Hola, allá. Soy Pablo Taylor.
Soy David Hilton.
Sí, Bueno ser hablando a tú acerca de prediciendo molécula estabilidad
en biofarmacéutico aceutico productos usando JMP.
Bien bucear derecho en él.
Oh, Sí.
Uno cosa a mencionar es justo a pequeño gritar- afuera
a este papel eso es estado publicado, entonces don clancy de GSK,
cual mayoría de el trabajar tiene estado basado en.
Solo para introducir qué nosotros hacer.
Eran parte de biofarmacéutico proceso investigación,
y eran basado en Stevenage en Reino Unido en nuestro R& D sede.
Eran el puente entre
descubrimiento y el CMC fase, entonces la química, fabricación, control.
Eso haría ser el paso a paso
en el clínico ensayos y también el actual liberar de el medicamento.
Nosotros tener tres principal aspectos.
Nosotros mirar en el células.
Nosotros son mirando hacia desarrollando a comercial celúla línea,
el molécula sí mismo por expresando desarrollable, innovador moléculas
y el proceso en términos de eliminar riesgos el fabricación y Procesando
purificación aspectos para nuestra fabricación instalación.
Justo una visión general es a ver
por qué hacer nosotros necesidad a estudiar el estabilidad de anticuerpo formulaciones?
Cómo hacer nosotros evaluar el producto formulación ¿estabilidad?
El descripción general de el MAPE JMP complemento eso tenemos,
y el valor de usando tal modelado enfoques con el caso estudios.
Justo a reiterar sobre bioterapéutica,
entonces estos son todo droga moléculas eso son proteína- basado.
El mayoría común tu lo harás probablemente saber son todos estos vacunas de COVID-19,
entonces son todo basado en anticuerpos y otras proteínas.
Estos son muy frágil moléculas.
El estabilidad poder ser influenciado por a variedad de factores
durante el fabricar, transporte, y almacenamiento de a ellos.
Factores semejante como el temperatura,
el pH podría causa degradación de el proteína.
El concentración de el proteína sí mismo poder tener a significativo impacto.
El sales a usar, el sal tipo, incluso el sal concentración,
y incluso sujeto a luz y a pequeño poco de cortar
poder tener un efecto.
Qué eso causa es el agregación de el proteína fragmentación.
Él poder causa cambios en el perfiles de carga,
cual poder entonces afectar el vinculante y potencia de el molécula.
Eso podría ser causado por isomerización, oxidación, y a lote más.
Ellos son frágil pequeño cosas, pero también nosotros necesidad a mantener un ojo
en el estabilidad a hacer seguro ellos son seguro y eficaz.
Uno forma de mirando en el estabilidad es por sometiendo a a número
de temperaturas aceleradas y tomando varios tiempo puntos.
Estos a largo plazo estudios de estabilidad poder ir arriba en cinco años.
Él poder llevar arriba a 60 meses.
Estos voluntad ser más real tiempo datos.
El procedimiento es extremadamente recurso intensivo.
En cada tiempo punto,
nosotros poder usar a variedad de analítica semejante como HPLC, masa espectrometría,
tan esencialmente separando el impurezas lejos de el principal producto sí mismo,
los que podría causa el problemas
y entonces cuantificando gratis masa espectrometría,
como dispersión o justo ultravioleta perfiles sí mismo.
Nosotros poder separado por cargar, tamaño, o [inaudible 00:03:21].
Dentro eso cinco años,
cuando eran reunión eso datos, a lote poder suceder en aquellos cinco años.
Nosotros podría tener mejor desarrollos en el fabricación o el formulación.
Hace eso significar eso nosotros tener a repetir
eso cinco- año ciclo de nuevo a conseguir el estabilidad ¿datos?
Corto respuesta es No.
Qué nosotros poder hacer como un alternativa es mirar en acelerado su estabilidad estudios.
Estos son más corto término estudios, entonces nosotros poder aplicar eso más exagerado
acelerado degradación temperaturas y nosotros poder usar corta tiempo períodos.
En a asunto de meses y años, nosotros poder ahora mirar en a asunto de días,
entonces nosotros poder ir de Siete a 14 a 28 días.
