Hola, allí. Yo soy Pablo Taylor.
Yo soy David Hilton.
Si, bien ser hablando para usted sobre prediciendo molécula estabilidad
en biofarmacéutica aceutica productos utilizando JMP.
Bien bucear derecho dentro eso.
Oh, si.
Una cosa para mencionar es sólo a poco gritar- fuera
para esta papel eso es estado publicado, así que don Clancy de GSK,
cual más de los trabajo posee estado establecido en.
Solo para introducir qué nosotros hacer.
Eran parte de biofarmacéutica proceso investigación,
y fueron establecido en Stevenage en Reino Unido en nuestro R& D sede.
Eran los puente Entre
descubrimiento y los CMC fase, así que la química, fabricación, control.
Que haría ser los paso a paso
dentro los clínico juicios y además los real liberar de los medicamento.
Nosotros tener Tres principal aspectos.
Nosotros Mira en los células.
Nosotros están mirando hacia desarrollando a comercial célula línea,
los molécula sí mismo por expresando desarrollable, innovador moléculas
y los proceso en condiciones de eliminación de riesgos los fabricación y Procesando
purificación aspectos para nuestra fabricación instalaciones.
Sólo una visión general es para ver
por qué hacer nosotros necesitar para estudio los estabilidad de anticuerpo formulaciones?
Cómo hacer nosotros evaluar los producto formulación ¿estabilidad?
los visión de conjunto de los MAPE JMP complemento que tenemos,
y los valor de utilizando tal modelado enfoques con el caso estudios.
Sólo para reiterar sobre bioterapéutica,
así que estos están todos droga moléculas que están proteína- establecido.
los más común lo harás probablemente saber son todos estas vacunas desde COVID-19,
por lo que son todos establecido en anticuerpos y otras proteínas.
Estas están muy frágil moléculas.
los estabilidad lata ser influenciado por a variedad de factores
durante el fabricar, transporte, y almacenamiento de ellos.
factores tal como los temperatura,
los pH pudo porque degradación de los proteína.
los concentración de los proteína sí mismo lata tener a significativo impacto.
los sales para utilizar, los sal escribe, incluso los sal concentración,
y incluso tema para luz y a poco poco de cortar
lata tener un efecto.
Qué que porque es los agregación de los proteína fragmentación.
Eso lata porque cambios en los perfiles de carga,
cual lata luego afectar los Unión y potencia de los molécula.
Que pudo ser causado por isomerización, oxidación, y a lote más.
Son frágil poco cosas, pero además nosotros necesitar para mantenerse un ojo
en los estabilidad para hacer Por supuesto ellos están a salvo y eficaz.
Una manera de mirando en los estabilidad es por sometiendo para a número
de temperaturas aceleradas y tomando varios hora puntos.
Estas a largo plazo estudios de estabilidad lata ir arriba dentro cinco años.
Eso lata llevar arriba para 60 meses.
Estas voluntad ser más verdadero hora datos.
los procedimiento es extremadamente recurso intensivo.
En cada hora punto,
nosotros lata utilizar a variedad de analítica tal como HPLC, masa espectrometría,
tan esencialmente separando los impurezas fuera desde los principal producto sí mismo,
los que pudo porque los problemas
y luego cuantificando gratis masa espectrometría,
me gusta dispersión o sólo ultravioleta perfiles sí mismo.
Nosotros lata separar por cargar, Talla, o [inaudible 00:03:21].
Dentro de que cinco años,
Cuándo fueron reunión que datos, a lote lata suceder en esos cinco años.
Nosotros pudo tener mejor desarrollos en los fabricación o los formulación.
Lo hace que significar que nosotros tener para repetir
que cinco- año ciclo otra vez para obtener los estabilidad ¿datos?
Pequeño responder es no.
Qué nosotros lata hacer como un alternativa es Mira en acelerado sus estabilidad estudios.
Estas están más pequeño término estudios, entonces nosotros lata aplicar que más exagerado
acelerado degradación temperaturas y nosotros lata utilizar más corto hora períodos.
En a importar de meses y años, nosotros lata ahora Mira en a importar de días,
entonces nosotros lata ir desde Siete para 14 para 28 días.
