Salut, là. Je suis Paul Taylor.
Je suis David Hilton.
Ouais, Bien être parler à toi à propos prédire molécule la stabilité
dans biopharmaceutique aceutique des produits en utilisant JMP.
Bien plonger droit dans il.
Oh, Oui.
Un chose à mention est juste un petit crier- dehors
à ce papier c'est a été publié, alors Don Clancy de GSK,
lequel la plupart de le travail a a été basé sur.
Juste pour introduire quoi nous faire.
Étaient partie de biopharmaceutique processus recherche,
et étaient basé dans Stevenage à ROYAUME-UNI dans notre R& D quartier général.
Étaient le pont entre
Découverte et le CMC phase, donc la chimie, fabrication, contrôle.
Que serait être le procéder par étapes
dans le clinique essais et aussi le réel libérer de le médecine.
Nous avoir trois principal aspects.
Nous regarder à le cellules.
Nous sont regarder vers développement un commercial cellule doubler,
le molécule lui-même par exprimer développable, innovant molécules
et le processus dans termes de réduire les risques le fabrication et traitement
purification aspects pour notre fabrication facilité.
Juste un aperçu est à voir
pourquoi faire nous besoin à étude le la stabilité de anticorps des formules ?
Comment faire nous évaluer le produit formulation la stabilité?
Le aperçu de le ASM JMP ajouter à que nous avons,
et le valeur de en utilisant une telle modélisation approches avec le cas études.
Juste à réitérer sur les biothérapeutiques,
donc ceux-ci sont tous médicament molécules que sont protéine- basé.
Le la plupart commun tu vas probablement savoir sont tous ces vaccins depuis COVID,
donc ils sont tous basé sur anticorps et d'autres protéines.
Ces sont très fragile molécules.
Le la stabilité peut être influencé par un variété de facteurs
pendant le fabrication, transport, et stockage de eux.
Facteurs tel comme le température,
le pH pourrait cause dégradation de le protéine.
Le concentration de le protéine lui-même peut avoir un significatif impact.
Le sels à utiliser, le sel taper, même le sel concentration,
et même sujet à lumière et un petit peu de tondre
peut avoir un effet.
Qu'est-ce que c'est que cause est le agrégation de le protéine fragmentation.
Il peut cause changements dans le profils de charge,
lequel peut alors affecter le obligatoire et puissance de le molécule.
Que pourrait être causé par isomérisation, oxydation, et un parcelle plus.
Ils sont fragile petit des choses, mais aussi nous besoin à garder un œil
sur le la stabilité à faire bien sûr ils sont sûr et efficace.
Un chemin de regarder à le la stabilité est par soumettre à un nombre
de températures accélérées et prise divers temps points.
Ces long terme études de stabilité peut aller en haut dans cinq années.
Il peut prendre en haut à 60 mois.
Ces volonté être plus réel temps données.
Le procédure est extrêmement Ressource intensif.
À chaque temps indiquer,
nous peut utiliser un variété de analytique tel comme HPLC, masse spectrométrie,
donc essentiellement séparer le impuretés loin depuis le principal produit lui-même,
ceux qui pourrait cause le problèmes
et alors quantifier gratuit masse spectrométrie,
comme diffusion ou juste UV profils lui-même.
Nous peut séparé par charge, taille, ou [inaudible 00:03:21].
Dans que cinq années,
quand étaient rassemblement que données, un parcelle peut arriver dans ceux cinq années.
Nous pourrait avoir mieux développements dans le fabrication ou le formulation.
Fait que signifier que nous avoir à répéter
que cinq- année faire du vélo encore à obtenir le la stabilité données?
Court répondre est Non.
Quoi nous peut faire comme un alternative est regarder à accéléré leur la stabilité études.
Ces sont plus court terme études, donc nous peut appliquer que plus exagéré
accéléré dégradation températures et nous peut utiliser plus court temps périodes.
Dans un matière de mois et années, nous peut maintenant regarder à un matière de jours,
donc nous peut aller depuis Sept à 14 à 28 jours.
