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Wie Statistiken das Spiel bei Moderna veränderten
Angesichts einer beispiellosen Herausforderung bei der Herstellung in Geschwindigkeit oder Umfang sahen die Experten von Moderna, dass ein datengesteuerter Ansatz zur Prozesscharakterisierung den Transfer seines bahnbrechenden mRNA-Impfstoffs gegen COVID-19 beschleunigen könnte. Der Rest ist Geschichte.
Herausforderung : Nachdem Moderna im Dezember 2020 die Notfallzulassung des mRNA-1273-Impfstoffs gegen COVID-19 von der FDA erhalten hatte, stand es vor der einzigartigen Herausforderung, die bahnbrechende Technologie des Unternehmens schnell in Produktionsstätten auf globaler Ebene zu übertragen. „Es war eine sehr interessante Konvergenz zwischen dem Versuch, sowohl die Geschwindigkeit als auch den Umfang gleichzeitig zu erhöhen“, erinnert sich Distinguished Fellow Julia O'Neill.
Lösung : Moderna, sagt O'Neill, „hatte keine Zeit nicht einen Quality-by-Design-Ansatz zu verfolgen“ bis hin zur Charakterisierung und Übertragung von Prozessen. Durch die Standardisierung rund um die statistische Entdeckungssoftware JMP® – die führende Out-of-the-Box-Lösung für die Versuchsplanung (DOE) – konnten die Statistiker und Wissenschaftler des Unternehmens schnell ein tiefes Prozessverständnis entwickeln und optimale Designspezifikationen für Produktionsanlagen in der ganzen Welt bereitstellen Welt.
Ergebnisse : Design of Experiments und Quality-by-Design-Methoden in JMP spielten eine Schlüsselrolle bei der Beschleunigung des Technologietransfers im Zuge der FDA-Zulassung von mRNA-1273, was es Moderna letztendlich ermöglichte, seinen COVID-19-Impfstoff einige Monate früher als ursprünglich prognostiziert öffentlich verfügbar zu machen. Darüber hinaus, sagt O'Neill, hat die Verwendung eines DOE-basierten Ansatzes des Unternehmens zur Prozesscharakterisierung seines ursprünglichen Impfstoffs einen Rahmen geschaffen, der es Wissenschaftlern jetzt ermöglicht, die Technologie schnell anzupassen, um sich gegen neue Varianten des Virus zu verteidigen.
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Die COVID-19-Pandemie stellte nicht nur den Einfallsreichtum der globalen Wissenschaftsgemeinschaft auf eine außergewöhnliche Probe, sondern auch den außergewöhnlichen Einfallsreichtum derjenigen, die für die Herstellung von Impfstoffen in großem Maßstab verantwortlich sind. Durch schnelles Vorgehen an beiden Fronten entwickelte und produzierte der amerikanische Biotechnologie-Innovator Moderna im Jahr 2020 einen COVID-19-Impfstoff von der Sequenz über die Zulassung bis zum Vertrieb in 12 Monaten.
Mit der Ankündigung im Dezember desselben Jahres, dass der Impfstoff von Moderna, mRNA-1273, in klinischen Phase-III-Studien als hochgradig schützend gegen COVID-19 befunden wurde und anschließend von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallzulassung (EUA) erteilt wurde erklärte Stéphane Bancel, CEO von Moderna, dass sich das Unternehmen weiterhin auf die Entwicklung von Fertigungskapazitäten sowohl in den USA als auch weltweit konzentrieren werde. „Es war eine 10-jährige wissenschaftliche, unternehmerische und medizinische Reise“, kündigte er in einer Pressemitteilung an. „Aber wir konzentrieren uns weiterhin auf die Ausweitung der Produktion, um so viele Menschen wie möglich vor dieser schrecklichen Krankheit zu schützen.“
Bis Ende 2020 hatte sich Moderna zu Liefervereinbarungen über insgesamt mehr als 600 Millionen Dosen verpflichtet, darunter 300 Millionen an die US-Regierung, 160 Millionen an die Europäische Union, 50 Millionen an Japan, jeweils 40 Millionen an Kanada und Korea und mindestens 25 Millionen in andere Länder. Meisterleistungen des Technologietransfers schaffen es selten auf die Titelseite, wie es die Ergebnisse klinischer Studien tun könnten, aber die weniger erzählte Geschichte von Modernas außergewöhnlichen Bemühungen, die Impfstofftechnologie schnell in die Produktion zu überführen, ist nicht weniger überzeugend.
