Ciao, là. sono Paolo Taylor.
sono Davide Hilton.
Sì, bene essere parlando a tu di predire molecola stabilità
in biofarmacia aceutico prodotti usando JMP.
Bene tuffo dritto in esso.
Oh, sì.
Uno cosa a citare è appena un poco gridare o urlare- fuori
a questo carta quello è stato pubblicato, quindi Don Clancy di GSK,
quale più di il lavoro ha stato basato su.
Solo per introdurre che cosa noi fare.
Erano parte di biofarmacia processi ricerca,
e erano basato in Stevenage dentro UK in nostro R& D Sede centrale.
Erano il ponte tra
scoperta e il CMC fase, quindi la chimica produzione, controllo.
Quella volevo essere il passo
in il clinico prove e anche il effettivo pubblicazione di il medicinale.
Noi avere tre principale aspetti.
Noi Guarda a il cellule.
Noi sono analizzare, cercare, guardare in direzione sviluppando un commerciale cellula linea,
il molecola si di esprimendo sviluppabile, innovativo molecole
e il processi in termini di de-rischio il produzione e in lavorazione
purificazione aspetti per la nostra manifattura facilità.
Solo una panoramica è a vedere
perché fare noi bisogno a studia il stabilità di anticorpo formulazioni?
Come fare noi valutare il Prodotto formulazione stabilità?
Il panoramica di il ASM JMP aggiungere Quello abbiamo,
e il valore di usando tale modellazione approcci con il Astuccio studi.
Solo a ribadire sulla bioterapia,
quindi questi sono tutti droga molecole Quello sono proteina- basato.
Il più Comune lo farai probabilmente sapere sono tutti questi vaccini da COVID,
così sono tutti basato su anticorpi e altre proteine.
Questi sono molto fragile molecole.
Il stabilità potere essere influenzato di un varietà di fattori
durante produzione, trasporto, e Deposito di loro.
Fattori come come il temperatura,
il pH potevo causa degradazione di il proteina.
Il concentrazione di il proteina si potere avere un significativo impatto.
Il sali a utilizzo, il sale genere, Anche il sale concentrazione,
e Anche argomento a leggero e un poco po di taglio
potere avere un effetto.
Cosa c'è Quello causa è il aggregazione di il proteina frammentazione.
Esso potere causa i cambiamenti in il profili di addebito,
quale potere poi simulare il rilegatura e potenza di il molecola.
Quella potevo essere causato per isomerizzazione, ossidazione, e un quantità Di Più.
Loro sono fragile poco cose, ma anche noi bisogno a mantenere un occhio
su il stabilità a Fare Sicuro essi sono sicuro e efficace.
Uno strada di analizzare, cercare, guardare a il stabilità è da assoggettamento a un numero
di temperature accelerate e prendendo vari volta punti.
Questi lungo termine studi di stabilità potere andare su in cinque anni.
Esso potere prendere su a 60 mesi.
Questi volere essere di più vero volta dati.
Il procedura è estremamente risorsa intensivo.
In ogni volta punto,
noi potere utilizzo un varietà di analitica come come HPLC, massa spettrometria,
così essenzialmente separare il impurità lontano da il principale Prodotto si,
quelli che potevo causa il i problemi
e poi quantificare libero massa spettrometria,
piace dispersione o appena UV profili si.
Noi potere separato di carica, taglia, o [non udibile 00:03:21].
Entro Quello cinque anni,
quando erano raccolta Quello dati, un quantità potere accadere in quelli cinque anni.
Noi potevo avere meglio sviluppi in il produzione o il formulazione.
Fa Quello significare Quello noi avere a ripetere
Quello cinque- anno ciclo ancora a ottenere il stabilità dati?
Corto Rispondere è no.
Che cosa noi potere fare come un alternativa è Guarda a accelerato loro stabilità studi.
Questi sono di più breve termine studi, così noi potere applicare Quello di più esagerato
accelerato degradazione temperature e noi potere utilizzo più corto volta periodi.
Nel un questione di mesi e anni, noi potere adesso Guarda a un questione di giorni,
così noi potere andare da Sette a 14 a 28 giorni.
Questo tecnica è comunemente applicato in un piccolo spazio molecolare,
ma non così molto in il grande Bisonte super spazio,
perché di il piccolo molecola spazio.
