫療法 Keytruda 的人源化抗體。 “當我從事這些突破性的指定項目時，我以為我經歷了加速，”她說。 “但2020年是緊急使用授權，速度更快。”
在製藥行業，規模化生產最具挑戰性的方面之一在於建立穩定性概況，這是任何疫苗或治療產品的關鍵質量屬性。 傳統上，科學家會通過在嚴格控制的儲存條件下監測產品的物理化學降解來確定產品的保質期穩定性——通常長達 12 個月。
然而，2020 年的特殊情況意味著 Moderna 沒有 12 個月的空閒時間。 他們需要一個更具創新性的解決方案來平衡完善的穩定性分析方法和監管審查委員會要求的質量保證。 統計方法提供了一條前進的道路，可以從團隊對穩定性機制和產品退化的現有理解中提取最大的洞察力，將他們擁有的所有數據提取到建模框架中。
奧尼爾對應用分析並不陌生，他的職業生涯是在行業中倡導全面的統計項目。 就在她於 2020 年加入 Moderna 之前，該公司具有前瞻性的技術領導已經圍繞質量源於設計 (QbD) 和實驗設計 (DOE) 工作流程進行了標準化——並採購了他們的科學家實施新的最佳實踐所需的工具. 該工具是 JMP® 統計發現軟件，O'Neill 稱該平台是 Moderna 的理想選擇，並且對於快速實施 DOE 和穩定性分析等分析工作流程至關重要。
“穩定性分析是查看藥品或其成分穩定性概況的起點，”她解釋道。 “借助 JMP，我可以使用擬合模型進行定制分析，以幫助將模型與我們對保質期和降解的化學動力學的了解保持一致。 JMP 讓我可以為此定制模型並確定產品的保質期。”
沒有時間跳過質量源於設計
儘管科學家普遍認為統計分析給傳統科學工作流程增加了不必要的複雜性，但奧尼爾對事情的看法卻大相徑庭。 她說，JMP 中的統計方法增強而不是取代科學專業知識，降低複雜性，使過程在長期內更具可重複性，並通過消除非必要的研究步驟來簡化工作流程。
“每當我與 Moderna 以外的人交談時，”她說，“很多時候他們會說，‘你可能沒有時間通過設計來提高質量 [使用 COVID-19 疫苗]。’但實際上恰恰相反！ 我們沒有時間不是採取質量源於設計的方法。 事實上，與我見過的許多其他產品相比，我們 [使用 mRNA-1273] 在設計過程定義方面做了更徹底的質量。”
“這很有挑戰性——毫無疑問——只是如此迅速地行動。 但我們盡可能地做好了準備。 這在我們能夠在臨床試驗後 [讓疫苗如此迅速地進入流通] 中發揮了重要作用，”她補充道。
統計模型幫助世界各地的製造基地根據可用設備調整工藝規範
由於 Moderna 致力於在全球範圍內部署疫苗生產能力以期在全球範圍內分銷，該公司已將其 mRNA-1273 產品的每個單獨組件的流程轉移到地理上不同的生產基地。 通過 DOE 產生的過程理解對於為製造合作夥伴提供急需的靈活性以適應生產條件的變化至關重要。
O'Neill 解釋說，當 DOE 用於表徵過程控制並製定控制策略時，它會輸出一個設計空間，在該空間內可以調整設定點，而不會影響最終產品滿足規範的能力。 “而不是測試一個或選定數量的條件，您正在查看一系列條件和範圍，您可能希望全面使用這些條件和範圍來結合其他因素進行探索。 DOE 為您提供了一個操作區域和經過驗證的可接受範圍。”此外，她補充說，高度可預測的過程驗證結果意味著需要更少的驗證驗證運行，從而減少傳輸時間和成本。
將特徵明確的流程轉移到不同地區的能力現在為公司提供了良好的服務，該公司承諾與 COVAX 合作向低收入國家提供 COVID-19疫苗劑量。 隨著 2021 年底宣布 Moderna 已承諾在其將在非洲建造的新製造工廠每年生產多達 5 億劑疫苗，該公司強大的過程控制的統計基礎有望產生更大的社會影響。