„Es war eine sehr interessante Konvergenz zwischen dem Versuch, sowohl die Geschwindigkeit als auch den Umfang gleichzeitig zu steigern“, reflektiert Julia O'Neill, Moderna Distinguished Fellow und CMC Modeling & Statistics Lead. „Es gab viele Herausforderungen, da der COVID-19-Impfstoff natürlich für im Wesentlichen die gesamte Bevölkerung des Planeten bestimmt ist. Und es musste so schnell wie möglich ausgerollt werden.“
Beispiellose Herausforderungen
Jahre bevor er zu Moderna kam, war O'Neill während seiner Zeit bei Merck intensiv an der ersten in den USA zugelassenen Gentherapie beteiligt. Die Innovation des Unternehmens zielte auf eine seltene Krankheit ab, bei der jedes Jahr landesweit etwa 100 Patienten diagnostiziert werden, und wurde auf der Grundlage des FDA-Breakthrough-Status für einen beschleunigten Produktionsplan zugelassen. Später arbeitete sie an der Markteinführung humanisierter Antikörper, die in der Krebsimmuntherapie Keytruda von Merck verwendet werden. „Ich dachte, ich hätte eine Beschleunigung erlebt, als ich an diesen bahnbrechenden Bezeichnungsprogrammen gearbeitet habe“, sagt sie. „Aber im Jahr 2020 war es die Notfallgenehmigung, die noch schneller ist.“
In der pharmazeutischen Industrie liegt einer der größten Herausforderungen bei der Skalierung der Produktion in der Erstellung des Stabilitätsprofils, einem kritischen Qualitätsmerkmal jedes Impfstoffs oder therapeutischen Produkts. Traditionell würden Wissenschaftler die Haltbarkeitsstabilität eines Produkts bestimmen, indem sie den physikalisch-chemischen Abbau des Produkts unter streng kontrollierten Lagerbedingungen im Laufe der Zeit überwachten – oft bis zu 12 Monate lang.
Die außergewöhnlichen Umstände des Jahres 2020 führten jedoch dazu, dass Moderna keine 12 Monate Zeit blieben. Sie bräuchten eine innovativere Lösung, um die etablierte Methodik der Stabilitätsanalyse und die von Aufsichtsbehörden geforderte Qualitätssicherung in Einklang zu bringen. Statistische Ansätze boten einen Weg nach vorne, um maximale Erkenntnisse aus einer Kombination des bestehenden Verständnisses des Teams über Stabilitätsmechanismen und Produktverschlechterung zu gewinnen und alle verfügbaren Daten in einen Modellierungsrahmen zu ziehen.
Angewandte Analytik war O'Neill nicht fremd, er machte Karriere, indem er sich für umfassende statistische Programme in der Industrie einsetzte. Kurz bevor sie 2020 bei Moderna an Bord kam, hatte die zukunftsorientierte technische Führung des Unternehmens die Workflows für Quality by Design (QbD) und Design of Experiments (DOE) standardisiert – und ein Tool beschafft, das ihre Wissenschaftler benötigen würden, um neue Best Practices umzusetzen . Bei diesem Tool handelte es sich um die statistische Discovery-Software JMP®, eine Plattform, die laut O'Neill eine ideale Wahl für Moderna und zentral für die schnelle Implementierung von Analyse-Workflows unter anderem für DOE- und Stabilitätsanalysen war.
„Die Stabilitätsanalyse ist der Ausgangspunkt, um Stabilitätsprofile für Arzneimittel oder ihre Bestandteile zu untersuchen“, erklärt sie. „Mit JMP kann ich eine benutzerdefinierte Analyse mit einem Anpassungsmodell durchführen, um die Modellierung mit unserem Wissen über die chemische Kinetik von Haltbarkeit und Abbau in Einklang zu bringen. Mit JMP kann ich Modelle dafür anpassen und die Haltbarkeit eines Produkts bestimmen.“
Keine Zeit, Quality by Design zu überspringen
Trotz des weit verbreiteten Irrglaubens unter Wissenschaftlern, dass statistische Analysen traditionelle wissenschaftliche Arbeitsabläufe unnötig verkomplizieren, sieht O'Neill die Dinge ganz anders. Statistische Methoden in JMP, sagt sie, ergänzen – nicht ersetzen – wissenschaftliche Expertise, reduzieren Komplexität, machen Prozesse langfristig besser reproduzierbar und rationalisieren Arbeitsabläufe, indem sie unwesentliche Forschungsschritte eliminieren.