Essi coinvolgere un quantità di compresse e solido formulazioni,
e è solo di partenza a tendenza di successo
in il biografia arma industria insieme a di più liquido formulazioni.
Nel termini di il stabilità modellazione,
noi base nostro dati usando Equazioni cinetiche di Arrhenius
Quello potere essere entrambi lineare e esponenziale insieme a rispetto a volta.
Questi sono semi- empirico equazioni
basato su il fisico natura.
Per esempio, accelerando
è Se c'è un nucleazione punto per aggregazione,
esso potevo causa un esponenziale crescita.
Al contrario, quando tu Guarda a decelerando, quando là potevo essere un Vota limiti in fare un passo,
esso potevo causa un Lento crescita in il degradazione, anche.
Tutti di questi Modelli sono montato e eseguita su un adatto qualità valutazione
attraverso evasione informazione criterio, ma anche noi potere stabilire
fiducia intervalli come bene usando il bootstrap tecniche.
Questo è dove Davide Burnham a Pega Analitica.
Lui è lavorato da vicino insieme a assistente Clancy
su sviluppando un JSL sceneggiatura o un JMP aggiungere per noi scienziati a utilizzo in un laboratorio.
Solo andando a dare tu un Presto dimostrazione di il componente aggiuntivo JMP si.
Se io potere Uscita.
Nel corso nostro ASM studia è tu raccogliere il tuo dati,
e ovviamente tu mettere esso in un JMP tavolo.
Nel questo esempio, erano analizzare, cercare, guardare a il taglia esclusione dati,
così erano analizzare, cercare, guardare a il monumento percentuale, il aggregato, e frammento.
Che cosa noi avuto è un JMP aggiungere Quello volere dare noi il raccordo.
Se io appena rapidamente aprire esso su.
Voi andare attraverso un serie di passi, quindi tu potere Selezionare il genere di Prodotto.
Nel termini di piccolo modulare spazio, dove sono condotta
insieme a solido tavoletta formulazione,
tu potevo utilizzo un modello basato su Aspirina, quale è di più di un approccio generico,
o un generico tavoletta dove è di più romanzo e diverso a Aspirina.
Ma per noi in biofarmaceutica,
perché è tutti liquido formazioni, noi Guarda a il generico liquido.
Erano buoni. Bene.
Dentro in il dati,
così appena Quello dati tavolo io mostrato tu prima,
tu potere anche fare un Presto controllo di qualità dai un'occhiata.
È appena un fantasia dai un'occhiata Quello tutto combacia,
e garantire Quello Tutto quanto è hunky-d ory,
o tu potere appena rimuovere esso e sostituiscilo insieme a un nuovo dati tavolo.
Il più faticoso parte di questo Componente aggiuntivo JMP è a in realtà incontro il colonne su.
Nel termini di il monomero, e aggregati, e frammenti,
quelli sono il impurità Quello erano interessato a modello.
Bene mettere quelli in il impurità colonne, così come la corrispondenza
tutti il Altro importante aspetti come come il tempo, temperatura, pH,
e anche lotto quale è qualche cosa Quello potevo essere di importanza.
Se tu avere un molecola Quello ha diverso quantità rilasci
e tu volere a vedere Se tutti il tuo molti sono coerente,
questo è uno attrezzo Quello tu potevo eventualmente utilizzare
a garantire Quello il tuo molti di quantità variabilità è coerente.
Al così a Chiedi è Se tu avere specifiche,
così Se noi avere un oro obbiettivo di avendo non più del 5 per cento di calo
in monomero,
così erano facendo 100 meno il monomero in questo Astuccio.
Ma in termini di aggregato, noi avere no di più di tre per cento,
e per frammento, no di più di due per cento.
Nel termini di il modello opzioni, noi potere Selezionare tutti il Modelli
Quello noi voglio adattare e valutare e anche Selezionare appena a un generico
temperatura e pH tu vorrei guardare.
Voi potere scegliere Quello dopo su come bene.
Quella potere essere flessibile,
e anche il diverso varianti come la temperatura solo,
e temperatura, e pH.
a Salva analizzare, cercare, guardare a raccordo il dati stessi,
tu potere o andare per un Presto modalità, quale potevo essere un Due- minuto Presto adatto,
quale non lo farà essere come preciso come può essere il lungo termine modalità.
