皆さんこんにちは。
まず、ディスカバリーサミット委員会に感謝します
あなたに作品を紹介する可能性を私に与えてくれて
私たちは私のチームで
分割プロット設計プラットフォームの実装
革新的な添加剤の精製を研究します。
まず、ADOCIAは2005年に設立されたバイオテクノロジー企業です。
GérardSoulaと彼の2人の息子によるもので、私たちはフランスのリヨンにいます。
私たちの使命は、承認された革新的な製剤を開発することです
糖尿病と肥満の治療のためのホルモン。
承認されたコンセプトの後のライセンス製品であるビジネスモデル。
そして現在、私たちのパイプラインには、3つの特許技術プラットフォームがあります。
そして、中国でフェーズ3に入ることが承認された1つの製品。
臨床的概念実証を備えた5つの製品、
前臨床段階である6つのプロジェクト。
私たちはADOCIAに約115人いて、80％が研究開発に専念しています。
テクノロジープラットフォームについて話す。
今日
BioChaperoneプラットフォームである歴史的なものについてお話します。
BioChaperoneは医薬品添加剤です
合成有機物、
インスリン、アミリン、グルカゴンなどのタンパク質と複合体を形成します。
自然に触発されたこの複合体は、溶解性または安定性を改善します、
ペプチドの吸収を促進します
または酵素分解から保護します。
BioChaperoneプラットフォームは可能性を秘めています
インスリンや他のホルモンのパフォーマンス。
そして今日、BioChaperoneに基づく5つの独自製品
臨床開発中です。
開発BioChaperone化学
多くの製薬会社でも同じだと思います。
初期段階から進めていきます
それは数グラムのバッチを提供します
毒物学の有効性などの前臨床試験に参加します。
そして、BioChaperoneがリードとして設計されたら
それは私の部門、私のチーム、
フェーズ3のバッチを提供するための最終プロセスを開発します。
そして最後に、商用バッチは年間数百キロの範囲になります。
私たちが直面する変化は、大規模な実現可能性によって課せられます
そして私たちはコストとパフォーマンスによって動かされます
そして多くの変化が苦しむでしょう。
したがって、それらを理解して文書化する必要があります。
私たちの仕事の目標は、完全に理解することです
変動パラメータ間の関係の
そしてそれらが製品の品質に与える影響。
確かに、私たちは大規模に演奏するので、私たちはその温度を知っています
毎回10.0度をターゲットにすることはできません。
11にすることも、9にすることもできます。
これは大規模なために苦しんでいます。
堅牢性についてお話しますが、
プロセスは、定義された範囲でこの固有の変動を吸収する必要があること。
そして、それが製品の品質に与える影響を知る必要があります。
この段階では、早い段階で再現性から移行します。
大規模および最終プロセス段階での堅牢性に。
そのためのツールがあります。
そのうちの2つは、優先順位を付けるのに役立つリスク分析です。
仕事をランク付けします。
そして、DoEは化学でそれを知っているので非常に便利です
パラメータ間には多くの相互作用がありますが、
ですから、これは私たちにとって非常に便利です。
今日は、添加剤の精製についてお話します。
この精製は、ダイアフィルトレーションによって行われます。
プロセスの簡単な概要は、その原材料です
化学変換に入り、
それは溶液中に粗製の賦形剤を与えるでしょう。
溶液中のこの粗製賦形剤は、ダイアフィルトレーションによって精製されます
溶液中の純粋な賦形剤を与えるため。
ダイアフィルトレーションとは何ですか？
まず第一に、古典的なろ過があります
それは私たちが固体を持っている行き止まりのろ過と呼ばれています
また
溶液と膜の賦形剤のそれ。
溶液は、固体を回収するための圧力で底に達します
膜の上面に。
私たちが持っているクロスフローろ過
ポンプを使用して膜と平行に運ばれる保持液。
そして、フラックスの一部を押し出すバルブを使用して圧力をかけます
膜を通して、そのプロセスは定義された細孔を処理し、
膜を通過する小分子。
そして、保持液にとどまる大きな分子があります。
そして、私たちはこの技術を使用しています。
はオリゴマーです。つまり、それらは小分子ではありません。
それらはポリマーではなく、2つのサイズの間にあります。
しかし、それらはかなり大きく、保持されたままになります。
ユニットの概要。
保持液があります。
膜を通過する保持液の入った容器
フィードポンプとバックプレッシャーバルブを使用すると、
膜に圧力をかけ、透過液の流束の一部を押し出します
それは小分子の不純物を排除します。
右側には50リットルの目盛りがあります
背面のADOCIAで使用しているダイアフィルトレーションパイロット、50リットルの容器。
左上には、メンブレンと使用されているすべてのパイプを備えたハウジングがあります
作業プロセスを監視するためのバルブと機器を備えています。
私たちの研究では、使用できるバルクは1つだけです。
粗賦形剤溶液の1バルク。