Este técnica es comúnmente aplicado en un espacio molecular pequeño,
pero no entonces mucho en el grande Bisonte súper espacio,
porque de el pequeño molécula espacio.
Ellos involucrar a lote de tabletas y sólido formulaciones,
y es solo a partir de a tendencia de éxito
en el biografia arma industria con más líquido formulaciones.
En términos de el estabilidad modelado,
nosotros base nuestro datos usando Ecuaciones cinéticas de Arrhenius
eso poder ser ambos lineal y exponencial con respeto a tiempo.
Estos son semi- empírico ecuaciones
basado en el físico naturaleza.
Para ejemplo, acelerador
es si hay a nucleación punto para agregación,
él podría causa un exponencial crecimiento.
En cambio, cuando tú mirar en desacelerando, cuando allá podría ser a tasa límites en paso,
él podría causa a lento crecimiento en el degradación, también.
Todo de estos modelos son equipado y realizado en a adaptar calidad evaluación
a través de evasión información criterio, pero también nosotros poder establecer
confianza intervalos como Bueno usando arranque técnicas.
Este es dónde David Burnham en pega Analítica.
Él es trabajó cercanamente con Don clancy
en desarrollando a jsl guion o a JMP complemento para a nosotros científicos a usar en a laboratorio.
Justo yendo a dar tú a rápido demostración de el complemento JMP sí mismo.
Si I poder salida.
Durante nuestro MAPE estudiar es tú recolectar su datos,
y obviamente tú poner él en a JMP mesa.
En este instancia, eran mirando en el tamaño exclusión datos,
entonces eran mirando en el Monumento porcentaje, el agregado, y fragmento.
Qué nosotros consiguió es a JMP complemento eso voluntad dar a nosotros el adecuado.
Si I justo rápidamente abierto él arriba.
Tú ir a través de a serie de pasos, vos tambien poder seleccionar el tipo de producto.
En términos de pequeño modular espacio, donde estan relación comercial
con sólido tableta formulación,
tú podría usar a modelo basado en Aspirina, cual es más de a enfoque genérico,
o a genérico tableta dónde es más novedoso y diferente a Aspirina.
Pero para a nosotros en biofarmacéutica,
porque es todo líquido formaciones, nosotros mirar en el genérico líquido.
Estamos bien. Bueno.
Adentro en el datos,
entonces justo eso datos mesa I presentado tú más temprano,
tú poder también hacer a rápido control de calidad controlar.
Es justo a elegante controlar eso todo coincide,
y asegurar eso todo es hunky-d oria,
o tu poder justo eliminar él y reemplázalo con a nuevo datos mesa.
El mayoría agotador parte de este complemento JMP es a de hecho fósforo el columnas arriba.
En términos de el monómero, y agregados, y fragmentos,
aquellos son el impurezas eso eran interesado a modelo.
Bien poner aquellos en el impureza columnas, además de hacer coincidir
todo el otro importante aspectos semejante como el tiempo, temperatura, pH,
y también lote cual es algo eso podría ser de importancia.
Si tú tener a molécula eso tiene diferente lote lanzamientos
y tú desear a ver si todo su lotes son coherente,
este es uno herramienta eso tú podría posiblemente usar
a asegurar eso su lotes de lote variabilidad es coherente.
Alabama entonces a preguntar es si tú tener especificaciones,
entonces si nosotros tener a oro objetivo de teniendo no más del 5 por ciento de caída
en monómero,
entonces eran haciendo 100 menos el monómero en este caso.
Pero en términos de agregar, nosotros tener No más que tres por ciento,
y para fragmento, No más que dos porciento.
En términos de el modelo opciones, nosotros poder seleccionar todo el modelos
eso nosotros quiero encajar y evaluar y también seleccionar justo en a genérico
temperatura y pH tú quisiera mirar.
Tú poder elegir eso más tarde en como Bueno.
Eso poder ser flexible,
y también el diferente variantes como la temperatura solo,
y temperatura, y pH.
A ahorrar mirando en adecuado el datos en sí,
tú poder cualquiera ir para a rápido modo, cual podría ser a dos- minuto rápido adaptar,
cual no ser como preciso como tal vez el largo término modo.
