こんにちは、そこには。 私はポールテイラー。
私はデビッドヒルトン。
うん、良いなれ話しているにあなたについて予測する分子安定性
でバイオ医薬品美容用製品を使用してJMP。
良いダイビング真っ直ぐの中へそれ。
おお、はい。
1つものに言及はただある少し叫びます-外
にこれ紙それはされた出版された、だからドンクランシーGSKの、
どれのほとんどのの仕事もっているされたベースのの上。
ただ導入何私たちはする。
だった一部のバイオ医薬品プロセス研究、
そしてだったベースのでスティーブニッジインイギリスで私たちの研究& D本部。
だったの橋間
発見そしてのCMC段階、それで、化学、製造、コントロール。
それするだろうなれの階段
の中への臨床的試練そしてまたの実際のリリースのの薬。
私たちは持っている三つ主要側面。
私たちは見てでの細胞。
私たちはは探しているに向かって現像あるコマーシャル細胞ライン、
の分子自体による表現する開発可能、革新的な分子
そしてのプロセスで条項のリスクを取り除くの製造業そして処理
精製側面私たちの製造のために施設。
ただ概要はに見る
なぜする私たちは必要に勉強の安定性の抗体製剤？
どうやってする私たちは評価の製品配合安定性？
の概要ののASM JMP加えるそれ私たちは持っている、
そしての価値のを使用してそのようなモデリングアプローチとともに場合勉強します。
ただに繰り返すバイオ医薬品について、
それでこれらは全て薬分子それはタンパク質-に基づいています。
のほとんど一般あなたはそうしますおそらく知る全てですこれらワクチンからCOVID、
だから彼らは全てベースのの上抗体そして他のタンパク質。
これらはとても壊れやすい分子。
の安定性できるなれ影響を受けによるあるバラエティの要因
間に製造、交通機関、そしてストレージの彼ら。
要因そのようなとしての温度、
のpHできた原因劣化ののタンパク質。
の集中ののタンパク質自体できる持っているある重要なインパクト。
の塩に使用、の塩タイプ、平の塩集中、
そして平主題にライトそしてある少し少しの剪断
できる持っているの効果。
なに？それ原因はの集計ののタンパク質断片化。
それできる原因変化での充電プロファイル、
どれのできるそれから影響するのバインディングそして効力のの分子。
それできたなれ引き起こされた異性化によって、酸化、そしてある多くもっと。
彼らは壊れやすい少しもの、しかしまた私たちは必要に保つの目
の上の安定性に作るもちろん彼らはは安全そして効果的です。
1つ方法の探しているでの安定性によってです対象とするにある番号
の加速温度そして取る様々な時間ポイント。
これら長期安定性の研究できる行く上の中へ五年。
それできる取る上に60数か月。
これら意思なれもっと本物時間データ。
の手順は非常にリソース集中的な。
でそれぞれ時間ポイント、
私たちはできる使用あるバラエティの分析そのようなとしてHPLC、質量分光分析、
本質的に分離するの不純物離れてからの主要製品自体、
それらのものできた原因の問題
そしてそれから定量化する無料質量分光分析、
のように散乱またはただ紫外線プロフィール自体。
私たちはできる別による充電、サイズ、または[聞き取れない 00:03:21]。
内でそれ五年、
いつだった集まるそれデータ、ある多くできる起こるでそれらの五年。
私たちはできた持っているより良い発展での製造業またはの配合。
するそれ平均それ私たちは持っているに繰り返す
それ五-年サイクルまたに得るの安定性データ？
短い答えはいいえ。
何私たちはできるするとしての代替は見てで加速された彼らの安定性勉強します。
これらはもっと短い学期勉強、それで私たちはできる適用するそれもっと誇張された
加速された劣化温度そして私たちはできる使用短い時間期間。
である案件の月そして年、私たちはできる今見てである案件の日々、
それで私たちはできる行くからセブンに14に28日々。
これ技術は一般的に小さな分子空間に適用され、
しかしないそれで多くのでの大きいバイソン素晴らしい空間、
なぜならのの小さい分子空間。
彼らは関与するある多くの錠剤そして固体製剤、
そしてそののみ起動にヒットトレンド
での伝記アルマ業界ともっと液体製剤。
で条項のの安定性モデリング、
私たちはベース私たちのデータを使用してアレニウスの運動方程式
それできるなれ両方線形そして指数関数的と尊敬に時間。
これらは半経験的な方程式
ベースのの上の物理的な自然。
のために例、加速する
はもしあるよある核形成ポイントのために集計、
それできた原因の指数関数的成長。
逆に、いつあなた見てで減速し、いつそこにはできたなれあるレート限界でステップ、