DOE 生成的過程表徵為應對緊急變異的疫苗的新迭代奠定了基礎
Moderna 的數據驅動的工藝開發和表徵方法也將加速目前正在開發的疫苗的未來迭代，包括針對已知 SARS-CoV-2 變體的助推器。 “因為我們在廣泛的實驗設計的基礎上建立了良好表徵的過程的堅實基礎，我們現在可以查看控制策略，看看哪些參數可能取決於我們試圖追求的變體。 這實際上是一個非常簡單的科學討論，”奧尼爾解釋道。 “這種方法不僅使我們能夠非常迅速地對抗病毒的原始毒株，現在它還允許我們快速對抗變種。”
除了對新出現的病毒變體作出反應外，2020 年完成的所有工作還將直接用於 Moderna 的下一系列產品，包括流感和 COVID-19 的單次注射疫苗以及臨床前罕見病產品。 “憑藉我們從 COVID 方面獲得的知識，我們知道撥入並弄清楚這種罕見疾病的產品會是什麼樣子應該是非常可行的，”奧尼爾說。
mRNA-1273 穩定性概況的統計基礎對於使 O'Neill 能夠快速應對不可預測的供應鏈挑戰和交付事件也至關重要。 例如，在 2021 年初，一場嚴重的冬季風暴導致德克薩斯州大範圍停電，她被要求評估溫度波動可能如何影響冷藏劑量的保質期。 “在大流行初期，人們非常重視不要不必要地丟棄劑量——也就是說，那些仍有有效保質期的劑量，”她補充道。
通過回到歷史分析來建立比率估計，奧尼爾能夠確定受影響的疫苗劑量仍然可以使用 - 並可靠地預測新的保質期預期。 “我在 JMP 中設置了 Monte Carlo 模擬器，並使用分析器來了解保質期如何受到 24 小時但沒有高於室溫的溫度偏移的影響，”她說。
與科學一起發展的端到端工作流工具
除了圍繞 JMP 標準化他們的統計工作流程之外，對應用統計的廣泛支持促進了 Moderna 一線科學家的技能和工具的民主化。 因此，O'Neill 解釋說，幾乎消除了等待統計學家專家支持的任何延誤。 “DOE 具有巨大的價值，現在我們有很多人在使用 JMP，他們可以靠自己的力量把它做得很好。”
“如果我們真的想讓 DOE [和其他統計方法] 民主化，我們不能指望每個人都成為 Python 或 R 專家，”她補充道。 “我們在 Moderna 確實有非常熟練的編碼人員，但你必須將信息或問題交給可以進行編碼的人。 然後他們必須把它交還。 這個過程將遠不如 JMP 直觀。”
作為分析變革推動者和廣泛分析能力的倡導者，O'Neill 對 Moderna 的目標是擺脫她所謂的交易統計模式，轉向具有合作機會的自助模式。 她說：“人們應該能夠建立模型並分析它們，至少在很大程度上是靠自己的力量。”JMP 讓領域專家更容易使用這樣的標準工作流程，讓他們可以專注於科學，而不是代碼.
“這一切都是為了從頭到尾拼湊使用 JMP 的不同方式，這當然很容易做到，”O'Neill 補充道。 “現在我簡直無法想像沒有 JMP 就能完成我的工作，我真的無法做到。”
隨著科學的發展，JMP 也在不斷發展 - O'Neill 所說的是該工具隱藏的價值主張之一。 “我們都看到軟件包變得停滯不前，與應用程序失去聯繫——或者從長遠來看似乎無法正常工作，”她說。 但隨著每 18 個月發布新的、功能豐富的軟件版本，她補充道，“JMP 一直在跟上 [工業統計] 的發展步伐，並幫助推動它的發展。”
在一個科學家越來越多地被要求為應對前所未有的災難（無論是氣候變化還是下一次流行病）進行創新的世界中，這些進步再重要不過了。 奧尼爾說，疲憊的人不要休息； “在過去的一年裡，我們 [在 Moderna ] 真的做到了！ 但我們總是可以進一步標準化和優化事情。”