Pero a ahorrar tú todo de mirando en hilado rueda de muerte,
He ya adaptar el datos y entonces nosotros poder ir derecho en él.
Nosotros poder adaptar todo el modelos.
Una vez él cargas arriba, eventualmente, tú poder tener un global vista
de el predicción perfiladores de cada tipo de modelo eso es estado equipado y evaluado.
Tú poder ver eso alguno tener a confianza
eso área pequeño poco más amplio y algunos son un pequeño poco más apretado,
entonces puede ser cualquiera
el modelo no reflejar muy Bueno en él o él podría ser sobreajustado.
Para científicos, nosotros poder entonces ahondar en seleccionando el candidato modelo.
Este es dónde es basado en el bayesiano información criterio.
Disculpas.
Tú poder también mirar en aquellos dos criterios y ver cual uno es más adecuado.
Eso tú poder usar el gota abajo a ver
cómo el modelo encaja en con el actual predicho valores.
Entonces último pero no el menos, si nosotros mira a
cuando tú seleccionar el privilegiado modelo, este poder dar tú el anular en...
Aquí tú ir.
Tú poder a mano anular cual modelo tu lo harías como a elegir.
Pero también, aquí en perfilador de predicción,
es tú poder seleccionar el condiciones tú haría como y extrapolar de él.
Más allá de el uno mes período,
puedes extrapolar todo el forma arriba a dos años,
y tú poder ver cómo él tarifas en términos de es estabilidad.
Uno último cosa a agregar es oreja técnicas.
Si tú desear para encontrar el control de cómo el arranque es laboral
y a conseguir más preciso modelado de el intervalos de confianza,
tú poder simplemente hacer eso a cada de su impurezas.
Confianza él no a trabajar.
Bueno, tiempo a terminación. Es hecho.
Bueno.
Tú poder ver eso tú poder mirar en él en a excelente detalle.
Bueno.
Volvemos a la presentación.
Cambiaremos estos.
Bueno. Bien ser yendo en nuestro primero caso de estudio,
cual es mirando en el estabilidad de nuestro formulaciones.
Ellos jugar un importante role en drogas en general.
Ellos, no solo justo Ayudar biofarmacias
en términos de estabilizando el proteína durante el almacenamiento o fabricar,
pero también él poder ayuda ayuda el droga entrega cuando sometido a a paciente.
Formulaciones contener muchos componentes, entonces son llamado excepciones.
Estos son generalmente inactivo componentes dentro del propio producto farmacéutico
pero ellos acto como a estabilizador, entonces ellos podría ser el amortiguadores,
alguno aminado ácidos, estabilizadores, tensioactivos conservantes, metro iones metálicos y sales.
Pero en términos de el formulación desarrollo,
tú poder pantalla muchos de el excipientes para encontrar la formulación ideal
y tú poder usar diseño y experimentos, y eso es entrar en un tema diferente.
Pero uno forma a prueba y probar eso su formulación final
adaptar el objetivo es por haciendo estabilidad pruebas.
Nuestro caso estudiar, hemos miró en tres diferente pH de formulación
para este monoclonal mapa,
y nosotros estresado ellos a temperaturas elevadas.
Nosotros miró en nuestra MAPE estudiar de tiempo cero todo el forma hasta 28 días
y analizado a ellos a través de tamaño exclusión.
A s tú poder ver, es el mismo retazo del complemento JMP en,
entonces tú poder ver cómo el modelos son ser equipado,
pero también el extrapolación de el perfilador de predicción
a ver cómo el supervisión estabilidad tarifas.
Cuando nosotros mirar en el lun ómero y agregado, tú poder ver nosotros poder llevar predicciones
de eso predicción perfilador en 5, 25, 35, 40
o incluso otro temperaturas.
Pero dentro eso modelo, tenemos un valor N1,
y eso puede reflejar en cómo rápido el degradación es,
cualquiera en ácido o básico pH.
Qué nosotros encontró es a menos valor.
Él tiene más rápido degradación en ácido pH.
Nosotros encontró eso allá era a más alto riesgo de bajo pH bastante que a más alto uno.