Ma a Salva tu tutti da analizzare, cercare, guardare a Filatura ruota di Morte,
Io ho già adatto il dati e poi noi potere andare dritto in esso.
Noi potere adatto tutti il Modelli.
Una volta esso carichi su, infine, tu potere avere un sovrastante Visualizza
di il predizione profilatori di ogni genere di modello quello è stato montato e valutato.
Voi potere vedere Quello alcuni avere un fiducia
Quello la zona poco po più ampia e alcuni sono un poco po più stretto,
quindi può essere l'uno o l'altro
il modello non lo fa riflettere molto bene in esso o esso potevo essere sovradimensionato.
Per scienziati, noi potere poi scavare in selezionando il candidato modello.
Questo è dove è basato su il bayesiano informazione criterio.
Scuse.
Voi potere anche Guarda a quelli Due criteri e vedere quale uno è di più adeguata.
Quella tu potere utilizzo il far cadere fuori uso a vedere
come il modello si adatta in con il effettivo previsto i valori.
Quindi Ultimo ma non meno, Se noi guarda a
quando tu Selezionare il preferito modello, questo potere dare tu il sovrascrivere in...
Qui tu andare.
Voi potere manualmente oltrepassare quale modello lo faresti piace a scegliere.
Ma anche, qui in profilatore di previsione,
è tu potere Selezionare il condizioni tu volevo piace e estrapolare da esso.
Al di là il uno mese periodo,
puoi estrapolare tutti il strada su a due anni,
e tu potere vedere come esso tariffe in termini di suo stabilità.
Uno Ultimo cosa a Inserisci è bootstrap tecniche.
Se tu volere per trovare il controllo di come il bootstrap è Lavorando
e a ottenere di più preciso modellazione di il intervalli di confidenza,
tu potere semplicemente fare Quello a ogni di il tuo impurità.
Fiducia esso non a lavoro.
Bene, volta a completamento. È fatto.
Bene.
Voi potere vedere Quello tu potere Guarda in esso in un grande dettaglio.
Bene.
Torniamo alla presentazione.
Li scambieremo.
Bene. Bene essere andando in nostro primo argomento di studio,
quale è analizzare, cercare, guardare a il stabilità di nostro formulazioni.
Essi giocare a un importante ruolo in droghe in generale.
Essi, non solo appena aiutare biofarmaci
in termini di stabilizzante il proteina durante Deposito o produzione,
ma anche esso potere aiuto aiuto il droga consegna quando sottoposto a un paziente.
Formulazioni contenere molti componenti, così sono chiamata eccezioni.
Questi sono generalmente inattivo componenti all'interno del prodotto farmaceutico stesso
ma essi atto come un stabilizzatore, così essi potevo essere il tamponi,
alcuni amino acidi, stabilizzatori, tensioattivi conservanti, m ioni etali, e sali.
Ma in termini di il formulazione sviluppo,
tu potere schermo molti di il eccipienti per trovare la formulazione ideale
e tu potere utilizzo design e esperimenti, e sta entrando in un altro argomento.
Ma uno strada a test e dimostrare Quello il tuo formulazione finale
adatto il scopo è di facendo stabilità test.
I nostri Astuccio studia, noi abbiamo guardato a tre diverso pH di formulazione
per questo monoclonale carta geografica,
e noi stressato loro a temperature elevate.
Noi guardato a il nostro ASM studia da volta zero tutti il strada fino a 28 giorni
e analizzato loro attraverso taglia esclusione.
UN S tu potere vedere, è il stesso frammento del Aggiunta JMP in,
così tu potere vedere come il Modelli sono essendo montato,
ma anche il estrapolazione da il profilatore di previsione
a vedere come il monitoraggio stabilità tariffe.
quando noi Guarda a il lun omero e aggregato, tu potere vedere noi potere prendere predizioni
da Quello predizione profilatore a 5, 25, 35, 40
o Anche Altro temperature.
Ma entro Quello modello, abbiamo un valore N1,
e che può riflettere su come veloce il degradazione è,
o in acido o di base pH.
Che cosa noi fondare è un meno valore.
Esso ha Più veloce degradazione in acido pH.
Noi fondare Quello là era un più alto rischio di basso pH piuttosto di un più alto uno.
I nostri prossimo Astuccio studia, quale è su un tendenza simile,
è analizzare, cercare, guardare a un diverso m onoclonale anticorpo,
dove noi utilizzo la sua stabilità ASM studia su a 28 giorni.