それできた原因ある遅い成長での劣化、あまりにも。
全てのこれらモデルはフィットしたそして実行されましたの上あるフィット品質評価
を通して回避情報基準、しかしまた私たちはできる確立する
自信間隔として良いブートストラップを使用するテクニック。
これはどこデビッドバーナムでペガ分析。
彼は働いた密接にとドンクランシー
の上現像あるJSL脚本またはあるJMP加えるのために私たち科学者に使用である研究室
ただ行くに与えるあなたある素早いデモンストレーションのJMP アドイン自体。
もし私できる出口。
その間私たちのASM勉強はあなた集めるあなたのデータ、
そして明らかにあなた置くそれの中へあるJMPテーブル。
でこれ実例、だった探しているでのサイズ除外データ、
それでだった探しているでの記念碑割合、の集計し、断片。
何私たちは得たはあるJMP加えるそれ意思与える私たちのフィッティング。
もし私ただ素早く開けるそれ上。
あなた行くを通してあるシリーズのステップ、だからあなたはできる選択するのタイプの製品。
で条項の小さいモジュラー空間、彼らはどこにいるのか取引する
と固体タブレット配合、
あなたできた使用あるモデルベースのの上アスピリン、どれのはもっとのある一般的なアプローチ、
またはあるジェネリックタブレットどこそのもっと小説そして違うにアスピリン。
しかしのために私たちでバイオ医薬品、
なぜならその全て液体フォーメーション、私たちは見てでのジェネリック液体。
よかったです。 わかった。
内部でのデータ、
それでただそれデータテーブル私示したあなた以前、
あなたできるまたするある素早い品質管理チェック。
そのただあるファンシーチェックそれすべてが一致しており、
そして確実にそれすべてはハンキーDオリー、
もしくは、あなたできるただ取り除くそれそして交換してくださいとある新しいデータテーブル。
のほとんど激しい一部のこれJMPアドインはに実はマッチの列上。
で条項ののモノマー、集合体と断片、
それらのはの不純物それだった興味があるにモデル。
良い置くそれらのでの不純物列、およびマッチング
全ての他の重要側面そのようなとしての時間、温度、pH、
そしてまたバッチどれのは何かそれできたなれの重要性。
もしあなた持っているある分子それもっている違う多くリリース
そしてあなた欲しいに見るもし全てあなたのたくさんは一貫性のある、
これは1つ道具それあなたできたおそらく使用します
に確保するそれあなたのたくさんの多く変動性は一貫性のある。
アルそれでに聞くはもしあなた持っている仕様、
それでもし私たちは持っているある金目標の持っている5パーセント以下の下落
でモノマー、
それでだったやってる100マイナスのモノマーでこれ場合。
しかしで条項の集計、私たちは持っているいいえもっとよりも3パーセント、
そしてのために断片、いいえもっとよりも2パーセント。
で条項ののモデルオプション、私たちはできる選択する全てのモデル
それ私たちは適合して評価したいそしてまた選択するただであるジェネリック
温度そしてpHあなた見てみたいと思います。
あなたできる選ぶそれ後での上として良い。
それできるなれフレキシブル、
そしてまたの違うバリエーション気温のようにのみ、
そして温度、そしてpH。
に保存探しているでフィッティングのデータそのもの、
あなたできるどちらか行くのためにある素早いモード、どれのできたなれある二-分素早いフィット、
どれのしませんなれとして正確なとして多分の長さ学期モード。
しかしに保存あなた全てから探しているで紡糸車輪の死、
私はすでにフィットのデータそしてそれから私たちはできる行く真っ直ぐの中へそれ。
私たちはできるフィット全てのモデル。
一度それ負荷上、最終的に、あなたできる持っているの包括的なビュー
のの予測プロファイラーのそれぞれタイプのモデルそれはされたフィットしたそして評価されました。
あなたできる見るそれいくつかの持っているある自信
それエリア少し少しより広いそしていくつかは少し少しよりきつく、
だからそれはどちらでもよい
のモデルしません反映するとても良いでそれまたはそれできたなれ過剰適合。
のために科学者、私たちはできるそれから掘り下げるの中へ選択するの候補者モデル。
これはどこそのベースのの上のベイジアン情報基準。
申し訳ございません。
あなたできるまた見てでそれらの二基準そして見るどれの1つはもっと適切な。
それあなたできる使用の落とす下に見る
どうやってのモデル合うでとともに実際の予測された価値観。
それから最後しかしない少しでも、もし私たちは見る
いつあなた選択するの好ましいモデル、これできる与えるあなたの上書き...