Esta técnica es comúnmente aplicado en un espacio de molécula pequeña,
pero no entonces mucho en los grande Bisonte súper espacio,
porque de los pequeña molécula espacio.
Ellos involucrar a lote de tabletas y sólido formulaciones,
y es solamente a partir de para golpe de tendencia
en los bioph armas industria con más líquido formulaciones.
En condiciones de los estabilidad modelado,
nosotros base nuestro datos utilizando Ecuaciones cinéticas de Arrhenius
que lata ser ambas cosas lineal y exponencial con respeto para hora.
Estas están semi- empírico ecuaciones
establecido en los físico naturaleza.
Para ejemplo, acelerador
es si hay a nucleación punto por agregación,
eso pudo porque un exponencial crecimiento.
Por el contrario, Cuándo usted Mira en desaceleración, Cuándo allí pudo ser a calificar limites en paso,
eso pudo porque a lento crecimiento en los degradación, también.
Todos de estas modelos están equipado y realizado en a encajar calidad evaluación
a través de evasión información criterio, pero además nosotros lata establecer
confianza intervalos como bien usando arranque tecnicas
Esta es donde David Burnham en pega Analítica.
Él es trabajó cercanamente con Don Clancy
en desarrollando a JSL texto o a JMP complemento por nosotros científicos para utilizar en a laboratorio.
Sólo yendo para dar usted a rápido demostración de el complemento JMP sí mismo.
Si I lata Salida.
Durante nuestro MAPE estudio es usted recolectar tu datos,
y obviamente usted poner eso dentro a JMP mesa.
En esta ejemplo, fueron mirando en los Talla exclusión datos,
entonces fueron mirando en los Monumento porcentaje, los agregado, y fragmento.
Qué nosotros tiene es a JMP complemento que voluntad dar nosotros los adecuado.
Si I sólo rápidamente abierto eso arriba.
Tú ir a través de a serie de pasos, vos tambien lata Seleccione los escribe de producto.
En condiciones de pequeña modular espacio, donde estan relación comercial
con sólido tableta formulación,
usted pudo utilizar a modelo establecido en Aspirina, cual es más de a enfoque genérico,
o a genérico tableta donde es más novela y diferente para Aspirina.
Pero por nosotros en biofarmacia,
porque es todos líquido formaciones, nosotros Mira en los genérico líquido.
Estamos bien. Bueno.
En el interior en los datos,
entonces sólo que datos mesa I mostró usted más temprano,
usted lata además hacer a rápido control de calidad controlar.
Es sólo a elegante controlar que todo coincide,
y asegurar que todo es guapo-d ory,
o tu lata sólo retirar eso y reemplázalo con a nuevo datos mesa.
los más agotador parte de esta Complemento JMP es para Realmente partido los columnas arriba.
En condiciones de los monómero, y agregado, y fragmentos,
esos están los impurezas que fueron interesado para modelo.
Bien poner esos en los impureza columnas, así como hacer coincidir
todos los otro importante aspectos tal como los tiempo, temperatura, pH,
y además lote cual es algo que pudo ser de importancia.
Si usted tener a molécula que posee diferente lote lanzamientos
y usted querer para ver si todos tu un montón están consistente,
esta es una herramienta que usted pudo posiblemente usar
para garantizar que tu un montón de lote variabilidad es consistente.
Alabama entonces para pedir es si usted tener especificaciones,
entonces si nosotros tener a oro objetivo de teniendo no más del 5 por ciento de caída
en monómero,
entonces fueron haciendo 100 menos los monómero en esta caso.
Pero en condiciones de agregar, nosotros tener no más que tres por ciento,
y por fragmento, no más que dos porciento.
En condiciones de los modelo opciones, nosotros lata Seleccione todos los modelos
que nosotros quiere encajar y evaluar y además Seleccione sólo en a genérico
temperatura y pH usted quisiera mirar.
Tú lata escoger que luego en como bien.
Que lata ser flexible,
y también los diferente variantes como la temperatura solamente,
y temperatura, y pH.
Para salvar mirando en adecuado los datos en sí,
usted lata cualquiera ir por a rápido modo, cual pudo ser a dos- minuto rápido encajar,
cual no lo haré ser como preciso como quizás los largo término modo.