Insieme a Quello stesso molecola, noi avevo alcuni dati storici,
quale avevo cinque anni di valore di stabilità dati.
Che cosa noi fatto è appena presa il dati di entrambi gli studi
e mettere loro in Componente aggiuntivo JMP e vedere come essi confrontare.
Che cosa tu potere vedere è evidenziato in verde,
tu potere vedere Quello Quello è il modello predizione.
Nel il parte inferiore è lungo termine studia, il vero volta studia.
Nel blu, tu potere vedere Quello il i valori se la cava abbastanza bene.
Quindi in rosso è il fiducia intervalli.
Essi incontro su piuttosto bene, quale è Buona.
Ma uno di il aspetti negativi a ASM perché è il breve termine studia,
Se tu Guarda a il grafici si, essi sembrare a essere piuttosto lineare.
Invece in vero volta dati, essi sembrare a essere un po di più curvo e esponenziale.
Ma in termini di ottenere Quello
dati Indietro e Quello in realtà predizione, è piuttosto Buona.
Quella potevo aiuto insieme a alcuni formulazione immediata
lavoro di sviluppo Quello tu bisogno a fare
piuttosto di aspettare per lungo termine stabilità dati,
Malato passaggio esso su il Davide.
Grazie mille, Paolo.
di Paul dato un esempio di come noi potevo essere analizzare, cercare, guardare a lungo studio a termine
stabilità predizioni basato su un mesi di valore di dati.
Che cosa noi avere intenzione a fare benchè
hai intenzione? a design il tuo formulazione
in ordine a colpo un certo minimo soglia per stabilità volta speso.
Nel questo Astuccio, che cosa noi bisogno a fare è avere una formulazione fissa
e erano poi provando a utilizzo questo tecnica a trovare fuori
che cosa periodo di volta fa il Prodotto stare entro un dispositivo per ogni soglia,
e perciò che cosa fare lineare in termini di come lungo noi potere presa questo Materiale?
Il materiale in corso domanda è Materiale che è stato generato
nel corso il focoso produttore di il bio terapeutico.
Essenzialmente insieme a questo, hai avuto unità diversa operazioni,
quale sono collegato in serie.
Che cosa accade è il tuo completare operazione a volume
e poi dipendente su schemi di turni o utilizzazione di il tuo facilità,
esso Maggio essere un Astuccio Quello tu volere a avere buchi in tra diverso unità operazioni
in un strada in modo da regolare tempi di il tuo processi.
Uno di il chiave cose Quello noi bisogno di avere qui
è a sapere Quello Se erano presa nostro Materiale
in tra il funzionamento dell'unità,
cos'è il massimo periodo di volta noi presa esso per Materiale
[non udibile 00:14:57]?
Il strada Quello noi normalmente Guarda a fare questo è noi avere un complotto, qualche cosa piace Quello,
su il inferiore Giusto mano lato,
dove noi appena
presa il materiale un mese in un piccolo scala studia
e appena fare ripetuto misure analitiche
di nostro Prodotto qualità interesse a vedere come cambia
e se esso cascate entro tolleranze.
Nel questo Astuccio, tu potere vedere Quello erano analizzare, cercare, guardare per totale 100 percento
terminato volta su il X- asse.
Nel tutti casi, è cadente entro quelli rosso bande,
così noi potere dire è [non udibile 00:15:32] criteri Quello noi sono dopo.
Che cosa erano analizzare, cercare, guardare a fare in questo studia
è noi erano piuttosto di analizzare, cercare, guardare al standard condizioni
Quello volevo essere esclusivamente il standard condizioni
Quello il Materiale potevo essere tenuto a, affinché volevo essere 40 gradi C.
Esso era refrigerato o circa 25 gradi C,
così Camera temperatura.
Che cosa erano analizzare, cercare, guardare a fare è a avere parallelo studi eseguita
a 30, 35, e 40 gradi C, ma solo per un settimana,
e poi vedere Se Quello alto temperatura dati potevo essere Usato a prevedere
il basso temperatura dati.
Che cosa noi abbiamo avuto in questo vetrino è noi abbiamo avuto
un pochi istantanee da il dati Quello abbiamo raccolto,
quale ha stato visualizzato entro il grafico costruttore.