アイデアは流れの循環を持つことでした
フラックスの意味は、透過液が毎回リタンテートに戻されることを意味します
そのように、プロセスを代表する保持液があります。
DoEのすべてのイベントの開始時。
乾式ろ過の場合、決定する要因があります
膜の参照であるプロセスの非常に早い段階で、
毛穴のカットオフサイズとくびれの素材を意味します。
一度設定すると、設定されますので、変更はしません。
そして、ローディング、つまり
膜の表面あたりの賦形剤のキログラム、膜は定義された表面
賦形剤のキログラムはプロセスによって定義されます。
設定すると設定されます。 変更はしません。
ファクターRDSAとして調整できるもの。
精製する必要のある溶液中のBioChaperoneの濃度、
フィードフロー。これは、フィードポンプによって課される流束です。
膜貫通圧力、これは圧力を制御する方法です
透過液を膜と溶液の温度に押し込みます。
私たちが見ることができる応答は、膜を介した損失です
プロセスの歩留まり、通過する不純物に影響を与える
品質に影響を与える透過液にある膜
この仕事の最も重要な部分である製品の。
そして、時間に影響を与える浸透流量。
大規模なプロセス時間全体に関する洞察が得られます。
研究の目的は、多変量空間であるデザイン空間を定義することでした
応答の適合性を保証します、
ここで、それは製品の品質です。
そして、応答曲面モデルである設計タイプを選びます。
私たちが実行した最初の試み。 Box-Behnkenデザインを実行しました。
Box-Behnken設計を実行するには、DoE古典応答曲面計画を使用します。
応答をロードします。
1つ実行します
応答し、ロードします
要因。
1つの要因。
わかった。
はい。 ここに3つの応答があります。
私は以前の損失、排除について話します、
不純物の除去と透過流束。
そして、温度という4つの要素があります。
圧力、濃度またはアッセイおよび供給流量。
Box-Behnkenは、このボックスの最初の提案です。
今後もテーブルを作り続けていきます。
ご覧のとおり、ランダムに実行された標準のBox-Behnkenテーブルがあります。
私たちはこのDoEを実行し始めましたが、1回の試行の後、実行されないことは明らかでした。
できないため、このDOEをランダムな順序で実行できます
それぞれの間でバルクを濃縮または希釈します。
膜を通してバルクを集中させる場合
それは完全に実行可能ですが、いくつかの不純物が失われます。
私たちのバルクは、もはや上流プロセスを代表するものではありません。
それは解決策ではありません。
バルクを蒸留することはできますが、水なので非常に時間がかかります。
そして、各要素間で簡単に変更できない2番目のパラメーターは次のとおりです。
再循環による温度は安定するためにかなり長くなります
変更する必要がある場合の各実行間の温度。
私たちは、聴衆の中で何人かの人々を悲鳴を上げるような何かをしました。
しかし、私たちは温度による実行を注文しました。
そしてアッセイによって。
ただ私にさせてください
見やすくするために色を追加します。
値の色。
これが私たちがやったことです。
90でブロックされているアッセイがあります
次に、60ブロックと30ブロック、および各アッセイブロック
40、30、20などを注文した温度があります。
このDoEをそのように実行しました。
これが私たちが取得したデータです。
我々はできる
4つのフィットモデルプラットフォームを使用して分析します
要因と私たちは損失を見て実行します。
損失についてはかなり良いモデルがあります。
大丈夫です、私たちは良いPValueを持っています、私たちは持っています
パラメーター。それは大丈夫。
しかし、事は
かなりがっかりしました
最初のことを知っているので、統計的アプローチによって
ルールは、実行をランダム化して、エラーを適切に推定することです。
満足のいくものではありませんでした。
私達は私達の研究に戻ってきました
プレイの状態は、それぞれの間で新しいバッチを使用できないというものでした。
あまりにも多くのバルクが必要になり、私たちはそれを持っていません。
バルクアッセイは、間で変更することはできません
バルクと温度の代表性のためにそれぞれがすることはできません
非常に時間がかかるため、簡単に変更できます。
私たちは本を見て、多くの終わりに
分割プロット設計である解決策を見つけた本。
スプリットプロットデザインは、農業分野で導入されました。
通常、農地などの要素を変更する必要があります。
勉強したいとしましょう
さまざまな治療法
さまざまな穀物や作物で、1つのフィールドにスペースがありません。
多くのフィールドがあり、これらのフィールドは異なります。
しかし、これはあなたが勉強したいことではありません。
分割プロット設計の背後にある考え方は、プロット全体を塗りつぶすことです。
それでランダムなブロックとして分析されます。
そして、各プロット全体で、1、2、3、4の処理または培養を適用します
プロット全体の中でそれを研究し、それらはサブプロットと呼ばれます。