Pero para salvar usted todos desde mirando en hilado rueda de muerte,
He ya encajar los datos y luego nosotros lata ir derecho dentro eso.
Nosotros lata encajar todos los modelos
Una vez eso cargas arriba, finalmente, usted lata tener un general vista
de los predicción perfiladores de cada escribe de modelo eso es estado equipado y evaluado.
Tú lata ver que algunos tener a confianza
que área poco poco más amplio y algunos son un poco poco más apretado,
entonces puede ser cualquiera
los modelo no reflejar muy bien en eso o eso pudo ser sobreajustado
Para científicos, nosotros lata luego ahondar dentro seleccionando los candidato modelo.
Esta es donde es establecido en los bayesiano información criterio.
Disculpas.
Tú lata además Mira en esos dos criterio y ver cual una es más apropiado.
Que usted lata utilizar los soltar abajo para ver
cómo los modelo encaja en con el real predicho valores.
Luego último pero no menos, si nosotros mirar
Cuándo usted Seleccione los privilegiado modelo, esta lata dar usted los anular en...
Aquí usted ir.
Tú lata a mano anular cual modelo tú lo harías me gusta para escoger.
Pero además, aquí en perfilador de predicción,
es usted lata Seleccione los condiciones usted haría me gusta y extrapolar desde eso.
Más allá de los una mes período,
puedes extrapolar todos los manera arriba a dos años,
y usted lata ver cómo eso tarifas en condiciones de su estabilidad.
Una último cosa para agregar es oreja tecnicas
Si usted querer para encontrar el control de cómo los arranque es trabajando
y para obtener más preciso modelado de los intervalos de confianza,
usted lata simplemente hacer que para cada de tu impurezas
Confianza eso no para trabajo.
Okey, hora para terminación. Es hecho.
Bueno.
Tú lata ver que usted lata Mira dentro eso en a estupendo detalle.
Bueno.
Volvemos a la presentación.
Intercambiaremos estos.
Bueno. Bien ser yendo dentro nuestro primero caso de estudio,
cual es mirando en los estabilidad de nuestro formulaciones.
Ellos jugar un importante papel en drogas en general.
Ellos, no solamente sólo Ayudar biofarmacia
en condiciones de estabilizar los proteína durante el almacenamiento o fabricar,
pero además eso lata ayuda ayuda los droga entrega Cuándo sometido para a paciente.
Formulaciones Contiene muchos componentes, por lo que son llamado excepciones
Estas están generalmente inactivo componentes dentro del propio producto farmacéutico
pero ellos Actuar como a estabilizador, entonces ellos pudo ser los tampones,
algunos aminado ácidos, estabilizadores, tensioactivos conservantes, metro iones etálicos, y sales.
Pero en condiciones de los formulación desarrollo,
usted lata pantalla muchos de los excipientes para encontrar la formulación ideal
y usted lata utilizar diseño y experimentos, y eso va a otro tema.
Pero una manera para prueba y probar que tu formulación definitiva
encajar los propósito es por haciendo estabilidad pruebas.
Nuestro caso estudio, hemos miró en Tres diferente pH de formulación
por esta monoclonal mapa,
y nosotros estresado ellos a temperaturas elevadas.
Nosotros miró en nuestra MAPE estudio desde hora cero todos los manera hasta 28 días
y analizado ellos a través de Talla exclusión.
A s usted lata ver, es los mismo retazo de El complemento JMP en,
entonces usted lata ver cómo los modelos están siendo ajustado,
pero además los extrapolación desde los generador de perfiles de predicción
para ver cómo los supervisión estabilidad tarifas
Cuándo nosotros Mira en los Lun omer y agregado, usted lata ver nosotros lata llevar predicciones
desde que predicción perfilador en 5, 25, 35, 40
o incluso otro temperaturas
Pero dentro de que modelo, tenemos un valor N1,
y eso puede reflejar en cómo rápido los degradación es,
cualquiera en ácido o básico pH.
Qué nosotros fundar es a menos valor.
Eso posee más rápido degradación en ácido pH.