Il persona il pannello scatola su il sinistra mano lato, hai avuto il dati riflessa
a cinque gradi C e il colonne in là rappresentare
Materiale In arrivo da diverso unità operazioni.
Ogni riga corrisponde
a un particolare modulo di analitica quello è essendo dedotto.
Per esempio, se misuri il concentrazione
di il livello di [non udibile 00:16:38] specie.
Su il Giusto mano lato, noi abbiamo poi avuto il equivalente dati
per equivalente unità operazioni e analisi,
ma appena un più alto temperatura.
Solo facendo di base complotto piace questo,
il primo cosa noi potere vedere è Quello il generale tendenze
sembrare a essere coerente.
Se noi erano a Guarda a il viola trame,
in questo Astuccio, tu potere vedere Quello il primo colonna,
così il primo unità operazione, abbiamo un discendente dritto linea,
invece il secondo e Terzo unità operazioni, tu avere un lieve aumentare.
Qualitativamente, esso sembra piuttosto promettente in Quello un aumentare in temperatura
non lo è causando qualunque i cambiamenti a il generale tendenze Quello erano osservando.
Nel termini di un di più positivo predizione,
questo è dove noi poi iniziò a utilizzo il ASM aggiungere.
Nel questo Astuccio, che cosa noi abbiamo fatto è che abbiamo preso
il 30, 35, e 43 gradi C dati e noi poi utilizzo Quello trasmettitore modello.
Nel termini di il modello po qualità,
tu potere vedere da il previsto contro la trama reale
in il centro che appare a adatto piuttosto bene,
così quello è rassicurante.
Se tu Guarda a il modello si adatta in il tavolo su il superiore lato sinistro,
noi potere vedere Quello il modello adatto insieme a il più basso BIC punto
insieme a [non udibile 00:17:57] modello.
Questo studia era Quello noi no avere pH come un variabile.
Quello è perché il BIC punto per entrambi sono uguali,
perché erano essenzialmente rimozione Quello parametro.
Il lineare genetico modello
e il esterno lineare modello sono essenzialmente equivalente.
Che cosa noi abbiamo poi fatto è utilizzo questo dati ad alta temperatura
a adatto questo cinetico modello e determinare cosa questi cinetici parametri volevo essere,
così è K 1 e K2
in il cinetico equazione, mostrare n su il parte inferiore sinistra di il vetrino.
Noi abbiamo poi cambiato il temperatura valore in Quello a cinque e 25 gradi C
e Tentativo a prevedere che cosa livello di degradazione lo faremmo aspettare
a Quello temperatura e oltre un più a lungo periodo di volta.
Questo è cos'è mostrato su il Giusto mano lato.
Noi avere il rosso Linee corrispondente a predizioni da questo equazione
basato su il alto temperatura dati,
e quello è quindi inserirsi nel sperimentale dati
a temperature più basse appena a vedere come Buona il predizione è.
Nel questo Astuccio, tu potere vedere Quello in realtà il predizioni
appare a essere piuttosto Buona.
Esso dà tu causa di comfort in questo Astuccio.
A volte, Tuttavia,
noi si accorse Quello questo non lo era sempre il Astuccio.
Nel questo esempio, ancora,
insieme a il alto temperature, noi abbiamo stato capace a adatto...
Ho Buona modello raccordi quale sono previsto contro vestibilità effettiva
è piuttosto forte.
Nel questo Astuccio, Tuttavia, il modello adatto ha stato
stipulato a essere il migliore, in questo Astuccio, è il accelerando Collegare modello,
così indicando Quello il reazione aliquote ottenere Più veloce terminato volta.
Noi poi applicare il stesso procedura a questo impostare di dati e noi cominciare provando
a modello che cosa volevo essere succedendo a inferiore temperature.
Noi potere inizio a vedere che la previsione è un poco po irregolare.
Nel realtà, il aumentare in
il livello di questo particolare purezza era abbastanza lineare.
Il modello era predire Quello esso era inizio a sopravvalutare.
È piuttosto un drasticamente alto volta punti.
io indovinare uno cosa quello è importante a orso in mente insieme a questo
sei tu anche bisogno a avere un incorporato livello di argomento questione
conoscenza quando applicando questi tipo di tecnica tecniche anche.
Voi bisogno a avere il equilibrio
tra cos'è il migliore statistico modello in termini di adattamento,
ma anche cos'è il più fisicamente rappresentante di il tipo di sistema
Quello erano condotta insieme a.