„Wann immer ich mit Leuten außerhalb von Moderna spreche“, sagt sie, „werden sie oft sagen: ‚Du hattest wahrscheinlich keine Zeit, Quality by Design [mit dem COVID-19-Impfstoff] zu machen.' Aber eigentlich ist das Gegenteil der Fall! Wir hatten keine Zeit nicht einen Quality-by-Design-Ansatz zu verfolgen. Tatsächlich haben wir [mit mRNA-1273] eine viel gründlichere Definition des Quality-by-Design-Prozesses durchgeführt als viele andere Produkte, die ich gesehen habe.“
„Es war eine Herausforderung – keine Frage – einfach so schnell voranzukommen. Aber wir waren so gut vorbereitet, wie wir nur hätten sein können. Und das spielt eine große Rolle, warum wir nach den klinischen Studien [die Impfstoffe so schnell in Umlauf bringen konnten]“, fügt sie hinzu.
Statistische Modelle helfen Fertigungsstätten auf der ganzen Welt, die Prozessspezifikationen entsprechend der verfügbaren Ausrüstung anzupassen
Während Moderna daran arbeitete, Impfstoffproduktionskapazitäten in Erwartung einer weltweiten Verbreitung weltweit bereitzustellen, hat das Unternehmen Prozesse für jede einzelne Komponente seines mRNA-1273-Produkts auf geografisch unterschiedliche Produktionsstätten verlagert. Das durch DOE generierte Prozessverständnis ist entscheidend, um den Fertigungspartnern die dringend benötigte Flexibilität bei der Anpassung an unterschiedliche Produktionsbedingungen zu bieten.
Wenn DOE verwendet wird, um Prozesssteuerungen zu charakterisieren und eine Steuerungsstrategie zu entwickeln, gibt es einen Designraum aus, innerhalb dessen Sollwerte angepasst werden können, ohne die Fähigkeit des Endprodukts zu beeinträchtigen, Spezifikationen zu erfüllen, erklärt O'Neill. „Anstatt eine oder eine ausgewählte Anzahl von Bedingungen zu testen, sehen Sie sich eine faktorielle Reihe von Bedingungen und Bereichen an, die Sie möglicherweise in vollem Umfang verwenden möchten, um sie in Kombination mit anderen Faktoren zu untersuchen. DOE gibt Ihnen eine Betriebsregion und nachgewiesene akzeptable Bereiche innerhalb dieser.“ Darüber hinaus, fügt sie hinzu, bedeuteten hochgradig vorhersagbare Ergebnisse der Prozessvalidierung, dass weniger bestätigende Validierungsläufe erforderlich seien, wodurch Übertragungszeit und -kosten reduziert würden.
Die Fähigkeit, gut charakterisierte Prozesse auf verschiedene Regionen zu übertragen, leistet dem Unternehmen nun gute Dienste bei seinem Engagement für die Bereitstellung von COVID-19-Impfstoffdosen für Länder mit niedrigem Einkommen in Partnerschaft mit COVAX. Und mit der Ankündigung Ende 2021, dass Moderna sich verpflichtet hat, jährlich bis zu 500 Millionen Dosen in einer neuen Produktionsanlage zu produzieren, die es in Afrika bauen wird, werden die statistischen Untermauerungen der robusten Prozesskontrollen des Unternehmens eine noch größere gesellschaftliche Wirkung haben.
Die vom DOE generierte Prozesscharakterisierung bildet die Grundlage für neue Iterationen des Impfstoffs, die auf neu auftretende Varianten ansprechen
Der datengesteuerte Ansatz von Moderna zur Prozessentwicklung und -charakterisierung soll auch zukünftige Iterationen des Impfstoffs, der sich derzeit in der Entwicklung befindet, einschließlich Boostern gegen die bekannten SARS-CoV-2-Varianten, beschleunigen. „Da wir über eine wirklich starke Grundlage gut charakterisierter Prozesse verfügen, die auf umfangreichen Versuchsplänen basieren, können wir uns jetzt die Kontrollstrategie ansehen, um zu sehen, welche Parameter möglicherweise von der Variante abhängen, die wir anstreben. Es ist eigentlich eine ziemlich einfache wissenschaftliche Diskussion“, erklärt O'Neill. „Dieser Ansatz hat es uns nicht nur ermöglicht, sehr schnell gegen den ursprünglichen Stamm des Virus vorzugehen, er ermöglicht uns jetzt auch, schnell gegen die Varianten vorzugehen.“
Neben der Reaktion auf neu auftretende Virusvarianten wird die gesamte im Jahr 2020 geleistete Arbeit auch direkt in die nächste Produktlinie von Moderna einfließen, darunter ein Single-Shot-Impfstoff gegen Grippe und COVID-19 sowie ein präklinisches Produkt für seltene Krankheiten. „Mit dem Wissen, das wir mit COVID gewonnen haben, wissen wir, dass es sehr einfach sein sollte, sich einzuwählen und herauszufinden, wie ein Produkt für diese seltene Krankheit aussehen würde“, sagt O'Neill.