Ce technique est communément appliqué dans un petit espace moléculaire,
mais pas donc beaucoup dans le grand Bison super espace,
parce que de le petit molécule espace.
Ils impliquer un parcelle de comprimés et solide formulations,
et c'est seulement départ à tendance à succès
dans le biographie arme industrie avec plus liquide formulations.
Dans termes de le la stabilité la modélisation,
nous base notre données en utilisant Équations cinétiques d'Arrhenius
que peut être les deux linéaire et exponentiel avec respect à temps.
Ces sont semi- empirique équations
basé sur le physique nature.
Pour exemple, accélérer
est si il y a un nucléation indiquer pour agrégation,
il pourrait cause un exponentiel croissance.
Inversement, quand toi regarder à décélération, quand là pourrait être un taux limites dans étape,
il pourrait cause un lent croissance dans le dégradation, aussi.
Tous de ces des modèles sont équipé et effectué sur un ajuster qualité évaluation
à travers évasion information critère, mais aussi nous peut établir
confiance intervalles comme Bien utiliser l'amorçage techniques.
Ce est où David Burnham à Péga Analytique.
il est travaillé étroitement avec Enfiler Clancy
sur développement un JSL scénario ou un JMP ajouter à pour nous scientifiques à utiliser dans un laboratoire.
Juste en allant à donner toi un rapide manifestation de le complément JMP lui-même.
Si je peut sortie.
Pendant notre ASM étude est toi collecter ton données,
et évidemment toi mettre il dans un JMP tableau.
Dans ce exemple, étaient regarder à le taille exclusion données,
donc étaient regarder à le monument pourcentage, le agrégat, et fragment.
Quoi nous a obtenu est un JMP ajouter à que volonté donner nous le raccord.
Si je juste rapidement ouvrir il en haut.
Toi aller à travers un série de pas, donc toi peut sélectionner le taper de produit.
Dans termes de petit modulaire espace, où ils sont transaction
avec solide tablette formulation,
toi pourrait utiliser un modèle basé sur Aspirine, lequel est plus de un approche générique,
ou un générique tablette où c'est plus roman et différent à Aspirine.
Mais pour nous dans biopharmaceutique,
parce que c'est tous liquide formations, nous regarder à le générique liquide.
Etait bon. D'accord.
À l'intérieur dans le données,
donc juste que données tableau je montré toi plus tôt,
toi peut aussi faire un rapide QC vérifier.
C'est juste un fantaisie vérifier que tout correspond,
et assurer que tout est beau mec ory,
ou toi peut juste retirer il et le remplacer avec un nouveau données tableau.
Le la plupart ardu partie de ce Complément JMP est à en fait correspondre le Colonnes en haut.
Dans termes de le monomère, et agrégat, et fragments,
ceux sont le impuretés que étaient intéressé à modèle.
Bien mettre ceux dans le impureté colonnes, ainsi que la correspondance
tous le autre important aspects tel comme le temps, température, pH,
et aussi lot lequel est quelque chose que pourrait être de importance.
Si toi avoir un molécule que a différent parcelle sorties
et toi vouloir à voir si tous ton beaucoup sont cohérent,
ce est un outil que toi pourrait éventuellement utiliser
à assurer que ton beaucoup de parcelle variabilité est cohérent.
Al donc à demander est si toi avoir Caractéristiques,
donc si nous avoir un or cible de ayant pas plus de 5 pour cent de baisse
dans monomère,
donc étaient faire 100 moins le monomère dans ce cas.
Mais dans termes de agrégat, nous avoir Non plus que trois pour cent,
et pour fragment, Non plus que deux pour cent.
Dans termes de le modèle options, nous peut sélectionner tous le des modèles
que nous je veux adapter et évaluer et aussi sélectionner juste à un générique
température et pH toi voudrais regarder.
Toi peut choisir que plus tard sur comme Bien.
Que peut être flexible,
et aussi le différent variantes comme la température seulement,
et température, et pH.
À sauvegarder regarder à raccord le les données elles-mêmes,
toi peut soit aller pour un rapide mode, lequel pourrait être un deux- minute rapide ajuster,
lequel ne le fera pas être comme précis comme peut être le long terme mode.