JMPでどのように行われるか。
これを閉じます。
これ。
これ。
この。
分割プロットデザインを実行するには、DoEプラットフォームのカスタムデザインを実行する必要があります。
実行2の応答をロードします。
開ける。
そして要因。
ここに表示されるもの。
ごめん。
4つの要素が温度を分析していることがわかります。
CFFは、供給流量と圧力です。
そして、名前の変更である追加の列があります。
そして、それが難しい場合は、事実を調整することができます、
変更が非常に難しいか、簡単に変更できます。
変更するのが非常に難しいのは、濃度またはアッセイです。
温度を変えることができるので、変えにくいのは温度です
しかし、私たちはアッセイブロックの中にはありません。
そして簡単な要因
実行間でランダム化できる他の2つの要因です。
表面応答モデルに行きたいです。
ここでRSMをクリックすると、6つの全体のプロットと12の全体のプロットが配置されます。
36回の実行があり、デザインを作成します。
デザインを作るのに数秒かかります。
Box-BehnkenDoEの場合はそのことを思い出してください。
27ランでした。
このDoEではさらに多くの実行があります。
テーブルを作り、Box-Behnkenについては色を追加します。
桁。
私は何をしましたか。 申し訳ありませんが、テーブルをやり直します。
はい。
うんごめん。 はい。
わかった。
あなたは私たちがであるアッセイを持っていることがわかります
ブロックを配置し、それはブロック全体に対応します1、2、3、4
などとそれぞれで
サブプロットである温度ブロックがあるアッセイブロック
1、2、3、4など。
そして、CFFとTMPはこれら2つのブロック内でランダム化されます。
このDOEデータを実行し、モデルを選択できます。
ここでは、標準間の分析の違いを確認します
Box-BehnkenDoEおよび分割プロットの設計。
追加されたプロット全体があります
効果でそれらはランダムなブロックとして扱われ、他のすべてがあります
パラメータと効果。
そしてここにREML分析法である方法があります。
私たちは走る
DoE。
損失の答えに焦点を当てると、
このモデルによって説明される変動の96％を持つ非常に優れたモデル。
私たちが持っていることがわかります
重要な効果。
と
この分析で確認する必要がある追加のボックスは、REML分散です。
導入された代理としての洞察を提供するコンポーネントの見積もり
ブロックごとに、プロット全体が表示され、P値は有意ではないことがわかります。
さらに先に進むことができます。
ブロックに問題はないので、
他のDOEのように
JMPを実行して行くことができます
範囲とデザインスペースを定義するために最適化するプロファイルがあります。
ここで私たちはそれを見る
アッセイは最も影響を受ける要因です
すべての応答と損失は、すべての影響を受ける応答です
因子の4つのパラメーターと私たちは見ることができます
ターゲットとして使用するパラメーターを使用すると、最適化がかなりうまくいきます。
興味深いのは、このモデル、このDoEを標準を使用して確認することです。
分析。
私はすべてを削除します。
私は4つを取る
要素。
このすべて。
標準分析用。
私はそれを実行します。
ここ。
私は損失と対応の下に戻ってきます。
わかった。
ここで見ていきます
損失。
私たちが見ることができるもの
まったく同じ順序ではないということです
パラメータ、効果または推定値。
標準的な分析では、アッセイが最も影響力のある要因であると言えます
スペクトル設計ではフラックスですが、アッセイは5番目のものです
そしてそれはごく普通のことです
ブロックを使用して標準分析を行うと、より多くの情報が得られるためです。
これらのブロックの強さ、そして私たちはそれに誤りを犯します
影響があると定義しますが、そうではありません。
これは完全に正常です。
これがあなたがする必要がある理由です
REMLとブロックを使用して、影響要因の正しい順序を設定する分析。
この研究の結論として。
このケーススタディでは、分割プロットの設計が可能です
一部のパラメーターの非ランダム化に関係なく続行します。
DoE全体をより短い時間枠で実行することができました。
たとえそれが27に対して36の実行を必要としたとしても。
しかし、集中する必要がないので
各実行の間にプロッタを安定させるために、それははるかに短かった。
そして、私たちは適切に正当化することができます
強力な統計的証拠を備えたデザインスペース。
分割プロットの設計は注目に値します
プラットフォームが実装され、独自仕様を迅速に開発および最適化できるようになりました
添加剤の精製と持ち帰りのメッセージとして。
因子のランダム化には注意してください。
DOEを実行するのが最初のルールであることはわかっていますが、適切なものを用意することが非常に重要です。
あなたが統計を持つことを可能にするデザイン
あなたのプロセスと適切な知識
より多くの実行が必要な場合でも、設計により時間を節約できます。
ご清聴ありがとうございました。