ここあなた行く。
あなたできる手動でオーバーライドどれのモデルあなたはそうするだろうのようにに選ぶ。
しかしまた、ここで予測プロファイラー、
はあなたできる選択するの条件あなたするだろうのようにそして外挿するからそれ。
超えての1つ月期間、
推定することができます全ての方法上2年まで、
そしてあなたできる見るどうやってそれ運賃で条項のその安定性。
1つ最後ものに追加はブートストラップテクニック。
もしあなた欲しいを見つけるためにコントロールのどうやってのブートストラッピングは働く
そしてに得るもっと正確なモデリングのの信頼区間、
あなたできる単にするそれにそれぞれのあなたの不純物。
信頼それないに仕事。
わかった、時間に完了。 その終わり。
わかった。
あなたできる見るそれあなたできる見ての中へそれである素晴らしい詳細。
わかった。
プレゼンテーションに戻ります。
これらを交換していきます。
わかった。 良いなれ行くの中へ私たちの初めケーススタディ、
どれのは探しているでの安定性の私たちの製剤。
彼らは遊ぶの重要役割で薬物で一般的な。
彼らは、ないのみただ助けるバイオ医薬品
で条項の安定化するのタンパク質間にストレージまたは製造、
しかしまたそれできるヘルプ援助の薬配達いつ対象となったにある忍耐強い。
製剤含む多くのコンポーネント、だから彼らは呼ばれた例外。
これらは一般的に非活性コンポーネント医薬品自体の中に
しかし彼らは活動としてあるスタビライザー、それで彼らはできたなれのバッファー、
いくつかのアミノ酸、安定剤、界面活性剤防腐剤、メートルエタールイオン、および塩。
しかしで条項のの配合発達、
あなたできる画面多くののの理想的な配合を見つけるための賦形剤
そしてあなたできる使用デザインそして実験、そしてそれは別の話題になります。
しかし1つ方法にテストそして証明するそれあなたの最終配合
フィットの目的はによるやってる安定性テスト中。
私たちの場合勉強、私たちは持っています見たで三つ違うpHの配合
のためにこれモノクローナル地図、
そして私たちはストレスを感じたそれらを高温で使用します。
私たちは見たで私たちのASM勉強から時間ゼロ全ての方法28日まで
そして分析された彼らを通してサイズ除外。
あsあなたできる見る、そのの同じスニペットのJMP 追加で、
それであなたできる見るどうやってのモデルはいる装着された、
しかしまたの外挿からの予測プロファイラー
に見るどうやっての監視安定性運賃。
いつ私たちは見てでの月オメルと骨材、あなたできる見る私たちはできる取る予測
からそれ予測プロファイラーで5、25、35、40
または平他の気温。
しかし内でそれモデル、 N1 値があります。
そしてができる反映するの上どうやって速いの劣化は、
どちらかで酸性のまたは基本的なpH。
何私たちは見つかったはあるマイナス価値。
それもっているもっと早く劣化で酸性のpH。
私たちは見つかったそれそこにはだったあるより高い危険の低いpHそれよりもよりもあるより高い1つ。
私たちの次場合勉強、どれのはの上ある同様の傾向、
は探しているである違うメートルオンクローン性抗体、
どこ私たちは使用ASMの安定性勉強上に28日々。
とそれ同じ分子、私たちは持っていたいくつかの履歴データ、
どれの持っていた五年価値の安定性データ。