Mais à sauvegarder toi tous depuis regarder à filage roue de la mort,
j'ai déjà ajuster le données et alors nous peut aller droit dans il.
Nous peut ajuster tous le des modèles.
Une fois il charges en haut, finalement, toi peut avoir un global voir
de le prédiction profileurs de chaque taper de modèle c'est a été équipé et évalué.
Toi peut voir que quelques avoir un confiance
que zone petit peu plus large et certains sont un petit peu plus serré,
donc ça peut être soit
le modèle n'a pas refléter très Bien dans il ou il pourrait être suréquipé.
Pour scientifiques, nous peut alors creuser dans sélection le candidat modèle.
Ce est où c'est basé sur le Bayésien information critère.
Excuses.
Toi peut aussi regarder à ceux deux critères et voir lequel un est plus approprié.
Que toi peut utiliser le baisse vers le bas à voir
comment le modèle convient dans avec le réel prédit valeurs.
Alors dernier mais pas moins, si nous Regarder
quand toi sélectionner le préféré modèle, ce peut donner toi le remplacer dans...
Ici toi aller.
Toi peut manuellement passer outre lequel modèle tu aurais comme à choisir.
Mais aussi, ici dans profileur de prédiction,
est toi peut sélectionner le conditions toi serait comme et extrapoler depuis il.
Au-delà le un mois période,
tu peux extrapoler tous le chemin en haut à deux ans,
et toi peut voir comment il tarifs dans termes de c'est la stabilité.
Un dernier chose à ajouter est amorcer techniques.
Si toi vouloir pour trouver le contrôle de comment le amorçage est fonctionnement
et à obtenir plus précis la modélisation de le intervalles de confiance,
toi peut simplement faire que à chaque de ton impuretés.
Confiance il pas à travail.
D'accord, temps à achèvement. C'est fait.
D'accord.
Toi peut voir que toi peut regarder dans il dans un super détail.
D'accord.
Nous revenons à la présentation.
Nous les échangerons.
D'accord. Bien être en allant dans notre d'abord étude de cas,
lequel est regarder à le la stabilité de notre formulations.
Ils jouer un important rôle dans drogues dans général.
Ils, pas seulement juste portion biopharmaceutique
dans termes de stabilisation le protéine pendant le stockage ou fabrication,
mais aussi il peut aide aide le médicament livraison quand soumis à un patient.
Formulations contenir beaucoup Composants, donc ils sont appelé des exceptions.
Ces sont en général inactif Composants dans le produit médicamenteux lui-même
mais ils acte comme un stabilisateur, donc ils pourrait être le des tampons,
quelques amino les acides, des stabilisateurs, tensioactifs conservateurs, m les ions étals, et sels.
Mais dans termes de le formulation développement,
toi peut écran beaucoup de le excipients pour trouver la formulation idéale
et toi peut utiliser conception et expériences, et cela aborde un sujet différent.
Mais un chemin à test et prouver que ton formulation finale
ajuster le but est par faire la stabilité essai.
Notre cas étude, nous avons regardé à trois différent pH de formulation
pour ce monoclonal carte,
et nous stressé les à des températures élevées.
Nous regardé à notre ASM étude depuis temps zéro tous le chemin jusqu'à 28 jours
et analysé eux à travers taille exclusion.
UN s toi peut voir, c'est le même fragment de la Complément JMP dans,
donc toi peut voir comment le des modèles sont être équipé,
mais aussi le extrapolation depuis le profileur de prédiction
à voir comment le surveillance la stabilité tarifs.
Quand nous regarder à le lun omer et agrégat, toi peut voir nous peut prendre prédictions
depuis que prédiction profileur à 5, 25, 35, 40
ou même autre températures.
Mais dans que modèle, nous avons une valeur N1,
et qui peut refléter sur comment rapide le dégradation est,
soit dans acide ou basique pH.
Quoi nous trouvé est un moins valeur.
Il a plus rapide dégradation dans acide pH.
Nous trouvé que là était un plus haut risque de faible pH plutôt que un plus haut un.