Nuestro próximo caso estudiar, cual es en a tendencia similar,
es mirando en a diferente m onoclonal anticuerpo,
dónde nosotros usar su estabilidad ASM estudiar arriba a 28 días.
Con eso mismo molécula, nosotros tenía algunos datos históricos,
cual tenía cinco años valer de estabilidad datos.
Qué nosotros hizo es justo tomado el datos de ambos estudios
y poner a ellos en complemento JMP y ver cómo ellos comparar.
Qué tú poder ver es resaltado en verde,
tú poder ver eso eso es el modelo predicción.
En el abajo es largo término estudiar, el real tiempo estudiar.
En azul, tú poder ver eso el valores le va bastante bien.
Entonces en rojo es el confianza intervalos.
Ellos fósforo arriba bastante bien, cual es bien.
Pero uno de el desventajas a MAPE porque es el corto término estudiar,
si tú mirar en el graficos sí mismo, ellos parecer a ser bastante lineal.
Mientras en real tiempo datos, ellos parecer a ser a poco más curvo y exponencial.
Pero en términos de conseguir eso
datos atrás y eso de hecho predicción, es bastante bien.
Eso podría ayuda con alguno formulación inmediata
trabajo de desarrollo eso tú necesidad a hacer
bastante que esperar para a largo plazo estabilidad datos,
Enfermo aprobar él en el David.
Muchas gracias Pablo.
pablo dado un ejemplo de cómo nosotros podría ser mirando a largo estudio termino
estabilidad predicciones basado en a meses valer de datos.
Qué nosotros pretender a hacer aunque
¿Tienes la intención? a diseño su formulación
en orden a golpear a cierto mínimo límite para estabilidad tiempo gastado.
En este caso, qué nosotros necesidad a hacer es tener una formulación fija
y eran entonces intentando a usar este técnica a encontrar afuera
qué período de tiempo hace el producto permanecer dentro a dispositivo para cada límite,
y por lo tanto qué hacer lineal en términos de cómo largo nosotros poder sostener este ¿material?
El material que se encuentra en pregunta es material eso ha sido generado
durante el apuesto fabricante de el biografía terapéutico.
Esencialmente con este, tienes consiguió unidad diferente operaciones,
cual son vinculado en serie.
Qué sucede es su completo operación de volumen
y entonces dependiente en patrones de cambio o utilización de su instalación,
él puede ser a caso eso tú desear a tener agujeros en entre diferente unidad operaciones
en a forma con el fin de regular tiempos de su proceso.
Uno de el llave cosas eso nosotros necesito tener aquí
es a saber eso si eran tenencia nuestro material
en entre el unidad de operación,
qué el máximo período de tiempo nosotros sostener él para material
[inaudible 00:14:57]?
El forma eso nosotros normalmente mirar a hacer este es nosotros tener a trama, algo como eso,
en el más bajo bien mano lado,
donde estamos justo
sostener el material a mes en a pequeño escala estudiar
y justo hacer repetido mediciones analíticas
de nuestro producto calidad interés a ver cómo cambia
y si él caídas dentro tolerancias.
En este caso, tú poder ver eso eran mirando para total 100 por ciento
encima tiempo en el X- eje.
En todo casos, es descendente dentro aquellos rojo bandas,
entonces nosotros poder decir es [inaudible 00:15:32] criterios eso nosotros son después.
Qué eran mirando a hacer en este estudiar
es nosotros eran bastante que mirando en el estándar condiciones
eso haría ser exclusivamente el estándar condiciones
eso el material podría ser sostuvo en, de modo que haría ser 40 grados centígrados.
Él era refrigerado o aproximadamente 25 grados C,
entonces habitación temperatura.
Qué eran mirando a hacer es a tener paralelo estudios realizado
a los 30, 35, y 40 grados C, pero solo para a semana,
y entonces ver si eso alto temperatura datos podría ser usado a predecir
el bajo temperatura datos.
Qué hemos consiguió en este deslizar es hemos consiguió
a pocos instantáneas de el datos eso nosotros colectamos,
cual tiene estado visualizado dentro el grafico constructor.