Nosotros fundar que allí era a más alto riesgo de bajo pH bastante que a más alto una.
Nuestro próximo caso estudio, cual es en a tendencia similar,
es mirando en a m diferente onoclonal anticuerpo,
donde nosotros utilizar su estabilidad ASM estudio arriba para 28 días.
Con que mismo molécula, nosotros tenido algunos datos históricos,
cual tenido cinco años valor de estabilidad datos.
Qué nosotros hizo es sólo tomado los datos de ambos estudios
y poner ellos dentro Complemento JMP y ver cómo ellos comparar.
Qué usted lata ver es resaltado en verde,
usted lata ver que que es los modelo predicción.
En los fondo es largo término estudio, los verdadero hora estudio.
En azul, usted lata ver que los valores le va bastante bien.
Luego en rojo es los confianza intervalos
Ellos partido arriba bastante bien, cual es bueno.
Pero una de los desventajas para MAPE porque es los pequeño término estudio,
si usted Mira en los gráficos sí mismo, ellos parecer para ser bastante lineal.
Mientras que en verdadero hora datos, ellos parecer para ser a poco más curvo y exponencial.
Pero en condiciones de consiguiendo que
datos espalda y que Realmente predicción, es bastante bueno.
Que pudo ayuda con algunos formulación inmediata
trabajo de desarrollo que usted necesitar para hacer
bastante que Espere por a largo plazo estabilidad datos,
voy a pasar eso en los David.
Muchas gracias, Pablo.
de Pablo dado un ejemplo de cómo nosotros pudo ser mirando para largo estudio a término
estabilidad predicciones establecido en a meses valor de datos.
Qué nosotros intentar para hacer aunque
¿tienes la intención? para diseño tu formulación
en pedido para golpear a cierto mínimo límite por estabilidad hora gastado.
En esta caso, qué nosotros necesitar para hacer es tener una formulación fija
y fueron luego difícil para utilizar esta técnica para encontrar fuera
qué período de hora lo hace los producto Quédate dentro de a dispositivo por cada límite,
y por lo tanto qué hacer lineal en términos de cómo largo nosotros lata sostener esta ¿material?
los el material está en pregunta es material que ha sido generado
durante los apuesto fabricante de los biografía terapéutico.
Esencialmente con esta, tienes tiene unidad diferente operaciones,
cual están vinculado en serie.
Qué sucede es tu completo operación de volumen
y luego dependiente en patrones de cambio o utilización de tu instalaciones,
eso mayo ser a caso que usted querer para tener agujeros en Entre diferente unidad operaciones
en a manera con el fin de regular tiempos de tu proceso.
Una de los llave cosas que nosotros necesito tener aquí
es para saber que si fueron tenencia nuestro material
en Entre los unidad de operación,
qué los máximo período de hora nosotros sostener eso por material
[inaudible 00:14:57]?
los manera que nosotros normalmente Mira para hacer esta es nosotros tener a trama, algo me gusta que,
en los más bajo Correcto mano lado,
donde estamos sólo
sostener el material a mes en a pequeña escala estudio
y sólo hacer repetido mediciones analiticas
de nuestro producto calidad interesar para ver cómo cambia
y ya sea eso caídas dentro de tolerancias.
En esta caso, usted lata ver que fueron mirando por total 100 por ciento
sobre hora en los X- eje.
En todos casos, es descendente dentro de esos rojo bandas,
entonces nosotros lata decir es [inaudible 00:15:32] criterios que nosotros están después.
Qué fueron mirando para hacer en esta estudio
es nosotros fueron bastante que mirando en el estándar condiciones
que haría ser exclusivamente los estándar condiciones
que los material pudo ser sostuvo en, así que eso haría ser 40 grados C.
Eso era refrigerado o aproximadamente 25 grados C,
entonces habitación temperatura.
Qué fueron mirando para hacer es para tener paralela estudios realizado
a los 30, 35, y 40 grados C, pero solamente por a semana,
y luego ver si que elevado temperatura datos pudo ser usado para predecir
los bajo temperatura datos.