Notre suivant cas étude, lequel est sur un tendance similaire,
est regarder à un différent m onoclonal anticorps,
où nous utiliser sa stabilité ASM étude en haut à 28 jours.
Avec que même molécule, nous avait quelques données historiques,
lequel avait cinq années valeur de la stabilité données.
Quoi nous a fait est juste pris le données des deux études
et mettre eux dans Complément JMP et voir comment ils comparer.
Quoi toi peut voir est surligné en vert,
toi peut voir que que est le modèle prédiction.
Dans le bas est long terme étude, le réel temps étude.
Dans bleu, toi peut voir que le valeurs se portent plutôt bien.
Alors dans rouge est le confiance intervalles.
Ils correspondre en haut assez bien, lequel est bien.
Mais un de le inconvénients à ASM parce que c'est le court terme étude,
si toi regarder à le graphiques lui-même, ils sembler à être assez linéaire.
Alors que dans réel temps données, ils sembler à être un peu plus incurvé et exponentiel.
Mais dans termes de obtenir que
données dos et que en fait prédiction, c'est assez bien.
Que pourrait aide avec quelques formulation immédiate
le travail de développement que toi besoin à faire
plutôt que attendez pour long terme la stabilité données,
Je vais passer il sur le David.
Merci beaucoup, Paul.
celui de Paul donné un exemple de comment nous pourrait être regarder à long étude de trimestre
la stabilité prédictions basé sur un mois valeur de données.
Quoi nous avoir l'intention à faire cependant
est-ce que tu as l'intention à conception ton formulation
dans commande à frapper un certain le minimum seuil pour la stabilité temps dépensé.
Dans ce cas, quoi nous besoin à faire est avoir une formulation fixe
et étaient alors en essayant à utiliser ce technique à trouver dehors
quoi période de temps fait le produit rester dans un appareil pour chaque seuil,
et donc quoi faire linéaire en termes de comment long nous peut prise ce matériel?
Le matériel se trouvant dans question est matériel qui a été généré
pendant le fringant fabricant de le biographie thérapeutique.
Essentiellement avec ce, vous avez a obtenu unité différente les opérations,
lequel sont lié dans série.
Quoi arrive est ton complet opération de volume
et alors en fonction, dépendemment sur modèles de changement ou utilisation de ton facilité,
il peut être un cas que toi vouloir à avoir des trous dans entre différent unité opérations
dans un chemin pour réglementer horaires de ton processus.
Un de le clé des choses que nous je dois avoir ici
est à savoir que si étaient holding notre matériel
dans entre le fonctionnement de l'unité,
qu'est-ce que c'est le maximum période de temps nous prise il pour matériel
[inaudible 00:14:57] ?
Le chemin que nous normalement regarder à faire ce est nous avoir un parcelle, quelque chose comme que,
sur le inférieur droite main côté,
où nous juste
prise le matériel un mois dans un petit échelle étude
et juste faire répété mesures analytiques
de notre produit qualité intérêt à voir comment ça change
et si il chutes dans tolérances.
Dans ce cas, toi peut voir que étaient regarder pour total 100 pourcent
sur temps sur le X- axe.
Dans tous cas, c'est chute dans ceux rouge bandes,
donc nous peut dire c'est [inaudible 00:15:32] critères que nous sont après.
Quoi étaient regarder à faire dans ce étude
est nous étaient plutôt que regarder au standard conditions
que serait être exclusivement le standard conditions
que le matériel pourrait être détenu à, de sorte que serait être 40 degrés C.
Il était réfrigéré ou environ 25 degrés C,
donc chambre température.
Quoi étaient regarder à faire est à avoir parallèle études effectué
à 30, 35, et 40 degrés C, mais seulement pour un semaine,
et alors voir si que haut température données pourrait être utilisé à prédire
le faible température données.
Quoi nous avons a obtenu dans ce glisser est nous avons a obtenu
un peu instantanés depuis le données que Nous avons collecté,
lequel a a été visualisé dans le graphique constructeur.
Le personne le panneau boîte sur le gauche main côté, vous avez a obtenu le données reflété
à cinq degrés C et le Colonnes dans là représenter
matériel à venir depuis différent unité opérations.