Die statistischen Grundlagen des Stabilitätsprofils von mRNA-1273 waren auch entscheidend dafür, dass O'Neill schnell auf unvorhersehbare Herausforderungen in der Lieferkette und Liefervorfälle reagieren konnte. Als Anfang 2021 beispielsweise ein schwerer Wintersturm zu großflächigen Stromausfällen in Texas führte, wurde sie gebeten, zu beurteilen, wie sich Temperaturschwankungen auf die Haltbarkeit von Dosen im Kühlhaus ausgewirkt haben könnten. „Zu Beginn der Pandemie lag ein großer Fokus darauf, Dosen nicht unnötig wegzuwerfen – das heißt, Dosen, die noch eine nützliche Haltbarkeit hatten“, fügt sie hinzu.
Indem O'Neill auf die historische Analyse zurückgriff, um Ratenschätzungen zu erstellen, konnte er feststellen, dass die betroffenen Impfstoffdosen noch verwendet werden konnten – und neue Haltbarkeitserwartungen zuverlässig vorhersagen. „Ich habe einen Monte-Carlo-Simulator in JMP eingerichtet und die Profiler verwendet, um herauszufinden, wie sich die Haltbarkeit durch eine Temperaturabweichung von 24 Stunden auswirkt, die nicht höher als Raumtemperatur wird“, sagt sie.
Ein End-to-End-Workflow-Tool, das sich parallel zur Wissenschaft weiterentwickelt
Neben der Standardisierung ihrer Statistik-Workflows rund um JMP hat die weit verbreitete Unterstützung für angewandte Statistik eine Demokratisierung sowohl der Fähigkeiten als auch der Werkzeuge für Modernas Frontline-Wissenschaftler beschleunigt. Als Ergebnis wurden Verzögerungen beim Warten auf Expertenunterstützung von Statistikern praktisch eliminiert, erklärt O'Neill; „DOE hat einen enormen Wert, und jetzt, da wir viele Leute haben, die JMP verwenden, können sie es alleine ziemlich weit bringen.“
„Wenn wir DOE [und andere statistische Methoden] wirklich demokratisieren wollen, können wir nicht erwarten, dass jeder ein Python- oder R-Experte wird“, fügt sie hinzu. „Wir haben sicherlich sehr erfahrene Programmierer bei Moderna, aber Sie müssten Informationen oder ein Problem an jemanden weitergeben, der die Programmierung übernehmen kann. Und dann müssten sie es zurückgeben. Dieser Prozess wäre so viel weniger intuitiv als JMP.“
Als Verfechterin des Wandels in der Analytik und Verfechterin weit verbreiteter Analysemöglichkeiten ist es O'Neills Ziel für Moderna, sich von dem, was sie als Transaktionsmodus für Statistiken bezeichnet, zu einem Do-it-yourself-Modell mit Möglichkeiten zur Zusammenarbeit zu bewegen. „Die Leute sollten in der Lage sein, Modelle einzurichten und sie zu analysieren, zumindest weitgehend selbst“, sagt sie, und JMP macht Standard-Workflows wie diesen für Fachexperten weitaus zugänglicher, sodass sie sich auf die Wissenschaft konzentrieren können – nicht auf den Code .
„Es geht darum, von Anfang bis Ende verschiedene Möglichkeiten der Verwendung von JMP zusammenzusetzen, was natürlich alles sehr einfach ist“, fügt O'Neill hinzu. „Jetzt kann ich mir einfach nicht mehr vorstellen, meinen Job ohne JMP zu machen, das kann ich wirklich nicht.“
Und mit der Weiterentwicklung der Wissenschaft entwickelt sich auch JMP – was O'Neill sagt, ist eines der versteckten Wertversprechen des Tools. „Wir haben alle Softwarepakete gesehen, die stagnieren und den Anschluss an die Anwendungen verlieren – oder einfach nicht langfristig zu funktionieren scheinen“, sagt sie. Aber mit neuen, funktionsreichen Versionen der Software alle 18 Monate fügt sie hinzu: „JMP hat wirklich mit der Entwicklung [der Industriestatistik] Schritt gehalten – und dazu beigetragen, sie voranzubringen.“
In einer Welt, in der Wissenschaftler zunehmend aufgerufen sind, gegen beispiellose Katastrophen – sei es der Klimawandel oder die nächste Pandemie – innovativ zu sein, könnten solche Fortschritte nicht wichtiger sein. Keine Ruhe für die Müden, sagt O'Neill; „Im vergangenen Jahr haben wir es [bei Moderna] wirklich geschafft! Aber wir könnten die Dinge immer weiter standardisieren und optimieren.“