El persona el panel caja en el izquierda mano lado, tienes consiguió el datos reflejado
en cinco grados C y el columnas en allá representar
material próximo de diferente unidad operaciones.
Cada fila corresponde
a a particular forma de analítica eso es ser deducido.
Para ejemplo, si mides el concentración
de el nivel de [inaudible 00:16:38] especies.
En el bien mano lado, hemos entonces consiguió el equivalente datos
para equivalente unidad operaciones y análisis,
pero justo a más alto temperatura.
Justo haciendo básico trama como este,
la primera cosa nosotros poder ver es eso el general tendencias
parecer a ser coherente.
Si nosotros eran a mirar en el púrpura parcelas,
en este caso, tú poder ver eso el primero columna,
entonces el primero unidad operación, tenemos un descendiendo derecho línea,
mientras el segundo y tercero unidad operaciones, tú tener a leve aumentar.
Cualitativamente, él aspecto bastante prometedor en eso un aumentar en temperatura
no es causando cualquier cambios a el general tendencias eso eran observando.
En términos de a más positivo predicción,
este es dónde nosotros entonces comenzó a usar el MAPE complemento.
En este caso, qué hemos hecho es que hemos tomado
el 30, 35, y 43 grados C datos y nosotros entonces usar eso transmisor modelo.
En términos de el modelo poco calidad,
tú poder ver de el predicho versus trama real
en el centro que aparece a adaptar bastante Bueno,
entonces eso es tranquilizador.
Si tú mirar en el modelo encaja en el mesa en el arriba lado izquierdo,
nosotros poder ver eso el modelo adaptar con el más bajo BIC puntaje
con [inaudible 00:17:57] modelo.
Este estudiar era eso nosotros no tener pH como a variable.
Eso es por qué el BIC puntaje para ambos son iguales,
porque eran esencialmente eliminando eso parámetro.
El lineal genético modelo
y el externo lineal modelo son esencialmente equivalente.
Qué hemos entonces hecho es usar este datos de alta temperatura
a adaptar este cinético modelo y determinar ¿Qué estas cinéticas? parámetros haría ser,
entonces es k 1 y K2
en el cinético ecuación, espectáculo n en el abajo izquierda de el deslizar.
hemos entonces cambió el temperatura valor en eso a cinco y 25 grados C
y intentar a predecir qué nivel de degradación casarse esperar
en eso temperatura y más de un más extenso período de tiempo.
Este es qué mostrado en el bien mano lado.
Nosotros tener el rojo líneas correspondiente a predicciones de este ecuación
Residencia en el alto temperatura datos,
y eso es luego encajar en el experimental datos
a temperaturas más bajas justo a ver cómo bien el predicción es.
En este caso, tú poder ver eso de hecho el predicciones
aparece a ser bastante bien.
Él da tú causa de comodidad en este caso.
A veces, sin embargo,
nosotros observó eso este no fue siempre el caso.
En este ejemplo, de nuevo,
con el alto temperaturas, hemos estado capaz a adaptar...
Tener bien modelo guarniciones cual son predicho versus ajuste real
es bastante fuerte.
En este caso, sin embargo, el modelo adaptar tiene estado
estipulado a ser el mejor, en este caso, es el acelerador conectar modelo,
entonces indicando eso el reacción tarifas conseguir más rápido encima tiempo.
Nosotros entonces aplicar el mismo procedimiento a esto colocar de datos y nosotros comenzar intentando
a modelo qué haría ser sucediendo en más bajo temperaturas.
Nosotros poder comenzar a ver que la predicción es a pequeño poco errático.
En realidad, el aumentar en
el nivel de este particular pureza era equitativamente lineal.
El modelo era prediciendo eso él era comienzo a sobreestimar.
Es bastante a drásticamente alto tiempo puntos.
I adivinar uno cosa eso es importante a oso en mente con este
Eres tu también necesidad a tener un incorporado nivel de sujeto asunto
conocimiento cuando aplicando estos amable de técnica técnicas también.
Tú necesidad a tener el balance
entre qué el mejor estadístico modelo en términos de ajuste,
pero también qué el mayoría físicamente representante de el tipo de sistema
eso eran relación comercial con.