Chaque rangée correspond
à un particulier formulaire de analytique c'est être déduit.
Pour exemple, si vous mesurez le concentration
de le niveau de [inaudible 00:16:38] espèces.
Sur le droite main côté, nous avons alors a obtenu le équivalent données
pour équivalent unité opérations et analyses,
mais juste un plus haut température.
Juste faire basique parcelle comme ce,
la première chose nous peut voir est que le général les tendances
sembler à être cohérent.
Si nous étaient à regarder à le violet des parcelles,
dans ce cas, toi peut voir que le d'abord colonne,
donc le d'abord unité opération, nous avons un descendant droit doubler,
alors que le deuxième et troisième unité les opérations, toi avoir un léger augmenter.
Qualitativement, il regards assez prometteur dans que un augmenter dans température
n'est-ce pas provoquant n'importe lequel changements à le général les tendances que étaient observer.
Dans termes de un plus positif prédiction,
ce est où nous alors a commencé à utiliser le ASM ajouter à.
Dans ce cas, quoi nous avons c'est fait, c'est que nous avons pris
le 30, 35, et 43 degrés C données et nous alors utiliser que émetteur modèle.
Dans termes de le modèle peu qualité,
toi peut voir depuis le prédit par rapport à l'intrigue réelle
dans le centre qu'il apparaît à ajuster assez Bien,
donc c'est rassurant.
Si toi regarder à le modèle convient dans le tableau sur le haut côté gauche,
nous peut voir que le modèle ajuster avec le le plus bas BIC score
avec [inaudible 00:17:57] modèle.
Ce étude était que nous n'a pas avoir pH comme un variable.
C'est pourquoi le BIC score pour les deux sont pareils,
parce que étaient essentiellement suppression que paramètre.
Le linéaire génétique modèle
et le externe linéaire modèle sont essentiellement équivalent.
Quoi nous avons alors fait est utiliser ce données à haute température
à ajuster ce cinétique modèle et déterminer qu'est-ce que ces cinétiques paramètres serait être,
donc c'est K 1 et K2
dans le cinétique équation, montrer non le bas gauche de le glisser.
Nous avons alors modifié le température valeur dans que à cinq et 25 degrés C
et essayer à prédire quoi niveau de dégradation épouser attendre
à que température et sur un plus long période de temps.
Ce est qu'est-ce que c'est montré sur le droite main côté.
Nous avoir le rouge lignes correspondant à prédictions depuis ce équation
basé sur le haut température données,
et c'est puis rentre dans le expérimental données
à des températures plus basses juste à voir comment bien le prédiction est.
Dans ce cas, toi peut voir que en fait le prédictions
apparaît à être assez bien.
Il donne toi cause de confort dans ce cas.
Parfois, cependant,
nous remarqué que ce n'était pas toujours le cas.
Dans ce exemple, encore,
avec le haut les températures, nous avons a été capable à ajuster...
Avoir bien modèle raccords lequel sont prédit contre ajustement réel
est assez fort.
Dans ce cas, cependant, le modèle ajuster a a été
stipulé à être le meilleur, dans ce cas, est le accélérer connecter modèle,
donc indiquant que le réaction les taux obtenir plus rapide sur temps.
Nous alors appliquer le même procédure pour ça ensemble de données et nous commencer en essayant
à modèle quoi serait être événement à inférieur températures.
Nous peut commencer à voir que la prédiction est un petit peu erratique.
Dans réalité, le augmenter dans
le niveau de ce particulier pureté était assez linéaire.
Le modèle était prédire que il était début à surestimer.
C'est assez un radicalement haut temps points.
je deviner un chose c'est important à ours dans esprit avec ce
est-ce que tu aussi besoin à avoir un incorporé niveau de sujet matière
connaissance quand postuler ces gentil de technique techniques aussi.
Toi besoin à avoir le équilibre
entre qu'est-ce que c'est le meilleur statistique modèle dans conditions d'ajustement,
mais aussi qu'est-ce que c'est le la plupart physiquement représentant de le type de système
que étaient transaction avec.