何私たちはしたはただ取られたの両方の研究からのデータ
そして置く彼らの中へJMPアドインそして見るどうやって彼らは比較する。
何あなたできる見るは緑色で強調表示されている、
あなたできる見るそれそれはのモデル予測。
での底は長さ学期勉強、の本物時間勉強。
で青、あなたできる見るそれの価値観かなり順調です。
それからで赤はの自信間隔。
彼らはマッチ上とてもいいですね、どれのは良い。
しかし1つのの欠点にASMなぜならそのの短い学期勉強、
もしあなた見てでのグラフ自体、彼らは思われるになれとても線形。
一方で本物時間データ、彼らは思われるになれある少しもっと曲がったそして指数関数的。
しかしで条項の取得それ
データ戻るそしてそれ実は予測、そのとても良い。
それできたヘルプといくつかの即時配合
開発作業それあなた必要にする
それよりもよりも待ってのために長期安定性データ、
病気合格それの上のデビッド。
ありがとう、ポール。
ポールさんの与えられたの例のどうやって私たちはできたなれ探しているに長さ学期末学習
安定性予測ベースのの上ある月の価値のデータ。
何私たちは意図するにするけれど
つもりですかにデザインあなたの配合
で注文に打つあるある最小しきい値のために安定性時間過ごした。
でこれ場合、何私たちは必要にするは決まった配合を持っている
そしてだったそれから試していますに使用これ技術に探す外
何期間の時間するの製品滞在する内であるデバイスのためにそれぞれしきい値、
そしてしたがって何する直線的な意味でのどうやって長さ私たちはできる所有これ材料？
の入っている材料質問は材料それは生成された
その間のダッシュメーカーののバイオ治療的な。
本質的にはとこれ、あなたは得た別の単位オペレーション、
どれのはリンクされたでシリーズ。
何起こるはあなたの完了ボリューム操作
そしてそれから依存しての上シフトパターンまたは利用のあなたの施設、
それ5月なれある場合それあなた欲しいに持っている穴で間違うユニットオペレーション
である方法するために規制するタイミングのあなたのプロセス。
1つのの鍵ものそれ私たちはここにある必要があります
はに知るそれもしだったホールディング私たちの材料
で間のユニット操作、
何ですかの最大期間の時間私たちは所有それのために材料
[聞き取れない 00:14:57]?
の方法それ私たちは通常は見てにするこれは私たちは持っているあるプロット、何かのようにそれ、
の上のより低い右手側、
どこただ
所有素材ある月である小さい規模勉強
そしてただする繰り返された分析測定
の私たちの製品品質興味に見るどうやってそれは変わる
そしてかどうかそれ落ちる内で公差。
でこれ場合、あなたできる見るそれだった探しているのために合計100パーセント
以上時間の上のバツ-軸。
で全てケース、その落下内でそれらの赤バンド、
それで私たちはできる言うその[聞き取れない 00:15:32]基準それ私たちはは後。
何だった探しているにするでこれ勉強
は私たちはだったそれよりもよりも探しているで標準条件
それするだろうなれ独占的にの標準条件
それの材料できたなれ開催で、となることによってするだろうなれ40℃。
それだった冷蔵または約25度C、
それで部屋温度。
何だった探しているにするはに持っている平行研究実行されました
30歳、35歳、そして40 ℃、しかしのみのためにある週、