Nel termini di argomento questione conoscenza,
altro cosa quello è un la zona dov'è importante entro questa tecnica
è il selezione di il temperatura Quello tu può utilizzare in questo studio
e il temperatura allineare Quello sei andando a Guarda a.
C'è Due motivi per questo, e hai avuto competere forze.
È preferibile a utilizzo come alto temperatura più possibile
perché Quello significa Quello il reazioni in superato un Più veloce Vota.
Uno di il questioni Quello noi spesso incontro con questo tipo di studio
è Quello a basso temperature,
fortunatamente per noi, erano Spesso condotta insieme a prodotti quale sono piuttosto stabile.
Ma il inerente problema insieme a Quello è quando sei provando a utilizzo
piuttosto breve volta, piuttosto limitato volta serie dopo
in ordine a misurare questi i cambiamenti, tu Spesso fine su ottenere catturato
in il rumore e il tuo segnale a rumore rapporto finisce su essendo piuttosto basso.
Quello è cos'è essendo dimostrato entro questi trame.
Il trame a il sinistra mano lato, sono un cinetico Vota si adatta, o ridotto trame.
Che cosa tu tipicamente aspettare è Quello un interamente temperatura guidato il comportamento,
lo faresti avere dritto linea.
Se tu Guarda a il superiore sinistra complotto, tu potere vedere Quello quello è il Astuccio.
Noi abbiamo avuto il primo quattro blu punti, quale sono formando dritto linea.
Quella corrisponde a 40, 25 gradi C.
Attraverso tutti di quelli temperature,
noi abbiamo avuto interamente temperatura prevenire Quello il comportamento.
Ma poi il cinque gradi C punto
su il Giusto mano lato di Quello complotto appare a essere spento.
Ma quando tu tuffo in il dati e trovare fuori se questo era
perché esso era non a disposizione in Quello temperatura dipendenza,
Se tu Guarda a il equivalente complotto su il Giusto mano pannello,
tu poi inizio a vedere Quello in realtà perché c'è così molto rumore in il dati
Quello è di più di un raccordo problema piuttosto che un mancata corrispondenza problema.
Se tu erano a Guarda a il pendenza di, dire, uno di quelli rosso linea, blu linea,
nonostante il fatto Quello il intercetta può essere diverso,
essi potere facilmente adatto Quello dati perché c'è appena anche molto rumore
in il dati a veramente essere capace a completamente capire quale uno dovrebbe essere applicato.
Nel termini di generale conclusione, benchè, io pensare che cosa questo è
per questo progetto noi abbiamo stato capace a dimostrare è Quello JMP si
ha un numero di potente strumenti integrati
e con un sacco di conoscenza di Linguaggio di script JMP
o qualcuno chi potere fare questo per tu, quelli potere essere compilato
in alcuni modulo di utente pacchetto amichevole, quale potere poi essere Usato
per piuttosto complesso analisi, che lo fa accessibile a più utenti.
È anche dimostrato Quello di esibendosi statistico si adatta a semi-empirico Modelli,
noi abbiamo in realtà avuto un quantità di benefici tangibili da ciò
e Quello erano capace a Fare predizioni di il futuro
quale in il passato, noi abbiamo non stato capace a fare,
e potenzialmente, in modo significativo ridurre le nostre tempistiche
in termini di identificare le passività insieme a particolare droga prodotti.
Francamente, questo anche dimostra
il importanza Quello tu non posso essere in le zone come come questo.
Voi non posso fare affidamento esclusivamente su statistico Modelli.
Voi anche avere a incorporare con il tuo argomento questione conoscenza.
Provare e lavoro fuori quale statistico modello
o cinetico modello, qualunque cosa esso potrebbe essere, è il più adeguata
alla situazione hai avuto, e poi quale di quelli è il migliore adatto.
Nel termini di ringraziamenti anche per aver ricevuto molto di questo lavoro
ha stato basato su carta originale,
quale è venuto fuori di GSK di D su Clancy, Neil, Rachele, Martino, John.
Questo ha stato esteso, quindi a bioterapeutico collocamento.
Anche noi grazie Giorgio e A n / A
per il fornitura dati quale ha stato Usato costruire questo progetto,
e Ricky e G ary per il progetto approvazione
[non udibile 00:24:20].