Dans termes de sujet matière connaissance,
un autre chose c'est un zone où c'est important dans cette technique
est le sélection de le température que toi peut utiliser dans cette étude
et le température gamme que tu es en allant à regarder à.
Il y a deux les raisons pour ce, et vous avez a obtenu en compétition les forces.
C'est préférable à utiliser comme haut température la plus possible
parce que que moyens que le réactions dans dépassé un plus rapide taux.
Un de le problèmes que nous je rencontre souvent ce type d'étude
est que à faible les températures,
heureusement pour nous, étaient souvent transaction avec des produits lequel sont assez écurie.
Mais le inhérent problème avec que est quand tu es en essayant à utiliser
assez court temps, assez étroit temps série plus tard
dans commande à mesure ces changements, toi souvent fin en haut obtenir attrapé
dans le bruit et ton signal à bruit rapport prend fin en haut être assez faible.
C'est qu'est-ce que c'est être démontré dans ces des parcelles.
Le parcelles à le gauche main côté, sont une cinétique taux s'adapte, ou réduit des parcelles.
Quoi toi typiquement attendre est que un entièrement température conduit comportement,
tu aurais avoir droit doubler.
Si toi regarder à le haut gauche parcelle, toi peut voir que c'est le cas.
Nous avons a obtenu le d'abord quatre bleu points, lequel sont formant droit doubler.
Que correspond à 40, 25 degrés C.
À travers tous de ceux les températures,
nous avons a obtenu entièrement température empêcher que comportement.
Mais alors le cinq degrés C indiquer
sur le droite main côté de que parcelle apparaît à être désactivé.
Mais quand toi plonger dans le données et trouver dehors si ce était
parce que il était pas disponible dans que température dépendance,
si toi regarder à le équivalent parcelle sur le droite main panneau,
toi alors commencer à voir que en fait parce que il y a donc beaucoup bruit dans le données
que c'est plus de un raccord problème plutôt que un décalage problème.
Si toi étaient à regarder à le pente de, dire, un de ceux rouge doubler, bleu doubler,
malgré le fait que le interceptions peut être différent,
ils peut facilement ajuster que données parce que il y a juste aussi beaucoup bruit
dans le données à vraiment être capable à pleinement comprendre lequel un devrait être appliqué.
Dans termes de général conclusion, cependant, je pense quoi ce est
pour ce projet nous avons a été capable à démontrer est que JMP lui-même
a un nombre de puissant outils intégrés
et avec beaucoup de connaissance de Langage de script JMP
ou quelqu'un OMS peut faire ce pour toi, ceux peut être compilé
dans quelques formulaire de utilisateur forfait convivial, lequel peut alors être utilisé
pour assez complexe analyse, ce qui le rend accessible à la plupart utilisateurs.
C'est aussi démontré que par effectuer statistique s'adapte à semi-empirique des modèles,
nous avons en fait a obtenu un parcelle de des avantages tangibles
et que étaient capable à faire prédictions à propos le avenir
lequel dans le passé, nous avons pas a été capable à faire,
et potentiellement, significativement réduire nos délais
dans termes de identifier les responsabilités avec particulier médicament des produits.
Franchement, ceci aussi démontre
le importance que toi ne peut pas être dans domaines tel comme ce.
Toi ne peut pas compter sur exclusivement sur statistique des modèles.
Toi aussi avoir à intégrer avec le vôtre sujet matière connaissance.
Essayer et travail dehors lequel statistique modèle
ou cinétique modèle, peu importe il pourrait être, est le la plupart approprié
à la situation vous avez a obtenu, et puis lequel de ceux est le meilleur ajuster.
Dans termes de remerciements ainsi que l'obtention d'une grande partie de ce travail
a a été basé sur un article original,
lequel est venu dehors de GSK par D sur Clancy, Daniel, Rachel, Martin, John.
Ce a a été étendu, donc un biothérapeutique paramètre.
Nous avons aussi remercier Georges et A. n / A
pour le approvisionnement données lequel a a été utilisé construire ce projet,
et Ricky et G. ary pour le projet approbation
[inaudible 00:24:20].