そしてそれから見るもしそれ高い温度データできたなれ使用済みに予測する
の低い温度データ。
何私たちは持っています得たでこれ滑り台は私たちは持っています得た
ある少しスナップショットからのデータそれ私たちが集めた、
どれのもっているされた視覚化された内でのグラフビルダー。
の人のパネル箱の上の左手側、あなたは得たのデータ反映された
で5度Cそしての列でそこには代表する
材料到来から違うユニットオペレーション。
それぞれ行対応する
にある特定の形状の分析それはいる差し引かれます。
のために例、測ったらの集中
ののレベルの[聞き取れない 00:16:38]種。
の上の右手側、私たちは持っていますそれから得たの同等データ
のために同等ユニットオペレーションそして分析、
しかしただあるより高い温度。
ただやってる基本的なプロットのようにこれ、
最初もの私たちはできる見るはそれの一般的なトレンド
思われるになれ一貫性のある。
もし私たちはだったに見てでの紫プロット、
でこれ場合、あなたできる見るそれの初めカラム、
それでの初めユニット手術、私たちは持っています降順真っ直ぐライン、
一方の2番そして三番目ユニットオペレーション、あなた持っているあるわずかな増加。
定性的には、それ見た目とても有望なでそれの増加で温度
そうではありません原因となるどれでも変化にの一般的なトレンドそれだった観察すること。
で条項のあるもっとポジティブ予測、
これはどこ私たちはそれから始まったに使用のASM加える。
でこれ場合、何私たちは持っています完了しました。
の30、 35、そして43度Cデータそして私たちはそれから使用それ送信機モデル。
で条項ののモデル少し品質、
あなたできる見るからの予測された実際のプロットとの比較
での中心それが現れるということにフィットとても良い、
それでそれは安心する。
もしあなた見てでのモデル合うでのテーブルの上の上左側、
私たちはできる見るそれのモデルフィットとの最低ビックスコア
と[聞き取れない 00:17:57] モデル。
これ勉強だったそれ私たちはしませんでした持っているpHとしてある変数。
それはなぜのビックスコアのためにそれはどちらも同じであり、
なぜならだった本質的に削除するそれパラメータ。
の線形遺伝的モデル
そしての外部の線形モデルは本質的に同等。
何私たちは持っていますそれから終わりは使用これ高温データ
にフィットこれ運動的なモデルそして決定する何この運動力パラメーターするだろうなれ、
それでそのK 1とK2
での運動的な方程式、見せるオンですの底左のの滑り台。
私たちはそれからかわったの温度価値でそれに五そして25 ℃
そして試すに予測する何レベルの劣化結婚した期待する
でそれ温度そして、より長いです期間の時間。
これは何ですか示されているの上の右手側。
私たちは持っているの赤行対応するに予測からこれ方程式
に基づくの高い温度データ、
そしてそれは次に、実験的なデータ
より低い温度でただに見るどうやって良いの予測は。
でこれ場合、あなたできる見るそれ実はの予測
表示されますになれとても良い。
それ与えるあなた原因の快適でこれ場合。
時々、しかし、
私たちは気づいたそれこれそうではなかったいつもの場合。
でこれ例、また、
との高い気温、私たちは持っていますされたできるにフィット...