En términos de sujeto asunto conocimiento,
otro cosa eso es un área donde esta importante dentro esta tecnica
es el selección de el temperatura eso tú puede utilizar en este estudio
y el temperatura rango eso estás yendo a mirar en.
hay dos razones para este, y tienes consiguió compitiendo efectivo.
Es preferible a usar como alto temperatura lo más posible
porque eso medio eso el reacciones en excedido a más rápido tasa.
Uno de el asuntos eso nosotros A menudo me encuentro con este tipo de estudio.
es eso en bajo temperaturas,
afortunadamente para a nosotros, eran a menudo relación comercial con productos cual son bastante estable.
Pero el inherente problema con eso es cuando estás intentando a usar
bastante corto tiempo, bastante angosto tiempo serie mas tarde
en orden a medida estos cambios, tú a menudo fin arriba conseguir atrapó
en el ruido y su señal a ruido relación termina arriba ser bastante bajo.
Eso es qué ser demostrado dentro estos parcelas.
El parcelas en el izquierda mano lado, son cinéticos tasa encaja, o reducido parcelas.
Qué tú típicamente esperar es eso un enteramente temperatura impulsado comportamiento,
tu lo harías tener derecho línea.
Si tú mirar en el arriba izquierda trama, tú poder ver eso eso es el caso.
hemos consiguió el primero cuatro azul puntos, cual son formando derecho línea.
Eso corresponde a 40, 25 grados C.
Al otro lado de todo de aquellos temperaturas,
hemos consiguió enteramente temperatura previniendo eso comportamiento.
Pero entonces el cinco grados C punto
en el bien mano lado de eso trama aparece a ser apagado.
Pero cuando tú bucear en el datos y encontrar afuera si este era
porque él era no disponible en eso temperatura dependencia,
si tú mirar en el equivalente trama en el bien mano panel,
tú entonces comenzar a ver eso de hecho porque hay entonces mucho ruido en el datos
eso es más de a adecuado asunto en vez de a discordancia asunto.
Si tú eran a mirar en el degradado de, decir, uno de aquellos rojo línea, azul línea,
a pesar de el hecho eso el intercepta puede ser diferente,
ellos poder fácilmente adaptar eso datos porque hay justo también mucho ruido
en el datos a en realidad ser capaz a completamente entender cual uno debería ser aplicado.
En términos de general conclusión, aunque, I pensar qué este es
para este proyecto hemos estado capaz a demostrar es eso JMP sí mismo
tiene un número de poderoso herramientas incorporadas
y con una gran cantidad de conocimiento de lenguaje de secuencias de comandos JMP
o alguien OMS poder hacer este para tú, aquellos poder ser compilado
en alguno forma de usuario paquete amigable, cual poder entonces ser usado
para bastante complejo análisis, lo que lo hace accesible a mayoría usuarios.
Es también demostrado eso por ejecutando estadístico se adapta a semiempírico modelos,
hemos de hecho consiguió a lote de beneficios tangibles de eso
y eso eran capaz a hacer predicciones acerca de el futuro
cual en el pasado, hemos no estado capaz a hacer,
y potencialmente, significativamente reducir nuestros plazos
en términos de identificar pasivos con particular droga productos.
Francamente, esto también demuestra
el importancia eso tú no poder ser en áreas semejante como este.
Tú no poder confiar exclusivamente en estadístico modelos.
Tú también tener a incorporar contigo mismo sujeto asunto conocimiento.
Intentar y trabajar afuera cual estadístico modelo
o cinético modelo, lo que él podría ser, es el mayoría adecuado
a la situación tienes consiguió, y luego cual de aquellos es el mejor adaptar.
En términos de reconocimientos como también por recibir mucho de este trabajo
tiene estado basado en un artículo original,
cual vino afuera de GSK por D en clancy, neil, raquel, Martín, John.
Este tiene estado extendido, entonces un bioterapéutico configuración.
Nosotros también agradecer jorge y a n / A
Para el abastecimiento datos cual tiene estado usado para construir este proyecto,
y ricky y g ario para el proyecto aprobación
[inaudible 00:24:20].