Qué hemos tiene en esta diapositiva es hemos tiene
a pocos instantáneas desde los datos que nosotros colectamos,
cual posee estado visualizado dentro de los grafico constructor.
los persona los panel caja en los izquierda mano lado, tienes tiene los datos reflejado
en cinco grados C y los columnas en allí representar
material viniendo desde diferente unidad operaciones.
Cada fila corresponde
para a especial formulario de analítica eso es siendo deducido
Para ejemplo, si mides los concentración
de los nivel de [inaudible 00:16:38] especies.
En los Correcto mano lado, hemos luego tiene los equivalente datos
por equivalente unidad operaciones y análisis,
pero sólo a más alto temperatura.
Sólo haciendo básico trama me gusta esta,
el primero cosa nosotros lata ver es que los general tendencias
parecer para ser consistente.
Si nosotros fueron para Mira en los púrpura parcelas,
en esta caso, usted lata ver que los primero columna,
entonces los primero unidad operación, tenemos un descendiendo derecho línea,
mientras que los segundo y tercera unidad operaciones, usted tener a leve aumento.
Cualitativamente, eso mira bastante prometedor en que un aumento en temperatura
no es causando ninguna cambios para los general tendencias que fueron observando
En condiciones de a más positivo predicción,
esta es donde nosotros luego comenzó para utilizar los MAPE complemento
En esta caso, qué hemos hecho es que hemos tomado
los 30, 35, y 43 grados C datos y nosotros luego utilizar que transmisor modelo.
En condiciones de los modelo poco calidad,
usted lata ver desde los predicho versus trama real
en los centrar que aparece para encajar bastante bien,
entonces eso es tranquilizador
Si usted Mira en los modelo encaja en los mesa en los cima lado izquierdo,
nosotros lata ver que los modelo encajar con los más bajo BIC puntaje
con [inaudible 00:17:57] modelo.
Esta estudio era que nosotros no lo hizo tener pH como a variable.
Eso es por qué los BIC puntaje por los dos es lo mismo,
porque fueron esencialmente quitando que parámetro.
los lineal genético modelo
y los externo lineal modelo están esencialmente equivalente.
Qué hemos luego hecho es utilizar esta datos de alta temperatura
para encajar esta cinético modelo y determinar que estas cinéticas parámetros haría ser,
entonces es k 1 y K2
en los cinético ecuación, show n en los fondo izquierda de los diapositiva.
hemos luego cambió los temperatura valor en que para cinco y 25 grados C
y tratar para predecir qué nivel de degradación casarse suponer
en que temperatura y sobre un más extenso período de hora.
Esta es qué mostrado en los Correcto mano lado.
Nosotros tener los rojo líneas correspondiente para predicciones desde esta ecuación
Residencia en los elevado temperatura datos,
y eso es luego encajar en el experimental datos
a temperaturas más bajas sólo para ver cómo bien los predicción es.
En esta caso, usted lata ver que Realmente los predicciones
aparece para ser bastante bueno.
Eso da usted porque de comodidad en esta caso.
A veces, sin embargo,
nosotros notado que esta no fue siempre los caso.
En esta ejemplo, otra vez,
con los elevado temperaturas, hemos estado poder para encajar...
Tener bien modelo guarniciones cual están predicho versus ajuste real
es bastante fuerte.
En esta caso, sin embargo, los modelo encajar posee estado
estipulado para ser los mejor, en esta caso, es el acelerador conectar modelo,
entonces indicando que los reacción tasa consiguiendo más rápido sobre hora.
Nosotros luego aplicar los mismo procedimiento a esto colocar de datos y nosotros comienzo difícil
para modelo qué haría ser sucediendo en más bajo temperaturas
Nosotros lata empezar para ver que la predicción es a poco poco errático.
En realidad, los aumento en
los nivel de esta especial pureza era equitativamente lineal.
los modelo era prediciendo que eso era comenzando para sobreestimar.
Es bastante a drásticamente elevado hora puntos.
I adivinar una cosa eso es importante para oso en mente con esta
Eres tu además necesitar para tener un incorporado nivel de tema importar
conocimiento Cuándo aplicando estas tipo de técnica tecnicas además.
Tú necesitar para tener los equilibrio
Entre qué los mejor estadístico modelo en términos de ajuste,
pero además qué los más físicamente representante de los tipo de sistema
que fueron relación comercial con.