持っている良いモデル継手どれのは予測された対実際のフィット感
はとても強い。
でこれ場合、しかし、のモデルフィットもっているされた
定められたになれの最高、でこれ場合、それは加速する接続するモデル、
それで示すそれの反応レートの取得もっと早く以上時間。
私たちはそれから適用するの同じ手順これにセットのデータそして私たちは始める試しています
にモデル何するだろうなれハプニングでより低い気温。
私たちはできる始めるに見るその予測ははある少し少し不安定な。
で現実、の増加で
のレベルのこれ特定の純度だったかなり線形。
のモデルだった予測するそれそれだった始まりに過大評価する。
そのとてもある劇的に高い時間ポイント。
私推測1つものそれは重要にクマで心とこれ
あなたなのまた必要に持っているの法人化されたレベルの主題案件
知識いつ申請中これら親切の技術テクニックまた。
あなた必要に持っているのバランス
間何ですかの最高統計的モデルでフィット感の観点から、
しかしまた何ですかのほとんど物理的に代表ののシステムの種類
それだった取引すると。
で条項の主題案件知識、
別のものそれはのエリアそれはどこですか重要内でこのテクニック
はの選択のの温度それあなたこの研究で使用できる
そしての温度範囲それあなたは行くに見てで。
あるよ二理由のためにこれ、そしてあなたは得た競争する力。
その好ましいに使用として高いできるだけ温度
なぜならそれ手段それの反応で超えたあるもっと早くレート。
1つのの問題それ私たちはこの種の研究によく遭遇します
はそれで低い気温、
幸いなことにのために私たち、だった頻繁取引すると製品どれのはとても安定した。
しかしの固有の問題とそれはいつあなたは試していますに使用
とても短い時間、とても狭い時間後シリーズ
で注文に測定これら変化、あなた頻繁終わり上取得つかまった
でのノイズそしてあなたの信号にノイズ比率終わる上いるとても低い。
それは何ですかいる実証済み内でこれらプロット。
のでプロットするの左手側、キネティックですレートフィットします、または削減プロット。
何あなた通常期待するはそれ完全に温度駆動される行動、
あなたはそうするだろう持っている真っ直ぐライン。
もしあなた見てでの上左プロット、あなたできる見るそれそれはの場合。
私たちは得たの初め四青ポイント、どれのは形にする真っ直ぐライン。
それ対応するに40、 25度C.
横切って全てのそれらの気温、
私たちは持っています得た全体的に温度防止するそれ行動。
しかしそれからの五度Cポイント
の上の右手側のそれプロット表示されますになれオフ。
しかしいつあなたダイビングの中へのデータそして探す外かどうかこれだった
なぜならそれだったない利用可能でそれ温度依存、
もしあなた見てでの同等プロットの上の右手パネル、
あなたそれから始めるに見るそれ実はなぜならあるよそれで多くのノイズでのデータ
それそのもっとのあるフィッティング問題それよりもあるミスマッチ問題。
もしあなただったに見てでの勾配の、言う、 1つのそれらの赤ライン、青ライン、
にもかかわらずの事実それのインターセプトできる違う、
彼らはできる簡単にフィットそれデータなぜならあるよただあまりにも多くのノイズ
でのデータに本当になれできるに完全に理解するどれの1つすべきなれ適用済み。
で条項の一般的な結論、けれど、私考える何これは
のためにこれプロジェクト私たちは持っていますされたできるに実演するはそれJMP自体
があります番号の強力な組み込みツール
そしてたくさんの知識のJMP スクリプト言語
または誰か誰ができるするこれのためにあなた、それらのできるなれ編集済み
でいくつかの形状のユーザーフレンドリーなパッケージ、どれのできるそれからなれ使用済み
のためにとても複雑な分析、それはそれを作るアクセス可能なにほとんどユーザー。
そのまた実証済みそれによる演奏する統計的に適合する半経験的モデル、
私たちは持っています実は得たある多くのそこから得られる具体的なメリット
そしてそれだったできるに作る予測についての未来
どれのでの過去、私たちは持っていますないされたできるにする、
そして潜在的に、大幅タイムラインを短縮する
で条項の負債の特定と特定の薬製品。
率直に言って、これはまた実演する
の重要性それあなたできないなれで地域そのようなとしてこれ。
あなたできない頼る独占的にの上統計的モデル。
あなたまた持っているに組み込むあなた自身のもので主題案件知識。
試すそして仕事外どれの統計的モデル
または運動的なモデル、何でもそれかもしれないなれ、はのほとんど適切な
状況に合わせてあなたは得た、そしてどれのそれらのはの最高フィット。
で条項のこの仕事にも多くの貢献をしていただきましたことを感謝します
もっているされたオリジナルの論文に基づいて、
どれの来た外のGSKによるDクランシーについては、ニール、レイチェル、マーティン、ジョン。
これもっているされた延長された、それで生物療法用設定。
私達も感謝ジョージとAな
のために供給するデータどれのもっているされた使用済み構築するこれプロジェクト、
そしてリッキーとGアリのためにのプロジェクト承認
[聞き取れない 00:24:20]。