En condiciones de tema importar conocimiento,
otro cosa eso es un área donde esta importante dentro de esta tecnica
es los selección de los temperatura que usted puede usar en este estudio
y los temperatura rango que estás yendo para Mira en.
hay dos razones por esta, y tienes tiene compitiendo efectivo.
Es preferible para utilizar como elevado temperatura como sea posible
porque que medio que los reacciones en excedido a más rápido calificar.
Una de los cuestiones que nosotros encuentro a menudo con este tipo de estudio
es que en bajo temperaturas,
Afortunadamente por nosotros, fueron con frecuencia relación comercial con productos cual están bastante estable.
Pero los inherente problema con que es Cuándo estás difícil para utilizar
bastante pequeño hora, bastante estrecho hora serie más tarde
en pedido para la medida estas cambios, usted con frecuencia final arriba consiguiendo atrapó
en los ruido y tu señal para ruido proporción termina arriba siendo bastante bajo.
Eso es qué siendo demostrado dentro de estas parcelas
los parcelas en los izquierda mano lado, son una cinética calificar encaja, o reducido parcelas
Qué usted típicamente suponer es que completamente temperatura impulsado conducta,
tú lo harías tener derecho línea.
Si usted Mira en los cima izquierda trama, usted lata ver que eso es los caso.
hemos tiene los primero cuatro azul puntos, cual están formando derecho línea.
Que corresponde para 40, 25 grados C.
Al otro lado de todos de esos temperaturas,
hemos tiene enteramente temperatura previniendo que conducta.
Pero luego los cinco grados C punto
en los Correcto mano lado de que trama aparece para ser apagado.
Pero Cuándo usted bucear dentro los datos y encontrar fuera ya sea esta era
porque eso era no disponible en que temperatura dependencia,
si usted Mira en los equivalente trama en los Correcto mano panel,
usted luego empezar para ver que Realmente porque hay entonces mucho ruido en los datos
que es más de a adecuado asunto en vez de a discordancia asunto.
Si usted fueron para Mira en los degradado de, decir, una de esos rojo línea, azul línea,
A pesar de los hecho que los intercepta puede ser diferente,
ellos lata fácilmente encajar que datos porque hay sólo también mucho ruido
en los datos para De Verdad ser poder para completamente comprender cual una deberían ser aplicado.
En condiciones de general conclusión, aunque, I pensar qué esta es
por esta proyecto hemos estado poder para demostrar es que JMP sí mismo
tiene un número de poderoso herramientas integradas
y con una gran cantidad de conocimiento de Lenguaje de secuencias de comandos JMP
o alguien quién lata hacer esta por usted, esos lata ser compilado
en algunos formulario de usuario paquete amistoso, cual lata luego ser usado
por bastante complejo análisis, lo que lo hace accesible para más usuarios
Es además demostrado que por ejecutando estadístico se ajusta a semi-empírico modelos,
hemos Realmente tiene a lote de beneficios tangibles de eso
y que fueron poder para hacer predicciones sobre los futuro
cual en los pasado, hemos no estado poder para hacer,
y potencialmente, significativamente reducir nuestros plazos
en condiciones de identificación de pasivos con especial droga productos
Francamente, esto además demuestra
los importancia que usted hipocresía ser en áreas tal como esta.
Tú hipocresía confiar exclusivamente en estadístico modelos
Tú además tener para incorporar contigo mismo tema importar conocimiento.
Tratar y trabajo fuera cual estadístico modelo
o cinético modelo, lo que eso puede que ser, es los más apropiado
a la situación tienes tiene, y luego cual de esos es los mejor encajar.
En condiciones de Agradecimientos como también recibir mucho de este trabajo.
posee estado basado en un artículo original,
cual llegó fuera de GSK por D en Clancy, neil, Raquel, Martín, Juan.
Esta posee estado extendido, entonces un bioterapéutico ajuste.
Nosotros también gracias jorge y un n / A
Para el abastecimiento datos cual posee estado usado para construir esta proyecto,
y Ricky y G. ario por los proyecto aprobación
[inaudible 00:24:20].
